Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 17
1.1 Общие факторы риска развития остеопороза и атеросклероза 20
1.1.1 Возраст 21
1.1.2 Артериальная гипертензия 22
1.1.3 Курение 24
1.1.4 Злоупотребление алкоголем 25
1.1.5 Низкая физическая активность 26
1.1.6 Дефицит эстрогенов 29
1.2 Общие патофизиологические механизмы развития остеопоретического и атеросклеротического процессов 32
1.2.1 Система RANK-RANKL-OPG 34
1.2.2 Остеопонтин 3 6
1.2.3 Матриксный гамма-карбоксиглютаминовый протеин 37
1.2.4 Костные морфогенные белки 38
1.2.5 Оксид азота 39
1.2.6 Воспалительные цитокины 40
1.2.7 Окисленные липиды и дислипидемия 43
1.2.8 PPAR-рецепторы 46
1.3 Влияние препаратов, применяемых для лечения сердечно сосудистых заболеваний, на костный обмен 48
1.3.1 Влияние антигипертензивных средств на минеральную плотность кости
1.3.2 Влияние гиполипидемических препаратов на костный обмен 50
1.4 Влияние препаратов, применяемых для лечения остеопороза, на сердечно-сосудистую систему
1.5 Влияние хирургической менопаузы на сердечно-сосудистую систему и костную ткань
1.6 Заместительная гормональная терапия 54
1.6.1 Заместительная гормональная терапия при хирургической менопаузе
1.7 Расчёт 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений и 10-летней вероятности возникновения переломов, связанных с остеопорозом 59
ГЛАВА 2 Характеристика обследованных больных, этапы проведения и методы исследования 62
2.1 Этапы проведения исследования 62
2.2 Характеристика обследованных пациенток 68
2.3 Методы обследования 72
2.3.1 Измерение скорости пульсовой волны 73
2.3.2 Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы 74
2.3.3 Определение уровня липидов и липопротеидов 75
2.3.4 Измерение минеральной плотности кости 76
2.3.5 Дополнительные методы исследования 77
ГЛАВА 3 Результаты обследования пациенток с хирургической менопаузой 79
3.1 Клиническая характеристика и биохимические параметры обследованных пациенток с хирургической менопаузой 79
3.2 Состояние минеральной плотности кости у пациенток с хирургической менопаузой 82
3.3 Показатели «ранних» маркёров атеросклероза у женщин в отдалённом периоде хирургической менопаузы и наличие сердечно сосудистых заболеваний 87
ГЛАВА 4 Сопоставление маркёров атеросклероза с уровнем минеральной плотности кости у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от заместительной гормональной терапии эстрогенами 95
4.1 Описание оригинальной методики сопоставления маркёров атеросклероза и показателей остеопороза 95
4.2 Распределение пациенток основной группы по различным комбинациям сочетаний маркёров атеросклероза и остеопороза, описание полученных групп 97
4.3 Анализ сочетаний атеросклеротических и остеопоретических изменений в различных подгруппах в соотн шении со временем начала и продолжительностью заместительной гормональной терапии эстрогенами 105
4.4 Сопоставительный анализ «ранних» маркёров атеросклероза с уровнем МІЖ у пациенток с хирургической менопаузой без ЭГТ 110
ГЛАВА 5 Динамика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровня минеральной плотности кости у женщин с течением хирургической менопаузы 113
5.1 Наличие и частота встречаемости факторов риска ССЗ у обследованных групп женщин, их сочетание и динамика с течением хирургической менопаузы 113
5.2 Сочетание факторов риска ССЗ и «ранних» маркёров атеросклероза у женщин с хирургической менопаузой 116
5.3 Сопоставление факторов риска ССЗ с изменениями МІЖ у женщин с хирургической менопаузой 118
ГЛАВА 6 Атеросклеротические и остеопоретические изменения у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от наличия и режима заместительной гормональной терапии эстрогенами 122
6.1 Состояние атеросклеротического изменения сосудов и уровня МІЖ на фоне продолжающегося ко времени обследования длительного приёма ЭГТ 122
6.1.1 Распределение пациенток в зависимости от приёма или отмены ЭГТ, причины отмены 122
6.1.2 Динамика МІЖ за время существования хирургической менопаузы в зависимости от продолжения или отмены ЭГТ 123
6.1.3 Биохимические показатели у пациенток, продолжающих и прекративших приём ЭГТ 129
6.1.4 «Ранние» маркёры атеросклероза в отдалённом периоде у женщин, продолжающих ЭГТ и прекративших терапию 131
6.1.5 Развития ССЗ у женщин в зависимости от продолжения заместительной гормональной терапии эстрогенами 133
6.2 Развитие атеросклероза и остеопороза в зависимости от сроков начала и продолжительности проведения ЭГТ 135
6.2.1 Распределение пациенток по времени начала и длительности ЭГТ 135
6.2.2 Уровень МІЖ в зависимости сроков начала и длительности ЭГТ 136
6.2.3 Изменения «ранних» маркёров атеросклероза у женщин с хирургической менопаузой при различных сроках начала и продолжительности ЭГТ 141
6.3 Клинические примеры 143
ГЛАВА 7 Риски возникновения сердечно-сосудистых осложнений и переломов у женщин с хирургической менопаузой 151
