Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
1.1 .Сердечно-сосудистое ремоделирование, диастолическая 14
дисфункция у больных с ИБС
1.2. Дисфункция эндотелия и острый коронарный синдром 17
Функциональная роль биологически активных веществ эндотелия 17
Эндотелиальная дисфункция и медиаторы воспаления 19
1.3. Иммуновоспалительные изменения при остром
коронарном синдроме 22
1.3.1. Маркеры воспаления, роль клеточного и
гуморального иммунитета 22
1.3.2. Цитокины как регуляторы иммунного ответа 26
1.4. Нейрогуморальные механизмы адаптации при остром
коронарном синдроме 29
1.5. Гиполипидемические и плейотропные (противовоспалительные
и иммуномодулирующие) эффекты статинов 32
Механизм антигиперлипидемического действия 3 2
Плейотропные эффекты статинов 33
Применение статинов у больных ИБС с точки зрения доказательной медицины 39
Заключение 45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46
Характеристика обследованных больных 46
Общий план исследования 49
Характеристика специальных методик, использовавшихся
в исследовании 52
Определение основных показателей липидного спектра 52
Оценка показателей иммунного статуса 53
Определение некоторых параметров гормонального спектра 55
2.3.4. Исследование функционального состояния сердца
(ЭХО- и допплер-ЭХО-кардиография) 56
2.3.5. Определение величины комплекса интима-медиа и
дисфункции эндотелия 60
Конечные точки исследования 61
Статистическая обработка результатов 61
Приложение (таблицы) 62
ГЛАВА 3. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.
КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ 64
3.1. Изменение клинических показателей в связи
с проводимой терапией 64
Анализ конечных точек исследования при различных видах терапии 66
Приложение (таблицы и рисунки) 67
ГЛАВА 4. ПОІСАЗАТЕЛИ ВНУТРИСЕРДЕЧНОИ ГЕМОДИНАМИКИ,
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И ФУНКЦИИ
ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ 73
4.1. Изменение гемодинамики и ремоделирования левого желудочка
на фоне комбинированной терапии 73
4.2. Изменение эндотелийзависимых вазомоторных реакций и
величины комплекса «интима - медиа» у больных с НС в связи
с терапией аторвастатином 76
4.3. Приложение (таблицы и рисунки) 78
ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ У
БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ИБС 90
5.1. Динамика клинических и гематологических
показателей 90
Изменения показателей клеточного иммунитета и неспецифической резистентности 91
Динамика показателей гуморального иммунитета 93
Оценка показателей цитокинового ответа и С-реактивного белка 94
Приложение (таблицы и рисунки) 95
ГЛАВА 6. ДИНАМИКА НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ 106
6.1. Показатели гормонально-метаболического профиля у
больных с нестабильной стенокардией и их динамика
на фоне терапии аторвастатином 106
Корреляционный анализ между показателями иммунного, гормонального и липидного профиля у больных нестабильной стенокардией I и П-Ш классов 109
Приложение (таблицы и рисунки) 110
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
АН - адгезия нейтрофилов
ВКИМ - величина комплекса «интима-медиа»
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ГБ - гипертоническая болезнь
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ИФНу - интерферон- у
ДД - диастолическая дисфункция
DTE - время замедления раннего диастолического наполнения
Д-ЭхоКГ - допплер-ЭхоКГ
ИА - индекс атерогенности
ИБС - ишемическая болезнь сердца
IVRT - время изоволюметрического расслабления левого
желудочка
Ig - иммуноглобулины
ИГА - индекс гормональной адаптации
ИЛ - интерлейкин
ИМ - инфаркт миокарда
ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ИН - индекс напряженности
ИРИ - иммунорегуляторный индекс
КДО - конечный диастолический объем
КДР - конечный диастолический размер
КСО - конечный систолический объем
КСР - конечный систолический размер
ЛЖ - левый желудочек
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ммлж
оке отс
Пик А
ПикЕ
CD3+
CD4+
CD8+
CD20+
тмжп
ФВ ФИ ФК ФНОа Холтер МТ
хс хен
эзвд
ЭхоКГ
- масса миокарда левого желудочка
нестабильная стенокардия
острый коронарный синдром
относительная толщина стенок
пиковая скорость предсердного диастолического наполнения
пиковая скорость раннего диастолического наполнения
систолической артериальное давление
Т-лимфоциты
Т-хелперы
Т-супрессоры
В-лимфоциты
С-реактивный белок
сердечно-сосудистые заболевания
тироксин
триглицериды
толщина задней стенки
толщина межжелудочковой перегородки
тиреотропный гормон
фракция выброса
фагоцитарный индекс
