Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о кардиотоксичности лучевой и химио терапии (обзор литературы) . 9
1.1 Повреждение тканей сердца при воздействии лучевой терапии 13
1.1.1 Лучевые перикардиты 16
1.1.2 Лучевые миокардиты 19
1.1.3 Лучевые поражения проводящей системы сердца 21
1.1.4 Лучевые поражения коронарных артерий 21
1.1.5 Лучевые эндокардиты, вальвулиты 26
1.2 Повреждения сердца при воздействии химиопрепаратов, используемых в онкологии 28
1.2.1 Химиопрепараты и их побочные эффекты . 28
1.2.2 Кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков 28
1.2.3 Кардиотоксичность других химиопрепаратов 33
1.3 Диагностические возможности различных методов исследования в изучении патологических процессов в сердце от воздействия цитостатической терапии 34
1.3.1 Электрокардиография 34
1.3.2 Ультразвуковой метод 34
1.3.3. Радиоизотопные методы 35
1.3.4. Биохимические методы исследования миокарда 36
1.4 Современные меры профилактики сердечно-сосудистых осложнений цито-
статической терапии 37
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 39
2.1 Общая характеристика обследованных больных 39
2.2. Проведенная цитостатическая терапия 43
2.2.1. Химиотерапия 43
2.2.2. Лучевая терапия 45
2.3. Клинические инструментальные и лабораторные методы исследования 48
2.4. Методы кардиологического обследования 49
2.4.1. Электрокардиографические методы 49
2.4.2. Лучевые методы исследования 51
2.5. Статистическая обработка результатов 52
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 54
3.1. Результаты опроса и объективного осмотра 54
3.2 Результаты ЭКГ исследования 56
3.3 Результаты суточного мониторирования ЭКГ 58
3.4 Результаты ЭхоКГ исследования 63
3.5 Клинические примеры 76
ГЛАВА IV Обсуждение результатов и заключение 91
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список использованной литературы 100
- Повреждение тканей сердца при воздействии лучевой терапии
- Общая характеристика обследованных больных
- Клинические инструментальные и лабораторные методы исследования
- Результаты опроса и объективного осмотра
Введение к работе
Актуальность исследования 4
Цели исследования 5
Задачи исследования 5
Научная новизна '..'. 6
Практическая значимость 6
Основные положения, выносимые на защиту 7
Апробация работы 7
Внедрение результатов исследования 8
Объем и структура работы 8
Повреждение тканей сердца при воздействии лучевой терапии
Лучевая энергия может поражать все структуры сердца, включая миокард, перикард, коронарные артерии, клапаны и проводящую систему сердца [10,37, 113, 140, 168, 192, 193,242,243].
Относительный риск смерти от постлучевых кардиоваскулярных осложнений не кажется столь существенным (2,2-3,1). В то же время, абсолютный риск, несомненно, высок и составляет по разным данным от 9,3 до 28,0 на 10 000 пациентов в год [108, 102, 204, 115, 163, 79, 140, 48]. По данным М.А. Arsenian (2003 г.) риск острых кардиоваскулярных нарушений у больных получавших ЛТ на область средостения колеблется от 1,0 до 7,2 , в зависимости от основной патологии [46]. Риск внезапной смерти у больных ЛХ, прошедших курс облучения мантиевидным полем, также выше среднестатистических [5]. L.Guldner и соавт. (2006 г.) указывают на сравнительно высокий риск сердечнососудистых осложнений у детей- 15 лет и старше, получивших химиолучевое лечение солидных опухолей. До 39% обследованных пациентов; согласно их данным, имели те или иные нарушения, как сопровождавшиеся сердечной недостаточностью, так и бессимптомные, имевшие, соответственно, линейно-квадратичную и линейную зависимости от полученной суммарной дозы на сердце [106].
С другой стороны, не все авторы находят убедительные доказательства в подтверждение мнения относительно большей, по сравнению со средней в популяции, заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных, получавших ЛТ [99, 241] . G. Kleikamp и соавт. (1997 г.) при изучении 16364 случаев обнаружили четкие признаки постлучевых осложнений лишь у 3 3 пациентов (0,2%) [141].