7.1 Определение суммарного сердечно-сосудистого риска у женщин с хирургической менопаузой с помощью шкалы SCORE (Systematic coronary risk evaluation) и Фремингемским таблицам 151
7.2 Определение риска переломов по программе FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) у женщин с хирургической менопаузой 155
7.3 Сопоставление рисков фатальных сердечно-сосудистых осложнений и риска переломов у женщин с хирургической менопаузой в течение последующих 10 лет жизни 157
ГЛАВА 8 Распределение основных параметров атеросклероза в зависимости от минеральной плотности кости у женщин с хирургической менопаузой 161
8.1 Метаболические параметры и МІЖ у женщин с хирургической менопаузой 162
8.1.1 Антропометрические показатели при различном уровне МІЖ 162
8.1.2 Липидный спектр крови у женщин с хирургической менопаузой и уровень МІЖ 168
173 177
8.2 Минеральная плотность кости и «ранние» маркёры атеросклероза у женщин с хирургической менопаузой
8.3 Минеральная плотность кости и фактор курения у женщин с хирургической менопаузой
8.4 МІЖ и ожирение у женщин с хирургической менопаузой 181
ГЛАВА 9 Атеросклеротические изменения сосудов и минеральная плотность кости у «условно здоровых» женщин 186
9.1 Общая характеристика группы и результаты обследования 186
9.1.1 Антропометрические данные и биохимические показатели у группы «условно здоровых» женщин
9.1.2 Уровень «ранних» маркёров атеросклероза у группы «условно здоровых» женщин
9.1.3 Исходный уровень МІЖ у группы «условно здоровых» женщин 190
9.2. Сопоставление факторов риска ССЗ с уровнем МІЖ у группы «условно здоровых» женщин 191
9.3 Сочетание факторов риска ССЗ и «ранних» маркёров атеросклероза у женщин группы «условно здоровых» 193
9.4 Динамика МІЖ у группы «условно здоровых» женщин за 3 года наблюдения 198
9.5 Динамика риска ССЗ и риска переломов у группы «условно здоровых» женщин за 3 года наблюдения 200 ГЛАВА 10 Обсуждение полученных результатов 205
Выводы 234
Приложение 237
Список Литературы 242
- Общие патофизиологические механизмы развития остеопоретического и атеросклеротического процессов
- Характеристика обследованных пациенток
- Состояние минеральной плотности кости у пациенток с хирургической менопаузой
- Распределение пациенток основной группы по различным комбинациям сочетаний маркёров атеросклероза и остеопороза, описание полученных групп
Введение к работе
Актуальность проблемы. Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007] и остеопороза (ОП) [Лесняк О.М., 2011] во всем мире приводит к росту затрат на их лечение. Имеется большое число работ, посвященных изучению проявлений атеросклероза на ранних этапах развития болезни, и в более поздние сроки, при возникновении таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда и инсульт [Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Самородская И.В., 2007]. Выявлена и доказана важная роль воспаления в процессе запуска механизмов атеросклеротического процесса и при его дальнейшем прогрессировании Подробно изучены и описаны местные факторы развития атеросклероза, доказана роль дислипидемии и дисфункции эндотелия в развитии атеросклероза. Основные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются одинаковыми как для мужчин, так и для женщин [Прохорович Е.А., Ткачёва О.Н., Адаменко А.Н., 2007]. Однако, у женщин есть дополнительный фактор риска – угасание функции яичников и развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе [Сметник В.П., Ильина Л.М, 2008]. Дефицит эстрогенов существенно влияет на состояние сердечно-сосудистой системы и уровень минеральной плотности кости у женщин; в связи с этим фактором для женщин в постменопаузальном периоде характерен худший, по сравнению с мужчинами аналогичного возраста, прогноз по развитию остеопороза [Торопцева Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 2005]. По развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) женщины в постменопаузальном периоде не уступают мужчинам. При проведении оперативного удаления яичников у женщин детородного возраста происходит резкое падение уровня половых гормонов в крови, в первую очередь, - эстрогенов [Кулаков В.И., Юренева С.В., Майчук Е.Ю., 2003]. У женщин, перенесших билатеральную овариоэктомию, дефицит половых гормонов приводит к развитию атеросклеротических и остеопоретических процессов в более раннем возрасте, по сравнению с их ровесницами с сохранёнными яичниками. Патогенетически обоснованным лечением эстроген-дефицитных состояний, возникших в результате операции, является назначение заместительной гормональной терапии [Юренева С.В., 2004]. Изучение развития атеросклеротических и остеопоретических изменений у женщин с хирургической менопаузой является актуальным из-за высокой частоты оперативного удаления яичников в репродуктивном возрасте с ростом общего числа гинекологических заболеваний во всем мире.