функциональный класс
фактор некроза опухоли а
Холтеровское мониторирование ЭКГ
холестерин
хроническая сердечная недостаточность
циркулирующие иммунные комплексы
эндотелийзависимая вазодилатация
электрокардиограмма
эхокардиография
Введение к работе
Актуальность темы
В 2001 году общее число людей на Земном шаре, имеющих заболевание, вызванное атеросклерозом, составило около 600 млн [28]. Клиническое проявление атеросклероза коронарных артерий - ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частой причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности населения в большинстве стран мира. По данным ВОЗ в настоящее время во всем мире от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно умирает около 17 млн. человек. В Российской Федерации в 2000 году ИБС составила 51% случаев в структуре смертности от ССЗ [33]. Ишемическая болезнь сердца, как известно, включает в себя несколько нозологических форм, имеющих различные клинические проявления, течение и исход заболевания. Нестабильная стенокардия (НС) является одним из проявлений обострения ИБС. Практическую значимость нестабильной стенокардии (НС) для здравоохранения и общества в целом трудно переоценить, поскольку НС, как правило, предшествует острому инфаркту миокарда и внезапной смерти. Помимо того, нестабильная стенокардия - наиболее частое основание для госпитализации больных в кардиологические отделения стационаров.
Прогрессирование ИБС тесно связано с ремоделированием миокарда, сопровождающимся нарушением систолической и диастолической функции сердца [9,49]. Ишемическое ремоделирование ЛЖ характеризуется фазовым течением адаптивных, а в дальнейшем и дезадаптивных процессов. В настоящее время процессы ремоделирования миокарда у больных с НС подлежат активному изучению.
Многочисленные эпидемиологические исследования позволили установить роль хронического воспаления как значимого фактора в развитии атеросклероза и его осложнений [39,41,182]. Неспецифическим маркером
8 воспаления является С - реактивный белок (СРБ). Усиливают процесс воспаления биологически активные вещества — провоспалительные цитокины, уровень которых коррелирует с показателями эндотелиальной дисфункции и, по мнению ряда авторов, ассоциируется с повышенным риском ССЗ [51,127]. В то же время, нестабильную стенокардию можно рассматривать как состояние дезадаптации нейро-гормональной системы [57]. Вероятно, состояние ведущих нейроэндокринных систем, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, может существенно влиять на течение и исход острого коронарного синдрома. Однако данные об участии иммунной системы в развитии коронарной недостаточности весьма противоречивы. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, отражающие взаимосвязь между гормональными и иммунными показателями при нестабильной стенокардии.
В настоящее время остается много неясных вопросов не только в трактовке патогенеза атеросклероза и острой коронарной недостаточности, но и в тактике лечения подобных больных [65]. Так, в ряде работ продемонстрировано положительное влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на течение ОКС, обусловленное, по-видимому, плейотропными свойствами статинов [134,159,167,198]. По данным проспективного исследования CARE [245], лечение больных ИБС статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых катастроф и летальных исходов у больных с исходно повышенной концентрацией СРБ, при этом динамика острофазного белка не коррелировала со снижением концентрации липидов. В исследовании CARE неоднозначно трактуется взаимосвязь липидных изменений с динамикой маркеров воспаления на фоне терапии статинами. Противоречивы данные исследований, посвященных изучению влияния статинов на маркеры воспаления [12,64,228]. В доступной литературе отсутствуют данные и о влиянии статинов на гормональный статус у больных острым коронарным синдромом.
9 Таким образом, отсутствие у больных с ИБС (нестабильная и стабильная стенокардия) клинических исследований по оценке показателей сердечнососудистого ремоделирования во взаимосвязи с иммуновоспалительными реакциями, дисфункцией эндотелия, липидного и гормонального спектра предопределило направление настоящего исследования. Важным аспектом работы явилось использование аторвастатина у больных с ОКС, обладающего известными гиполипидемическими и плейотропными эффектами. Однако изучение иммуномодулирующих, гормональных и эндотелийпротективных эффектов препарата в их взаимосвязи ранее не проводилось, что, очевидно, будет способствовать адекватной терапии выявленных нарушений.