Долгое время сердце считалось резистентным к облучению органом. Средней толерантной дозой гамма-излучения для сердца (при фракционировании по 2 Гр 5 раз в неделю) считается 45 Гр, что заметно превышает толерантность, например, легкого или тонкого кишечника [3]. Позднее было показано, что раз личные ткани сердца могут по-разному реагировать на облучение. Особое место занял тот факт, что радиочувствительность эндотелия сосудов и капилляров приближается к показателям чувствительности эпителиальных клеток, именно это и определяет тяжесть многих поздних лучевых повреждений. Радиочувствительным также оказался эндотелий эндокарда и клапанов [3, 6; 10, 14, 45, 59, 140, 145]. Элементарным механизмом лучевого повреждения клеток является нарушение целостности ядерной" ДНК вследствие прямого воздействия ионизирующего излучения (10-20%) и косвенного - опасными продуктами радиолиза окружающей воды (80-90% поражения): Это приводит к некротической или апоптотической гибели клетки, либо ее потомков, поражению соседних необ-лученных клеток ткани - коммунальный эффект. Отдельные разрывы ДНК подвергаются более или менее полноценной репарации, что приводит к замедлению цикла деления, возникновению хромосомных и хроматидных аберраций как у поврежденной клетки, так и у ее потомков, снижению клоногенной. активности клеток. Возможны, также злокачественные перерождения [8, 15, 21, 25,33,45].
Многие исследователи приходят к выводу, что значимые кардиоваску-лярные постлучевые осложнения можно ожидать при суммарной поглощенной дозе на средостение более 30 Гр [114, 115, 99], по другим данным - более 40 Гр [113]. Так например, J.P.Veinot с соавт. (1996 г.) наблюдал значительный постлучевой фиброз миокарда с тяжелыми последствиями у больных, получивших более 30 Гр на область средостения [243]. E.Brisamolino и соавт. (2006 г.) показали, что редуцирование средних доз с 40-44 Гр до 30-36 Гр не способствует уменьшению частоты поздних осложнений [68].
D.E. Savage и соавт. (1990 г.) показывают значимость объема сердца, не закрытого специальным- защитным блоком, и подвергшегося облучению в процессе ЛТ, для развития у пациентов левожелудочковых нарушений [207].
Показано что фракционирование дозы, с уменьшением разовых доз способствует снижению тяжести лучевых повреждений, в том числе со стороны сердца [14, 45, 250].
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут наступать как в ранние, так и в отдаленные сроки после облучения; выявляться случайно либо манифестировать на каком-либо этапе [9, 37, 53, 96, 98, 99, 102, 108, 111, 120, 133, 135, 136, 140, 153, 154, 186, 192, 198, 240, 241, 242, 243, 250].
M.Galderisi и соавт.(2007 г.) считают, что сроки развитшг постлучевых осложнений со стороны сердца могут колебаться от 1 месяца до 12 лет [96]. E.Brisamolino и соавт. (2006 г.) приводят другие данные: время латентного периода - от окончания специфического лечения до возникновения осложнений, может составлять от 23 до 179 месяцев (медиана — 67 месяцев) [68].
Ранние изменения многими авторами считаются редкими, функциональными, неярко выраженными [6, 24, 35, 51, 66, 79, 81, 99, 102, 116, 141, 213, 228, 246,] или даже бессимптомными и преходящими [129], что подтверждено опытным путем [58]. Существует даже мнение, что функциональное состояние миокарда в ранние сроки после облучения может улучшиться. Так О.Ю.Скворцова и соавт. (2004 г.) показали, что ранней реакцией миокарда на лучевую терапию является функциональная рестрикция левого желудочка с повышением контрактильной активности его кардиомиоцитов [37].
Частота поздних кардиальных постлучевых осложнений колеблется, по разным данным, от 11 до 70 % [154, 188, 192, 193]. Их появление и тяжесть зависят от объема облучения, применяемой энергии излучения, суммарной очаговой дозы (СОД), разовой очаговой дозы (РОД), и наличия в анамнезе факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии [5, 10,-46, 81, 108, 113, 114, 115, 143, 163,204,222].
Общая характеристика обследованных больных
Комплексное кардиологическое обследование проводилось 120 пациентам, наблюдавшимся и получавшим специфическое лечение на отделении лучевой терапии системных заболеваний РНЦРХТ Росмедтехнологий по поводу злокачественных лимфом. Больные отбирались произвольно, согласно возрастным критериям: не старше 59 лет на момент обследования.
18 пациентов обследовались нами до получения специфического лечения. Они составили контрольную группу (группа 0). Как видно из таблицы 1, пациенты других групп проходили обследование в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения. В группу I вошли 35 пациентов, получивших один и более циклов ПХТ по поводу основного заболевания. Кардиологическое обследование им проводилось в пределах 3 месяцев после окончания ПХТ. Лучевое лечение на область средостения больные данной группы до нашего обследования не получали.