Ряд авторов считают, что между атеросклеротическим и остеопоретическим процессами существуют определённые взаимосвязи с общим патофизиологическим механизмом развития обоих заболеваний [Rubin M.R., Demer L.L., 2004; Hamerman D, 2005].
В литературе приводится значительное количество сведений о проявлении сочетания атеросклеротического процесса и остеопороза на поздних стадиях их развития, но практически отсутствуют сведения о сочетании на ранних «доклинических» стадиях.
Женщины с хирургической менопаузой, наступившей в репродуктивном возрасте, представляют собой уникальную модель по изучению развития атеросклероза и остеопороза на ранних стадиях проявления обоих процессов для дальнейшей разработки первичных профилактических мероприятий.
Цель исследования. Диагностика и прогностическая оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза у женщин в отдалённом периоде хирургической менопаузы и возможности их медикаментозной коррекции заместительной гормональной терапией эстрогенами.
Задачи исследования:
-
Исследовать минеральную плотность кости у женщин с длительной хирургической менопаузой.
-
Изучить состояние сосудистой стенки у женщин в отдаленные сроки после билатеральной овариоэктомии.
-
Провести анализ возможной взаимосвязи показателей минеральной плотности кости и состояния сосудов у женщин с хирургической менопаузой.
-
Оценить влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами на темпы прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и минеральную плотность кости.
-
Провести суммарную оценку рисков развития сердечно-сосудистых осложнений и возникновения переломов у женщин с хирургической менопаузой с определением долгосрочного прогноза.
Научная новизна работы. Впервые проведено длительное наблюдение за пациентками после билатеральной овариоэктомии с оценкой минеральной плотности кости и состояния сосудистой стенки на фоне длительной гормональной терапии эстрогенами в отдаленный период после операции. Изучено влияние длительной хирургической менопаузы на костную ткань, определены оптимальные режимы назначения заместительной гормональной терапии эстрогенами для минимизации негативного влияния дефицита эстрогенов на состояние костной ткани. Выявлены взаимосвязи между минеральной плотностью кости и длительностью существования хирургической менопаузы, некоторыми метаболическими характеристиками пациенток, липидным спектром крови.
Обнаружены связи между минеральной плотностью кости и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, выявлено снижение уровня минеральной плотности кости при появлении и увеличении количества факторов риска ССЗ. Проведенный анализ продемонстрировал связь между развитием остеопоретических и атеросклеротических изменений у женщин с хирургической менопаузой, взаимозависимость снижения минеральной плотности кости при нарастании метаболических нарушений и атеросклеротических изменений.
Показано различное сочетание атеросклеротических и остеопоретических изменений в зависимости от наличия (или отсутствия) заместительной гормональной терапии эстрогенами. Продемонстрирована эффективность раннего начала (в первый год после оперативного лечения) и длительного применения (более 10 лет) ЭГТ по предотвращению или снижению прогрессирования атеросклеротических и остеопоретических процессов.
Практическая значимость. У пациенток с билатеральной овариоэктомией в репродуктивном возрасте необходимо проведение оценки появления и суммирования факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и переломов в ранние сроки после операции, независимо от возраста пациентки. В процессе динамического наблюдения выявлено нарастание количества факторов риска и нарастания их клинических проявлений. Дефицит эстрогенов в репродуктивном возрасте сопровождается развитием атеросклеротических изменений и потерей минеральной плотности кости. Длительная заместительная гормональная терапия позволяет замедлить развитие атеросклеротических изменений и остеопороза.
Проведение рекомендованного в данном исследовании комплекса диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление и оценку при динамическом наблюдении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и состояния минеральной плотности кости у пациенток после билатеральной овариоэктомии в репродуктивном возрасте, обеспечит доклиническую диагностику начальных проявлений атеросклероза и остеопороза. С целью получения наилучшего клинического эффекта ЭГТ рекомендовано соблюдение оптимального режима терапии с ранним назначением и длительным, многолетним её применением.
Разработан и применён метод суммарной оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений и риска переломов у женщин с хирургической менопаузой для дальнейших рекомендаций по первичной профилактике раннего развития атеросклероза и остеопороза у женщин с хирургической менопаузой.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Билатеральная овариоэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте у женщин, является фактором риска раннего развития атеросклеротического и остеопоретического процессов.
-
Заместительная гормональная терапия эстрогенами существенно влияет на развитие атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза, замедляя их развитие.
-
Эффективность защитного действия заместительной гормональной терапии эстрогенами в отношении сердечно-сосудистой системы и минеральной плотности кости у женщин с хирургической менопаузой определяется сроком ее начала после операции и продолжительностью применения.
-
При отмене заместительной гормональной терапии эстрогенами ее защитный эффект по сохранению минеральной плотности кости и развитию атеросклероза со временем утрачивается.
