Введение к работе
Актуальность проблемы. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин РМЖ с 1985 года занимает первое место, и его удельный вес постоянно увеличивается [Иванов В.Г., 2002; Летягин В.П., 2004]. Основываясь на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, необходимость проведения лекарственной терапии в настоящее время не вызывает сомнения [Моисеекко В.М., 2002; Возный Э.К., 2004]. При диссеминированном РМЖ цитостатическая терапия позволяет продлить жизнь больных, улучшить ее качество, а в ряде случаев - добиться длительной ремиссии [Гарин A.M., 2001; Возный Э.К., 2004; Горбунова В.А., Переводчикова Н.И., 2006; Boer К, 2002]. Однако возможности противоопухолевой химиотерапии лимитируются выраженными побочными эффектами цитостатических препаратов и в первую очередь - токсическим действием в отношении системы крови [Гершанович М Л., 1982; Поддубная И.В. и др., 2005; Румянцев А.Г. идр.,2006].
Для борьбы с возникающей депрессией кроветворения назначают лекарственные средства, обладающие гемостимулирующим действием: неспецифические протекторы гемопоэза, предшественники синтеза нуклеиновых кислот, гормоны, соли лития. Однако перечисленные средства оказываются, как правило, малоэффективными при выраженных миелоде-прессиях [Закенфельд Г.К., 1985; Мороз Б.Б., 1986; Patchen М, Mac Vittie Т, 1985]. Несомненно перспективными для клинического применения можно считать препараты, созданные на основе эндогенных регуляторов гемопоэза (колониестимулирующие факторы, эритропоэтин), но их терапевтическое применение (также ограниченное возможными побочными эффектами) далеко не всегда можно считать патогенетически обоснованным [Волкова М.А., 1998; Mittelman М, Lessin L, 1994; Nguyen Y, 1994; Vial T, Descotes J, 1995; Ancliff P e.a., 2003; Sasse E e.a., 2005; Khoury H e.a., 2006]. В то же время известно, что важную роль в обеспечении адекватного ответа кроветворной ткани на цитостатическое воздействие, наряду с локальными контролирующими структурами, играют регуляторные системы макроорганизма. Ведущее же значение в формировании гемопоэтических компенсаторно - приспособительных реакций принадлежит вегетативной нервной системе (ВНС), в частности, ее симпатическому отделу [Гольд-берг Е.Д. и др., 1999; Yun А е.а., 2005]. Поэтому комплексная оценка состояния ВНС при таком распространенном злокачественном заболевании, как рак молочной железы, была бы целесообразной в плане изучения ме-
ханизмов нарушения гомеостаза у данного контингента больных, а также разработки рациональных подходов к их лечению.
В связи с этим представляется весьма перспективным поиск эффективных стимуляторов кроветворения среди препаратов, обладающих веге-тостабилизирующими свойствами. Такие средства, как правило, низкотоксичные, характеризующиеся слабой выраженностью побочных эффектов, пригодны для длительного применения.
В этом отношении большой интерес представляет новый препарат животного происхождения, получаемый из крови марала по оригинальной технологии - кропанол, разработанный в ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Существуют сведения о наличии у препарата ноотропных и веге-тостабилизирующих свойств [Суслов Н.И. и др., 1999; Goldberg Е е.а, 2000; Грибов С.А. и др., 2000]. Проведенные ранее экспериментальные исследования показали высокую гемостимулирующую активность пантоге-матогена-сухого, являющегося действующей субстанцией кропанола, на модели миелосупрессии, вызванной циклофосфаном. При этом препарат активировал преимущественно процессы регенерации костномозгового грануломоноцитопоэза [Гольдберг Е.Д. и др., 1997; 2000; Гурьянцева Л.А. и др., 2000; Жданов В.В., 2002].
Цель исследования. Изучить изменения вегетативного обеспечения функций у больных раком молочной железы III-IV стадии в ходе противоопухолевой химиотерапии по схеме CAF, оценить возможность их коррекции кропанолом и вскрыть механизмы, лежащие в основе его гемостиму-лирующего действия.
Задачи исследования:
Оценить тонус и реактивность вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы в сравнении со здоровыми лицами.
Изучить типы адаптационных реакций, изменения состояния вегетативной нервной системы в процессе лечения больных раком молочной железы по схеме CAF.
Исследовать нарушения со стороны системы крови, возникающие у больных раком молочной железы под действием препаратов схемы CAF.
Изучить влияние кропанола на представительство фаз общего адаптационного синдрома и состояние вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы в ходе лечения по схеме CAF.
Вскрыть механизмы стимулирующего действия кропанола на кроветворение, подавленное препаратами схемы CAF, у больных раком молочной железы.
Научная новизна и практическая значимость. В ходе работы впервые изучено состояние вегетативной нервной системы у больных ра-
ком молочной железы. При этом обнаружено, что вегетативное обеспечение функций в данной группе характеризуется повышенным уровнем сим-патоадреналовых процессов. Выявлены нарушения центральных механизмов взаимодействия дыхательного и сосудистого центров, что свидетельствует об истощении адаптационного резерва. Проводимая химиотерапия приводит к дальнейшему увеличению количества симпатотоников среди больных раком молочной железы на фоне выросшей встречаемости фаз общего адаптационного синдрома по типу «острого стресса». При этом имеет место закономерное угнетение целого ряда гематологических показателей.
Впервые продемонстрирована возможность коррекции с помощью кропанола нарушений, возникающих со стороны вегетативной нервной системы у онкологических больных, получающих цитостатическое лечение. Показано, что под действием кропанола возрастает встречаемость энергосберегающих адаптационных реакций, формируется вегетативное и метаболическое равновесие. Установлено, что ослабление симпатических влияний у больных раком молочной железы при дополнении химиотерапии препаратом животного происхождения ведет к активации восстановления гемопоэза, в основе которого лежит повышение колониеобразующей активности гемопоэтических клеток-предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге и периферической крови ней-трофильных гранулоцитов и моноцитов.
Разработан патогенетически обоснованный подход к фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворения, возникающих в условиях цитостатической терапии, с использованием препарата животного происхождения «кропанол». Результаты работы могут лечь в основу дальнейших исследований по изучению возможности применения вегето-стабилизирующих препаратов с целью коррекции нарушений, возникающих в организме под действием различных по своей природе экстремальных факторов, и для лечения заболеваний системы крови.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001), Российской научно - практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 2003), XXI сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003), Российской научно -практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), Всероссийской конференции «Компенсаторно -приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), научной конференции НИИ фарма-
кологии ТНЦ СО РАМН «Фармакологическая регуляция стволовой клетки» (Томск, 2005).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками, 25 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы, который содержит 281 источник (114 отечественных и 167 иностранных авторов).