Больные группы II и III помимо ПХТ получали курс ЛТ на поле сложной конфигурации выше диафрагмы. Кардиологическое обследование больных II группы (31 человек) проводилось в сроки не более 3 месяцев после окончания ЛТ на область средостения.
Группу III составили 36 пациентов, у которых ко времени нашего обследования с момента окончания ЛТ выше диафрагмы прошло не менее 36 месяцев (3-х лет). Все они также в процессе специфического лечения получали один или несколько циклов ПХТ.
Соотношения по возрасту, полу И основным диагнозам во всех четырех группах было статистически однородным (таблицы 2-6).
Группа 0 состояла из 8 мужчин (44,4%) и 10 женщин (55,6%) в возрасте от 17 до 58 лет (в среднем 28,8±10,0 года). Трое из них (16,7 %) страдали не-ходжкинской лимфомой (НХЛ), остальные 15 проходили лечение по поводу лимфомы Ходжкина (83,3 %).
В группу I вошли 35 человек, из них 8 мужчин (22,9 %) и 27 женщин (77,1%) в возрасте от 17 до 58 лет (средний возраст 30,3 ±11,2 года). При этом 18 человек (80,0%) получали лечение по поводу ЛХ, остальные 7 (20,0%) - по поводу НХЛ.
Группу II составили 31 человек. Среди них 13 мужчин (41,9%) и 18 женщин (58,1 %) в возрасте от 16 до 59 лет (в среднем 30,2±10,4 года). 2 из них страдали НХЛ (6,5 %), остальные 29 (93,5 %) - ЛХ.
Группу III составили 36 пациентов: 15 мужчин (41,7%) и 21 женщины (58,3%о), от 22 до 54 лет, средний возраст 34,3±8,8 года. Соотношение основных нозологии в данной группе было следующее: 34 ЛХ (91,9%) и 3 НХЛ (8,1%).
Как видно из таблицы 7 в большинстве случаев общая кумулятивная доза антрациклинов на момент обследования не достигла кардиотоксичной величи-ны - не превышала 300 мг/м площади поверхности тела (в пересчете на доксорубицин) [11]. Лишь у 9 из всех обследованных больных ОКД могла считаться кардиотоксичной и составила 350-525 мг/м . По данному признаку достоверных различий между группами не выявлено (р 0,05).
Средняя величина ОКД оказалась наибольшей у пациентов группы I (получившие изолированную ПХТ).
В этой же группе отсутствовали пациенты, не получавшие антрациклиновых антибиотиков в процессе ПХТ, в то время в группе II таких больных было 3, а в группе III - 13 больных не получали антрациклины, что достоверно больше, чем в группах 1и II (р 0,05).
Таким образом, пациенты группы I получили наибольшее, а пациенты группы III получили наименьшее количество антрациклинов, по сравнению с другими группами.
С целью кардиопротекции перед очередным введением антрациклинового антибиотика в процессе ПХТ некоторым пациентам вводился кардиоксан. В группе 1-4 пациентам: 2 больным вводились 500мг однократно за все время лечения, двоим - трижды по 500 мг в рамках трех различных циклов ПХТ. В группе II - 2 больных получали кардиоксан: по 500 мг однократно - 1 пациент, у 1 больного было четырехкратное введение, так же по 500 мг в рамках одного цикла ПХТ. В группе III - 1 пациент получил кардиоксан в дозе 500 мг. Таким образом, по данному признаку значимых различий между группами не выявлено.
Всем пациентам в составе ПХТ вводились циклофосфан, винкристин или винбластин, обладающие возможными, но недоказанным побочными эффектами в отношении сердца и сосудов [39]. Каких-либо других кардиотоксичных препаратов больные не получали.
Стандартный курс крупнопольной лучевой терапии на лимфатические коллекторы выше диафрагмы больные групп II и III получили на линейном ускорителе электронов S1-75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. Расчет разовой очаговой дозы осуществлялся на бифуркацию трахеи. Разовая очаговая доза-(РОД) составляла 2 Гр при облучении один раз в день в режиме обычного фракционирования и 1,2 - 1,35 Гр при облучении дважды в день с интервалом 4 часа - в случае использования методики мультифракционирования.
Клинические инструментальные и лабораторные методы исследования
В процессе клинического обследования больные были осмотрены терапевтом. Тщательно был собран анамнез заболевания и анамнез жизни, согласно которым до начала основного заболевания никто из пациентов сердечнососудистой патологией не страдал, к врачам с кардиологическими жалобами не обращался. Больным также проводились стандартные инструментальные и лабораторные исследования: рентгенография органов грудной клетки; компьютерная томография, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.