Личный вклад. Автором проведено обследование 112 пациенток, включенных в исследование. Все результаты исследования занесены в компьютерную базу данных. Автором лично контролировалось проведение большинства исследований, а также проведен анализ и оценка статистически обработанных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций. Разработан метод суммарной оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений и риска переломов у женщин с хирургической менопаузой.
Апробация диссертационного материала. Основные результаты работы доложены на IV Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010), на V Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2011), на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения гинекологической эндокринологии, научно-поликлинического отделения и отделения гравитационной хирургии крови ФГБУ Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России 28 марта 2012 года.
Внедрение результатов в практику. Полученные результаты исследования и основные рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологического и терапевтического отделений ГКБ № 14 им. В.Г.Короленко, а также в научный и педагогический процесс кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 10 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 280 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками, 69 таблицами, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 500 источников литературы, из которых: 203 - отечественных и 297 иностранных авторов.
Общие патофизиологические механизмы развития остеопоретического и атеросклеротического процессов
В имеющейся литературе говорится, что на основании проведённых эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований можно предположить, что помимо общих факторов риска, сердечнососудистые заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, и остеопороз имеют некие общие патогенетические механизмы, в которых основная роль отводится физиологическим маркёрам, одновременно влияющим на сосудистые и костные клетки [213][392][428].
В одном из обзоров указано [53], что «в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудистой систем, вклад которых в формирования заболеваний сердца и сосудов можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи. Знания общих закономерностей патогенеза этих групп заболеваний позволит разработать более действенные меры по профилактике их грозных осложнений и снижению заболеваемости».
Ранее процесс атерогенеза расценивался как пассивный процесс минеральной адсорбции или осаждения, но в последние годы многие исследователи стали рассматривать атерогенез как активный процесс, связанный с участием факторов роста, костных морфогенных белков и других, связанных с костной тканью белков [397].
Кальцификация стенки артерий, как и процесс образования кости, включает в себя сложное взаимодействие различных клеток, продуцирующих вещество матрикса и обеспечивающих минерализацию кости (МІЖ), в этом процесса большинство авторов усматривают общность двух процессов [317] [382] [475]. Макрофаги, моноциты и лимфоциты играют ключевые роли в развитии атеросклеротической кальцификации и остеопороза. Предполагается, что в мышечной стенке сосуда присутствуют остеобласт-подобные клетки, ответственные за ее кальцификацию - кальцифицирующие сосудистые клетки; паракринные регуляторы костного метаболизма, такие как остеопротегерин (ОПТ), рецептор-активатор ядерного фактора каппа-(3 (RANK) и его лиганд (RANKL), остеокальцин и его матриксный протеин гамма-карбоксиглютаминовой кислоты (Gla-протеин), а также костный морфогенный белок (КМБ) и остеопонтин, провоспалительные цитокины, оксид азота (N0) также присутствуют в артериях, пораженных атеросклерозом [214] [343] [5 89].
В качестве одного из связующих звеньев процессов остеогенеза и развития атеросклероза обсуждается роль витамина D и паратиреоидного гормона (ПТГ). В обзорах российских и зарубежных авторов представлена роль витамина D в процессах, связанных с атеросклеротической сосудистой кальцификацией, приведены данные о различном влиянии на этот процесс активаторов рецепторов витамина D [43][98][444].
Данные приведённых выше исследований показали значимую корреляцию МІЖ с суррогатными маркёрами ССЗ, такими как аортальная кальцификация и атеросклероз, механизмы, лежащие в основе такой взаимосвязи до конца не ясны. Предполагается возможность нескольких различных молекулярных патофизиологических связей, в качестве которых могут выступать: липиды, воспалительные цитокины и система RANK/RANK/OPG.1.2.1 Система RANK-RANKL-OPG
Наибольшее значение в костном ремоделировании занимает системарецептора активатора ядерного фактора каппа-р1 (RANK), его лиганда(RANKL) и остеопротегерина (OPG).
Белок RANKL является членом супер семейства фактора некроза опухоли (ФНО), локус которого находится на 13ql4 человеческой хромосоме [208].
OPG был открыт в 1997г. [439], также относится к семейству ФНО; установлено, что OPG образуется остеобластами, причем этот эффект тормозится глюкокортикоидами, паратиреоидным гормоном, витамином Дз, простагландинами, эстрогенами [437]. Доказательством важнейшей роли OPG в работе костной системы служит тот факт, что при нарушениях в гене OPG в эксперименте на животных возникает заболевание скелета, клинически сходное с болезнью Педжета [391].
RANK является клеточным мембранным рецептором, происходит из того же семейства ФНО, что и указанные выше RANKL и OPG, находится на мембране клеток остеокластного ряда, после взаимодействия с RANKL он активизируется и запускает внутриклеточные сигнальные механизмы, связывающие его с нуклеарным фактором каппа-р1, который , в сою очередь,перемещаясь к ядру остеокласта, модулирует транскрипцию генов, ответственных за остеокластогенез [207].