Цель работы
Изучить изменения внутрисердечной гемодинамики, дисфункции эндотелия, иммуновоспалительных и нейро-гормональных особенностей у больных с нестабильной стенокардией и обосновать возможность их модуляции с помощью аторвастатина.
Задачи исследования
Проанализировать изменения основных параметров внутрисердечной гемодинамики, оценить величину комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных с нестабильной стенокардией.
Изучить клинико-иммунологические и гормональные показатели у больных с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения.
Исследовать эндотелийзависимую вазодилатацию и вазоконстрикцию у больных нестабильной стенокардией I и П-Ш класса.
Установить связь между величиной комплекса интима-медиа, показателями гипертрофии ЛЖ, дисфункции эндотелия и параметрами
10 иммунного, гормонального, липидного профиля у больных с нестабильной стенокардией. 5. Изучить влияние аторвастатина в составе комплексной терапии больных с ИБС на параметры внутрисердечной гемодинамики, иммуновоспалительные факторы, функцию эндотелия и показатели гормонального профиля.
Научная новизна исследования
У больных ИБС выявлено изменение диастолической функции
(преимущественно связанное с нарушением расслабления) с увеличением
КСО и КДО левого желудочка, возрастающее в соответствии с тяжестью
(классом) НС. Впервые установлена связь между показателями
внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции,
иммуновоспалительных реакций и гормональных изменений у больных с нестабильной стенокардией (НС), продемонстрирована значимость изменений этих систем в дестабилизации течения ИБС и тяжести течения НС. Выявлена прямая связь между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса (цитокинами), что может свидетельствовать о возможном участии цитокинов в патогенезе острой коронарной недостаточности.
Впервые установлено взаимопотенцирующее влияние дезадаптивных иммунных и гормональных нарушений у больных с нестабильной стенокардией. Показано влияние иммуновоспалительных и гормональных изменений на функциональное состояние эндотелия, структурно-геометрическую перестройку сердца и сосудов и тяжесть течения НС.
Впервые показано положительное влияние длительной терапии
аторвастатином (в составе комплексного лечения больных ИБС) на
иммунные и гормональные адаптационные механизмы. Дополнительное
назначение аторвастатина способствует уменьшению
иммуновоспалительных реакций, оптимизирует функциональное состояние
эндотелия и внутрисердечную гемодинамику, улучшает клиническое течение больных с нестабильной стенокардией.
Практическая значимость
В работе представлено обоснование включения основных показателей внутрисердечной гемодинамики, функции эндотелия, показателей иммунного и гормонального статуса для установления класса НС. В качестве дополнительных критериев тяжести течения ИБС, рекомендуются показатели цитокинового комплекса, индексы напряженности иммунитета и гормональной адаптации.
По итогам работы предлагается использование аторвастатина в дополнении к стандартной терапии больных ИБС, обладающем хорошим гиполипидемическим и иммуномодулирующим эффектом, улучшающем внутрисердечную гемодинамику и функцию эндотелия.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных с нестабильной стенокардией преобладающим является гипертрофический тип диастолической дисфункции ЛЖ, сопровождающийся дисбалансом адаптационных механизмов в иммунной и гормональной системе.
Регуляторы иммунного ответа (цитокины) играют важную роль в формировании сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с нестабильной стенокардией.
Наличие взаимной связи между уровнем атерогенных липидов и маркерами активности воспалительного процесса, между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия, параметрами иммунной и гормональной адаптации, свидетельствует о комплексе нарушений, определяющем тяжесть течения нестабильной стенокардии.
12 Назначение аторвастатина в составе комбинированной терапии оказывает хороший гиполипидемический эффект, положительно влияет на процессы внутрисердечнои гемодинамики, модулирует иммунные и гормональные адаптационные механизмы, оптимизирует функцию эндотелия, улучшает течение нестабильной стенокардии.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику кардиологических отделений стационара и поликлиники Республиканского клинико-диагностического центра и кардиологического отделения МСЧ №1 АООТ «Ижмаш» города Ижевска.
Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА».
На основании материала настоящей диссертации разработано информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005-2006), X межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2006), на III межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Ижевск, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии; кафедры ВОП и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского клинико-диагностического центра в 2005-2006 г.г.
13 Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 10 — в центральной печати и 1 - в местном научном сборнике.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 262 библиографического источника (95 отечественных и 167 зарубежных).