Клинический анализ крови проводился на автоматическом гематологическом анализаторе «ABACUS» (Австрия). Уровень гемоглобина крови измерялся циангемоглобиновым методом. На момент нашего обследования существенного снижения показателей красного ростка крови не наблюдалось. Ни у одного из обследованных нами пациентов уровень гемоглобина на момент кардиологического обследования не был менее 104 F/Л, количество эритроцитов было в пределах 3,1 1012/ л, цветовой показатель не был-меньше 75%. Средние уровни гемоглобина в обследуемых нами группах, а также соотношение пациентов, имеющих признаки анемии легкой степени тяжести по данным клинического анализа крови и без них достоверно не различались (таблица 10).
Биохимический анализ крови производился на автоматическом анализаторе «ARCHITECT С 8000» (Япония) с использованием реагентов фирмы «Abbott». Нами были оценены уровни холестерина в группах. Существенные отклонения этого показателя от нормы ( 7ммоль/л) не наблюдались у больных 0 и II-группы, наблюдались у 2 пациентов группы I (5,7%), у 4 пациентов группы III (9,3%).
Кардиологическое обследование состояло из стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) покоя, холтеровскрго мониторирования ЭКГ за одни сутки (проводившегося 74% пациентов) и ЭхоКГ. Шести больным была проведена пози-тронноэмиссионная компьютерная томография сердца в покое и при нагрузке.
При электрокардиографическом исследовании записывалось 12 отведений в покое, в горизонтальном положении на аппарате «CARDIETTE»(START 100). Использовались стандартные условия съемки и анализа ЭКГ: состояние покоя пациента (в положении сидя или лежа) не менее 10 мин. до исследования, соответствие 1 мВ - 10 мм, скорость бумажной ленты 25 мм/с. Оценка ритма проводилась согласно стандартным методикам. Нормальным считался синусовый ритм, определяемый в случае, если каждый комплекс QRS следует за зубцом Р, интервал PR 0,12 с, комплексу QRS предшествует зубец Р и последний положителен в I, И и III отведениях. Оценивались так же сегменты PQ, ST, интервал QT, комплекс ORS, зубец Т - в соответствии со стандартными нормами. Суточное мониторирование ЭКГ
Суточное кардиомониторирование проводилось на аппаратуре фирмы «Инкарт» по стандартной методике. Многочасовая непрерывная запись ЭКГ осуществлялась при помощи носимого кардиомонитора-анализатора с цифровой памятью (Тихоненко В.М., 2000 г.)[44]. Использовались модифицированные биполярные отведения V5 и вертикально-ориентированное отведение, близкое к avF. За время исследования пациенты вели дневник с подробными описаниями характера деятельности за все время наблюдения и отметками о субъективных ощущениях. Перед проведением кардиомониторирования были отменены все препараты кардиологической направленности на срок не менее 5 периодов их полувыведения.
Оценивалась суточная динамика ЧСС, нарушения ритма и проводимости, изменения конечной части желудочкового комплекса «ST». Контроль за правильностью диагностики аритмий осуществлялся визуально врачом на экране монитора. Полученные данные регистрировались в виде таблиц с почасовой оценкой ЧСС, максимальной и минимальной ее величин, абсолютного количества СВ экстрасистол, желудочковых экстрасистол, эпизодов желудочковой би-гемении, тригемении, пароксизмов СВ и желудочковой тахикардии, идиовен-трикулярного ритма, синоатриальных и атриовентрикулярных блокад, а также фрагментов ЭКГ с нарушениями ритма и изменениями сегмента «ST». Увеличением средней ЧСС в дневное время считался показатель более 90 ударов в минуту (уд./мин.) у женщин; и более 83 (уд./мин.) у мужчин. Увеличением средней ЧСС в ночное время считались показатели превышающие 70 уд./мин. у женщин и 62 уд./мин. у мужчин [42]. Патологической экстрасистолией считалась экстрасистолия, встречающаяся с частотой 30 в час и более, а также парные, групповые и полиморфные экстрасистолы [42].
При анализе результатов кардиомониторирования смещения сегмента «ST» оценивались как ишемические при горизонтальной или косонисходящей депрессии на 1 мм и более через 0,08 с после окончания QRS-комплекса (точки J). Ишемическими также считались эпизоды элевации сегмента «ST». Применялась общепринятая количественная оценка длительности, полярности и амплитуды каждого эпизода.