OPG конкурирует с RANK за связывание с RANKL и угнетает конечную стадию дифференцировки остеокластов. Процесс ремоделирования кости определяется балансом между продукцией RANKL и OPG [211]. Открытие этой сигнальной системы, являющейся основным регулятором процессов дифференцировки, функционирования и апоптоза остеокластов [222], совершило прорыв в понимании патофизиологии остеопороза [164].
Эстроген-дефицитное состояние, вызванное в эксперименте у овариэктомированных крыс, способствовало снижению образования OPG, было доказано, что остеопороз на фоне эстроген-дефицитных состояний развивается именно из-за снижения образования OPG, сочетающегося с усиленной продукцией RANKL [33 2] [431] [212].
Сигнальный пункт RANKL вовлечён в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, кальцификации артерий и аорты [389] [460] . Schoppet М. и соавторы отметили [432], что OPG является именно той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания ССЗ и остеопороза. Полиморфизм гена OPG может являться возможной генетической причиной для клинической взаимосвязи между остеопорозом и кальцификацией артерий при атеросклерозе [331].
Имеются указания, что OPG вырабатывается гладкомышечными клетками сосудистой стенки здоровой аорты и при выраженных атеросклеротических поражениях сосудов обнаруживаются вокруг отложений кальция, a RANKL присутствует во внеклеточном матриксе вокруг этих отложений [478]. У овариэктомированных мышей отмечено уменьшения OPG в большой берцовой кости и снижение его концентрации в аорте по сравнению с контрольной группой мышей с сохранёнными яичниками; отсутствие гена OPG приводит к развитию раннего остеопороза, возникновению переломов позвонков у взрослых особей, и к гибели от
Характеристика обследованных пациенток
В исследование были включены 112 пациенток - из них 87 с хирургической менопаузой (после билатеральной овариэктомии с гистерэктомией) и 25 «условно здоровых» женщин, данные 3-й группы представлены в главе 9.
Основную группу (1-я группа) составили 50 пациенток длительно принимавших (в среднем, в течение 8,5±3,5 лет) заместительную гормональную терапию эстрогенами (ЭГТ). Клиническое обследование всем пациенткам 1-й группы проводилось дважды - после выполнения билатеральной овариэктомии, но до назначения ЭГТ (1-я группа - исходные данные) и через 12,3±1,3 лет после операции (1-я группа - отдалённый период). Средний возраст 1-й группы на момент операции составлял 39,2±3,5 лет, при этом в возрасте до 40 лет были прооперированы 24 пациентки (48%). Средний возраст на момент назначения ЭГТ составлял 41,2±6,9 года. Ко времени повторного обследования средний возраст группы - 51,5±3,1 лет.
В группу сравнения (2-я группа) вошли 37 пациенток с билатеральной овариэктомией, не получавших ЭГТ и ранее комплексно не обследованных, сопоставимых по возрасту на момент обследования (52,5±2,6 лет) и продолжительности хирургической менопаузы (11,0±1,1 лет) с пациентками основной группы. Средний возраст при оперативном вмешательстве составлял 41,4±2,7 лет, при этом в возрасте до 40 лет были оперированы 18 пациенток (48,6%). Пациентки 2-й группы соответствовали пациенткам 1-й группы по показаниям к операции, возрасту при ее проведении и возрасту на момент обследования в отдалённом периоде хирургической менопаузы.
Пациентки 2 группы не получали препараты ЭГТ исключительно в связи с их добровольным отказом от проведения данного вида терапии, а не в связи с наличием каких-либо противопоказаний к данному виду лечения. Ретроспективно женщины этой группы указали на отсутствие у них достаточной информированности о необходимости проведения лечения ЭГТ, либо их отказ от терапии был вызван собственными опасениями по поводу возможного возникновения каких-либо нежелательных побочных эффектов от проведения ЭГТ.
Показаниями к оперативному лечению в 1-й и 2-й группах послужили доброкачественные заболевания матки и придатков: эндометриоз (54%-59%), кисты (62%-48%), гнойно-воспалительные заболевания органов малого таза (9%-28%), миома (28%-33%) или их сочетание. По объему хирургического вмешательства: у 83% была выполнена тотальная гистерэктомия с билатеральной овариэктомией, а у 17% - субтотальная гистерэктомия с билатеральной овариэктомией.
Анализ историй болезни пациенток 1 и 2 групп позволил ретроспективно исключить у них наличие сердечно-сосудистой патологии и заболеваний костной ткани до проведения оперативного вмешательства. Сопоставлялись данные 1 группы, полученные незадолго после операции и спустя десятилетний период.
Средний возраст на момент операции в группах 1 и 2 были сопоставимы (составили - 39,2±3,5 лет и 41,4±2,7 лет соответственно), а средний возраст между группами на момент обследования - составил 51,5±3,1 и 52,5±2,6 лет (см. таблицу 2.1).
