Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние десятилетия для лечения больных ИБС широко применяются чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), прежде всего, стентирование коронарных артерий. Имплантация стента в суженный участок коронарной артерии позволяет эффективно расширить просвет сосуда, но в ответ на наносимую сосуду травму в стентированном участке возникает воспалительная реакция, сопровождающаяся формированием неоинтимы. Одним из ключевых участников этого процесса является моноцитарный хемотаксический белок (МСР-1), стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку. В экспериментальных и клинических исследованиях показано участие МСР-1 в развитии и поддержании воспаления при атерогенезе и формировании неоинтимы после повреждения сосудистой стенки [Furukawa Y. et al., 1999, ., , et al 2008]. Системным проявлением локальной воспалительной реакции является повышение содержания в крови белков острой фазы воспаления и некоторых цитокинов в ранние сроки после ЧКВ. Высокие уровни С-реактивного белка (СРБ) и МСР-1 до, а также выраженность повышения СРБ после ЧКВ являются факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений [. et al., 2009; .et al., 2009; Saleh N., Svane B., Hansson L. et al., 2005]. В настоящее время ведется активный поиск лекарственных средств, в частности, антагонистов МСР-1, действие которых направлено на ограничение миграции лейкоцитов [Lutgens E. et al., 2005; Egashira K. еt al., 2007; Liehn E.A. et al., 2010; Kaji M. et al., 2001 и др]. В ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ был разработан, синтезирован и протестирован в различных моделях воспаления у животных препарат пептидной природы, получивший название "Инграмон". Действующую основу препарата составляет додекапептид, являющийся фрагментом С-концевого домена структуры МСР-1. Инграмон препятствует развитию воспалительной реакции у грызунов и приматов, ингибируя миграцию лейкоцитов in vitro [. et al., 2007; Красникова Т.Л. и др., 2010]. Представляет интерес изучение влияния терапии препаратом Инграмон на уровни маркеров воспаления, имеющих отрицательную прогностическую значимость при ИБС и ЧКВ, в крови больных, перенесших коронарное стентирование (КС).
До настоящего времени не изучено влияние имплантации в коронарную артерию стентов, в том числе стентов с лекарственным покрытием, на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови. Использование коронарных стентов с антипролиферативными покрытиями широко распространено в мировой и отечественной интервенционной кардиологии. Одним из наиболее эффективных в плане профилактики формирования рестеноза является покрытие рапамицином (сиролимусом) [. et al., 2010] - антипролиферативным агентом, который приводит к изменениям в субпопуляционном составе лимфоцитов в культуре [ M, et al., 2006] и при терапии per os [ P. et al., 2008]. Изучение динамики субпопуляционного состава лимфоцитов после стентирования коронарных артерий представляется актуальным, т.к. позволяет более широко взглянуть на реакцию сосудистой стенки в ответ на имплантацию стента.
Целью работы явилось изучение динамики ряда маркеров воспаления (С-реактивного белка, фибриногена, хемотаксических цитокинов, растворимого рецептора ИЛ-2) и субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови у больных со стабильной стенокардией напряжения после стентирования коронарных артерий.
В работе были поставлены следующие задачи:
1. Провести сравнительный анализ динамики концентраций С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вчСРБ), фибриногена, хемотаксических цитокинов (MCP-1, ИЛ-8, MIG, IP-10) у больных стабильной стенокардией напряжения до и после стентирования коронарных артерий.
2. Изучить влияние нового противовоспалительного препарата пептидной природы Инграмон на уровни маркеров воспаления в периферической крови у больных со стабильной стенокардией напряжения после стентирования коронарных артерий.
3. Исследовать динамику субпопуляционного состава лимфоцитов (Т-, В- лимфоцитов, естественных киллеров, активированных эффекторных и регуляторных Т-клеток), а также содержания растворимого рецептора ИЛ-2 в крови у больных со стабильной стенокардией напряжения до и после проведения коронарного стентирования.
Научная новизна. Проведено подробное исследование динамики содержания белков острой фазы воспаления вчСРБ и фибриногена, а также хемотаксических цитокинов МСР-1, ИЛ-8, IP-10, и MIG в крови больных стабильной стенокардией напряжения после проведения коронарного стентирования.
Изучено влияние нового противовоспалительного препарата пептидной природы Инграмона на уровни маркеров воспаления в крови у больных стабильной стенокардией при проведении коронарного стентирования. Впервые продемонстрирован противовоспалительный эффект препарата Инграмон у больных стабильной ИБС после КС. На фоне терапии Инграмоном выявлено менее выраженное повышение содержания в крови больных вчСРБ и фибриногена, а также снижение концентрации МСР-1 в ранние сроки после коронарного стентирования, которые являются факторами риска развития осложнений после КС.
Установлено, что имплантация рапамицин-покрытых стентов (РПС) больным со стабильной стенокардией напряжения влияет на субпопуляционный состав лимфоцитов и уровень растворимого рецептора ИЛ-2 (sSD25) в периферической крови: Впервые показано накопление регуляторных Т-лимфоцитов и sCD25 в крови больных после имплантации РПС.
Практическая значимость. Результаты данной работы позволяют расширить представления об иммунном статусе больных ИБС после коронарного стентирования, а также о факторах, отражающих течение локальной воспалительной реакции в коронарной артерии в ответ на повреждение, вызванное ангиопластикой со стентированием. Снижение на фоне терапии Инграмоном в крови больных стабильной стенокардией, перенесших коронарное стентирование, концентрации некоторых маркеров воспаления (СРБ и МСР-1), являющихся факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, позволяет рекомендовать Инграмон для дальнейших клинических испытаний с целью оценки влияния на клинический прогноз у больных ИБС после ЧКВ. Данные о возрастании уровня регуляторных Т-лимфоцитов в крови больных после имплантации РПС способствует перспективным исследованиям роли этой клеточной субпопуляции в течении и прогнозе заболевания.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую и научную практику отдела хронической ИБС Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.
Апробация диссертационной работы состоялась 7 апреля 2011 года на межинститутской конференции НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова и НИИ экспериментальной кардиологии ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.
Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 статей, 3 тезисов. Статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК. Основные положения диссертации были изложены на следующих международных конгрессах: «8th International Congress on Coronary Artery Disease», Октябрь 2009 11-14 (г. Прага, Чехия); 20th European Meeting on Hypertension. Июнь 18 - 21, 2010 (г. Осло, Норвегия); ESC Congress 2010, Август-Сентябрь 28 – 01, 2010 (г. Стокгольм, Швеция).
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы, результаты, обсуждение), заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 202 источника. Диссертация изложена на 97 стр., содержит 14 таблиц и 5 рисунков.