Результаты опроса и объективного осмотра
Из числа обследованных нами пациентов жалобы со стороны сердечнососудистой системы, такие как неспецифические боли в левой половине грудной клетки, учащенные сердцебиения в покое и при обычных нагрузках, перебои в работе сердца, ухудшение переносимости физических нагрузок, одышку при физической нагрузке, предъявляли 6 пациентов группы 0 (33,3 %), по 18 пациентов в группах I и II (51,4 % и 58,1 %, соответственно) и 28 пациентов из группы III (75,7%). При этом, одышка при минимальной нагрузке (разговор в положении сидя, ходьба по палате) наблюдалась у 3 пациентов группы III (8,1 %) (таблица 11).
Ангинозные боли беспокоили только пациентов группы III. Их количество составило 6 человек (16,7 %). У 5 из них к моменту нашего обследования (более 3-х лет после окончания первичного лечения опухоли) состоялся ОИМ. Согласно тщательно изученному анамнезу и архивным данным, до развития ОИМ ни один из описанных больных стенокардией не страдал, каких-либо ЭКГ изменений ишемического характера на доступных электрокардиограммах не прослеживалось.
При осмотре, признаки ХЗСН наблюдались у 3 пациентов группы III: притупление перкуторного тона, ослабление дыхания и застойные хрипы в проекции базальных отделов легких (5,4%), у 1 из них наблюдалась анасарка (2,7%).
Как показано в таблице 12, при повторных измерениях артериального давления на обеих руках, и согласно анамнестическим данным, артериальная гипертензия регистрировались у 2 пациентов группы I (5,7%), у 2 пациентов группы II (6,5%) и у 7 пациентов группы III (19,4%). У больных до лечения (в группе 0) признаки артериальной гипертензии не наблюдались. Артериальная гипотензия недостоверно чаще наблюдалась нами в группе III - 16 пациентов (44,4%). В группах 0 , I и II доли пациентов с гипотензией составили, соответственно, 22,2%, 28,6% и 29,0%. Нормальные показатели артериального давления чаще регистрировались у больных до специфического лечения (в группе 0) - 77,8%.
При ЭКГ покоя (таблица 13) синусовая тахикардия (более 85 уд./мин.) достоверно чаще наблюдалась у пациентов группы III. Их число составило 18 человек (41,9 %). У 10 из них при первичном стадировании выявлялись симптомы опухолевой интоксикации (стадия В). Шестеро из этих 18 пациентов обследовались в состоянии рецидива или прогрессирования основного заболевания. В группе 0 частота сердечных сокращений (ЧСС) превысило нормальное значение у 6 пациентов (33,3 %), у всех из них наблюдалась опухолевая интоксикация на момент обследования; в группе I - у 6 пациентов (17,1 %), при этом опухолевая интоксикация наблюдалась у 2 из них. В группе II синусовая тахикардия была выявлена у 6 больных (19,4 %), при этом у 4 из них была опухолевая интоксикация. Несинусовый водитель ритма наблюдался у незначительного числа пациентов во всех четырех группах. Нижнепредсердный ритм регистрировался в единичном случае как в группе 0 (5,6 %), так и в группах I (2,9 %) и II (3,2 %). У 1 пациента группы III наблюдалась миграция водителя ритма по предсердиям, и у 1 пациента той же группы регистрировалась постоянная форма фибрилляции предсердий. Атриовентрикулярная (АВ) блокада I степени была выявлена лишь у одного пациента группы 0 (5,6 %). Количественные соотношения больных по выявленным внутрижелудочковым блокадам в группах достоверно не различались. Относительное удлинения интервала «QT» регистрировалось у незначимой части пациентов во всех трех группах без достоверных различий между ними.
Диффузные нарушения реполяризации наблюдались во всех группах: у 5 пациентов группььО (33,3 %), у 9 пациентов группы I (25,7 %), у 11 пациентов группы II (35,5%) и недостоверно больше в группе III: 17 больных (47,2 %). Признаки коронарной недостаточности и очаговые изменения при ЭКГ покоя были выявлены только в группе III: у 3 (8,3 %)и у 6 пациентов соответственно (16,7%).
Таким образом, при опросе, объективном осмотре и использовании такого наиболее доступного метода исследования, как ЭКГ, были выявлены достоверные отличия в состоянии сердечно-сосудистого статуса больных в отдаленные сроки от пациентов других групп: Они характеризовались большим количеством и большей тяжестью предъявляемых жалоб со стороны сердечнососудистой системы, значительным ограничением повседневной активности пациентов, большей распространенностью в данной группе артериальной ги-пертензии и таких ЭКГ-нарушений, как синусовая тахикардия, диффузные и локальные нарушения реполяризации.