Длительность менопаузы у групп 1 и 2 существенно не различалась. Высшее образование имели 64% пациенток основной группы и 49,7% - группы сравнения. Более половины женщин 1 и 2 группы продолжали работать (72% и 56,8% соответственно) ко времени повторного обследования.
Группа 1 была разделена на подгруппы в зависимости от времени начала приема ЭГТ после выполнения операции. При анализе ЭГТ учитывались: прием ЭГТ ко времени повторного обследования, сроки начала ЭГТ после операции и общая продолжительность заместительной гормональной терапии эстрогенами.
ЭГТ назначалась в первый год после выполнения двусторонней овариэктомии большинству пациенток (72,1%), остальным (27,9%) - в более поздние сроки (через 1-5 лет после операции).
Средняя продолжительность приема ЭГТ составила 8,5±3,5 лет. Более 5 лет принимали ЭГТ - 76% пациенток. Результаты проведенного анализа сроков назначения и продолжительности приема ЭГТ представлены в таблице 2.2.
Средний возраст женщин основной группы на момент начала ЭГТ составил 41,2±6,8 года. Продолжительность приема в среднем составила 8,5±3,5 лет. При этом каждая четвертая (23,9%) женщина принимала препараты ЭГТ в течение от 1 до 5 лет, 20 (39,9%) - в течение 5-Ю лет, 18 (36,2%) - более 10 лет (т.е. до момента повторного обследования). Все пациентки регулярно наблюдались у гинеколога-эндокринолога. Пациентки, прекратившие прием препаратов ЭГТ - 13,9%, указывали на следующие причины отмены: — увеличение веса, которое пациентки ассоциировали с ЭГТ (п=2) -4,1%; — аллергические кожные реакции (п=1) - 1,8%; — снижение приверженности к лечению (п=2) - 3,7%; — появление холелитиаза по данным ультразвукового исследования (п=1) - 1,8%; — появление отрицательной динамики по данным маммографического исследования в виде усиления фиброза (п=2) - 2,5%. Всего ко времени повторного обследования прекратили прием ЭГТ 32 женщины (63,8%), из них - 7 женщин (13,9%) по указанным выше причинам, остальные - 25 женщины (49,9%) - по согласованию с гинекологом в связи с достижением 50-тилетнего возраста.
Таким образом, к моменту повторного обследования продолжали прием ЭГТ 18 женщин (36,2%). ЭГТ была индивидуально подобрана, контролировалась гинекологом-эндокринологом на протяжении всего периода приема. исходное обследование было выполнено у женщин с билатеральной овариэктомией, получавших в дальнейшем ЭГТ (1 группа). Оно включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное терапевтическое и гинекологическое обследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование области выполненной операции на органах малого таза, а также маммографию, электрокардиографию, биохимическое
Состояние минеральной плотности кости у пациенток с хирургической менопаузой
Всем обследованным женщинам было проведено определение МІЖ, причём в 1-й группе - двукратно: незадолго после оперативного лечения (билатеральной овариэктомии с гистерэктомией), но перед назначением ЭГТ; и второе - в отдалённом периоде хирургической менопаузы. Пациенткам 2-й группы денситометрия костей была проведена однократно - в отдалённом периоде хирургической менопаузы.
При первичном исследовании в связи с возрастом пациенток в 1-й группе определяли, в том числе, Z - критерий; при наступлениихирургической менопаузы (после выполненной двусторонней овариэктомии) использовался Т-критерий. Полученные данные представлены в таблице 3.3.
Исходные данные МГЖ в 1 группе пациенток, в среднем, соответствовали возрастной норме (в абсолютных единицах, г/см ). Хотя следует сказать, что у 3-х пациенток 1-й группы (6%) при первичном обследовании данные МІЖ (по Т-критерию) соответствовали остеопорозу, а у 16 пациенток (32%) - остеопении (см. ниже табл.3.8). Такие результаты первичного обследования свидетельствуют о быстрой потере МІЖ сразу после выполнения двусторонней овариоэктомии у отдельных женщин, что согласуется с научной концепцией о существовании фазы «быстрой» потериМІЖ, развивающейся в первый год после выполнения билатеральной овариэктомии [21].
Для оценки динамики МІЖ после операции у пациенток 1-й группы использовались абсолютные единицы BMD (в г/см ) в трех исследованных областях скелета. За время длительного наблюдения после двусторонней овариоэктомии, можно констатировать, что у всех обследованных женщин группы отмечается снижение МІЖ во всех исследованных областях скелета. В области поясничного отдела позвоночника снижение МІЖ выражено, и имеет достоверно значимую разницу (р 0,05) с исходными данными, что является неблагоприятным прогностическим фактором. Отмечено также снижение МІЖ в области шейки бедра и в проксимальном отделе бедренной кости в целом, но это снижение не имело достоверного различия с исходными данными.
При анализе полученных данных в отдаленный период проводилась оценка МІЖ как в абсолютных единицах, так и по Т-критерию, данные представлены в таблице 3.4. В отдаленном периоде хирургической менопаузы было проведено сравнение уровня МІЖ у пациенток 1-й и 2-й групп. Выявлено, что у пациенток 2 группы - без ЭГТ, средние показатели МПК были существенно ниже, чем показатели пациенток 1-й группы, принимавших ЭГТ, достоверные различия фиксировались по всем исследованным областям скелета, р 0,05 (табл.3.7). А показатель МІЖ у пациенток 2-й группы по Т-критерию в области поясничного отдела позвоночника, в среднем, соответствовал остеопении: -2,138+0,964 SD.
Остеопоретические изменения у пациенток 2-й группы, никогда не получавших ЭГТ, выявлены в отдаленном периоде хирургической менопаузе в значительно большем числе случаев, чем в 1-й группе. Так, у 16 пациенток (43,2%) показатели МІЖ соответствовал остеопорозу и у 18 женщин (48,6%) - остеопении. Нормальные значения МІЖ в отсутствии корректирующей терапии сохранились лишь у 3-х пациенток (8,1%) 2-й группы (табл.3.8).
Таким образом, при длительном наблюдении в 1-й группе на фоне ЭГТ показатели МІЖ в области поясничного отдела позвоночника в сравнении с исходными данными, полученными до назначения ЭГТ, имели статистически значимые отличия, р 0,05, и были существенно ниже (рис. 3.1).
Рис. 3.1 Показатели МІЖ в области поясничного отдела позвоночника (в г/см2) у обследованных женщин 1 и 2 групп в отдалённом периоде хирургической менопаузы (1Б - 1-я группа в отдалённом периоде), р 0,05
Значения МІЖ в области шейки бедренной кости (рисунок 3.2) и в периферическом отделе бедренной кости в целом, в отдалённом периоде хирургической менопаузы в группах 1 и 2 достоверно значимых отличий не имели. В связи с этим было сделано предположение, что на фоне ЭГТ плотность костной ткани в периферическом отделе бедренной кости в целом сохраняется в большей степени, чем в области поясничного отдела позвоночника.
Рис. 3.2 Показатели МІЖ в области шейки бедра (в г/см ) у обследованных женщин в отдалённом периоде хирургической менопаузы (1Б - 1-я группа в отдалённом периоде)
Несмотря на проводимую терапию (ЭГТ), в отдаленном периоде хирургической менопаузы у пациенток 1-й группы отмечалось нарастание остеопоретических изменений: у 9 пациенток (18%) показатели МІЖ соответствовал остеопорозу и у 20 женщин (40%) - остеопении. В то же время нормальные значения МІЖ сохранились у 21 пациентки (42%) 1-й группы, получавшие ЭГТ. В целом, все показатели МІЖ у пациенток, получавших ЭГТ, превалировали над уровнем показателей женщин 2-й группы, никогда не получавших данный вид терапии.
У двух женщин из 2-й группы, не получавших ЭГТ, за время существования ХМ возникли переломы. У одной женщины - перелом правойлучевой кости в нижней трети, в возрасте 50 лет, через 8 лет после билатеральной овариоэктомии на фоне минимальной травмы - падения с высоты собственного роста. У второй женщины - перелом левой лодыжки и левой малой берцовой кости, возник в возрасте 51 года, через 7 лет после операции билатеральной овариоэктомии, при падении с высоты собственного роста.
В 1-й группе на фоне приема ЗГТ за все время наблюдения не было выявлено ни одного перелома.
Анализируя полученные данные по уровню МПК у женщин с хирургической менопаузой, можно констатировать, что билатеральная овариэктомия сопровождается усилением костного метаболизма со сдвигом равновесия в сторону усиления костной резорбции. Несмотря на системный характер процесса, снижение МПК происходит неравномерно в различных частях скелета, наибольшие потери
Распределение пациенток основной группы по различным комбинациям сочетаний маркёров атеросклероза и остеопороза, описание полученных групп
Хотя теоретически сочетаний различных комбинаций могло быть 12, наши пациентки практически разделились на 9 подгрупп, так как сочетаний: ННН, а также ПН02 и НН02 - не было получено ни в одном случае. Таким образом, нормальных показателей по всем трем исследованиям (ННН) у женщин с хирургической менопаузой не было, также отсутствовало сочетание нормальных показателей по состоянию сосудов с одновременным наличием остеопороза (НН02) и сочетание ПН02, т.е. патологические показатели СПВ при нормальных значения толщины КИМ и наличии остеопороза. Полученные результаты представлены в таблице 4.2.
Таким образом, сочетание атеросклеротических и остеопоретических изменений при повторном обследовании было выявлено у 34 женщин (что составило 67,8%).1) Максимальные изменения по СПВ и толщине КИМ и остеопороз по Т-критерию (ПП02) наблюдались у 9 чел. (17,8%),-НП02 (атеросклероз по толщине КИМ и остеопороз) - отмечены у 3 чел.(6,1%), тогда как сочетания ПН02 (т.е. изменения по данным СПВ и остеопороз) - нами не наблюдалось,-ПП01 (атеросклероз по СПВ и толщине КИМ и остеопения) - у 7 чел. (13,9%).
Сочетание НПОІ (патологические показатели по толщине КИМ и остеопения) - были у 12 чел. (23,9%),а сочетание ПНОІ (патологические показатели по данным СПВ и остеопения) - наблюдались у 3-х человек (6,1%).2) В процессе исследования не обнаружено случаев остеопороза в сочетаниис нормальными показателями толщины КИМ и СПВ (НН02)- ни в одномслучае,а в сочетании с остеопенией (HHOl) - у 2-х человек (3,9%).3) Изменения по раннему атеросклерозу (по данным СПВ и толщине КИМ) при нормальных значениях МПК (ППН) выявлены у 2-х женщин (3,9%), у этих пациенток был резко отягощен семейный анамнез по атеросклерозу.4) Сочетания ПНН и НПН (т.е. изменения либо по СПВ, либо по толщине КИМ без снижения МПК) - выявлены у 12 человек (24,5%).
У данных подгрупп пациенток при обследовании выявлены изменения атеросклеротического характера только по одному из показателей состояния сосудов.5) Нормальных показателей по всем трем проведенным исследованиям (т.е.комбинация - ННН) - не получено ни у одной пациентки.
Таким образом, через 10 и более лет после выполнения двустороннейовариэктомии у большинства пациенток (71,7%), выявленынеблагоприятные превышающие норму показатели изменения сосудов в сочетании со снижением МІЖ ниже возрастной нормы, несмотря на своевременное назначение и длительное проведение ЭГТ.
Был проведен подробный разбор каждой из сформированных подгрупп.Подгруппа женщин с сочетанием ПП02. Эту подгруппу, 9 человек - 17,8%, составили женщины, у которых ко времени повторного обследования по толщине КИМ, СПВ и денситометрии были выраженные атеросклеротические поражения сосудов и остеопороз. Средний возраст этих пациенток на момент оперативного лечения составлял 42,6+2,1 лет. Первое обследование данной группе женщин было проведено в среднем через 1,2 +0,21 года после операции, к этому времени у 3-х пациенток появилась артериальная гипертония 2 степени.
При первичном выполнении денситометрии костной ткани в указанные после операции сроки у всех пациенток данной подгруппы имелись изменения МІЖ: у 5 женщин показатели соответствовали остеопорозу, у 4-х - остеопении. Ретроспективная оценка анамнеза пациенток данной группы показала, что 2 пациентки имели 1-2 перелома в юношеском и зрелом возрасте еще до операции удаления яичников. У обеих женщин при первичном обследовании после билатеральной овариэктомии МІЖ была снижена (по Т-критерию более чем на -3 SD). Им сразу же были назначены препараты кальция и бисфосфонаты.
Ко времени повторного обследования средний возраст данной подгруппы составил 53,4+1,6 лет. 4 женщины продолжали принимать ЭГТ. Сердечно-сосудистые заболевания ко времени повторного исследованияимелись уже у 8 из 9 пациенток: у 3-х пациенток была ишемической болезнь сердца (в виде приступов стенокардии), у 4-х пациенток - гипертоническая болезнь 2 стадии, и у 1 пациентки - сочетание ИБС, стенокардии 2 ФК и гипертонической болезни 2 стадии. Только у 1 пациентки этой подгруппы клинических проявлений атеросклеротического процесса к моменту повторного обследования не было, при наличии выраженных патологических показателей по данным СПВ и толщине КИМ. Показатель СПВ данной пациентки составил - 13,25 м/сек.
При повторном исследовании МПК в отдалённом периоде были получены следующие данные. У 4-х женщин, имевших при первичном обследовании остеопению, показатели МПК снизились до значений, соответствующих остеопорозу. При расспросе было выяснено, что, несмотря на рекомендованный прием препаратов из группы бисфосфонатов и препаратов кальция, пациентки бисфосфонаты получали нерегулярно, хотя принимали препараты кальция; эти 4 женщины прекратили прием ЭГТ, продолжительность приема ЭГТ у них составила, в среднем, 4,5+0,42 года. У 5 женщин, имевших исходно остеопороз, с течением времени произошли различные изменения: у 4-х пациенток - показатели остались на прежнем уровне (пациентки регулярно принимали бисфосфонаты и препараты кальция), и у 1 пациентки - улучшились. МПК данной пациентки при первичном обследовании составила -2,7 SD, а при повторном обследовании -2,3 SD. Данная пациентка принимала ЭГТ более 15 лет и к моменту повторного обследования продолжала пользоваться препаратом 17-Р эстрадиола в виде накожного геля, постоянно принимала препараты кальция
