Введение к работе
Мерцательная аритмия (МА) является одним из самых распространенных и требующих активного лечения и наблюдения нарушения ритма сердца, риск развития которого в течение жизни оценивается в 25% [Lloyd-Jones DM; Дзяк Г.В.].
Основным электрофизиологическим механизмом развития МА является возникновение множественных очагов «повторного входа» в фибриллирующих предсердиях [Бойцов С.А., Подлесов А.М.], а также увеличение неравномерности рефрактерного периода и замедление скорости проведения по миокарду предсердий [Кушаковский М.С., Платонов П.Г.]. Генетическая предрасположенность к МА впервые была описана в 1943 году [Wolf L.]. В настоящее время получены данные, что семейные случаи возникновения МА значительно более часты, чем считалось ранее [Brugada R,]. К их возникновению приводят мутации в хромосоме 10 (p11-q21, g22–24), 4q25, а также генетический полиморфизм альфа- и бета-адренорецепторов [Volders PG, Zhu Q]. Известна роль ряда заболеваний в формировании предрасположенности к этому нарушению ритма: артериальная гипертония (АГ), структурные заболевания сердца, сердечная недостаточность и т.п. [Аронов Д.М., Боголюбов В.М.]. Среди указанных причин АГ занимает особое место в силу ее высокой распространенности. По крайней мере, у 9 из 10 лиц в возрасте от 60 до 65 лет, не имеющих повышенного давления, АГ развивается в течение последующих лет жизни [Шевченко Н.М.]. Хотя АГ является наиболее частой причиной МА, до настоящего времени патогенетические механизмы, реализуемые в этом случае, мало изучены. Есть основания полагать, что немаловажную роль играют генетические особенности. Так, ассоциирующиеся с АГ некоторые генетические маркеры могут одновременно увеличивать риск развития МА. К ним можно отнести полиморфные маркеры генов, отвечающих за регуляцию артериального давления (АД), развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и процессов воспаления (ген эндотелиальной NO-синтетазы, ангиотензин-превращающего фермента, бета-3-субьединицы протеина G, синтетазы простациклина, бета-2-адренорецептора и гена интерлейкина-6), а также гены калиевых каналов [Fatini C, Sticchi E; Schreieck J, Dostal S; Gensini F, Padeletti L]. Следовательно, изучение генетической предрасположенности к развитию МА также представляется весьма актуальным.
Генетический полиморфизм может отражаться и на эффективности лекарств, в том числе бета-адреноблокаторов. Он лежит в основе различий их метаболизма, всасывания, экскреции, изменений структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства. Бетаксолол – один из высокоселективных бета-адреноблокаторов, отличающихся большой продолжительностью действия. В качестве генов-кандидатов, которые могут быть связаны с эффективностью терапии бетаксололом больных с МА, могут выступать гены системы цитохрома Р450 (CYP2D6 CYP1A1 CYP1A2) и гены, кодирующие бета-адренорецепроты (ADRB1, ADRB2 и ADRB3), однако подобные исследования не проводились до настоящего времени.
Изучение клинических и генетических маркеров, ассоциированных с развитием МА у больных с АГ, а также с различной степенью эффективностью бета-адреноблокатора бетаксолола в отношении контроля ЧСС у этих больных.
-
Изучить клинические и инструментальные факторы, ассоциированные с развитием МА у больных с АГ.
-
Выявить клинические, инструментальные и генетические маркеры, ассоциированные с развитием МА у больных с АГ.
-
Оценить эффективность бетаксолола для контроля частоты сердечных сокращений у больных АГ и МА.
-
Исследовать ассоциацию действия бетаксолола и генетического полиморфизма генов, кодирующих бета-адренорецепторы и ферменты системы цитохрома Р450
Впервые показана ассоциация гена бета-адренорецептора ADRB3 с наличием МА. Генотип Trp/Trp полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 ассоциирован с возникновением МА у больных с АГ. Наличие в генотипе аллеля Trp полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 либо генотипа Thr/Thr полиморфного маркера Lys897Thr в гене KCNH2 ассоциировано с наличием МА у родственников больного.
Изучены клинические, инструментальные и генетические особенности, связанные с вариабельностью действия бетаксолола у больных с МА и АГ. На основании данных о влиянии бетаксолола на ЧСС при проведении мониторирования ЭКГ по Холтеру и оценки вариабельности ритма сердца, впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола при лечении МА.
Показано, что эффективность бетаксолола у больных с МА не зависит от наличия в генотипе полиморфных маркеров Ser49Glu гена ADRB1, Trp64Arg гена ADRB3, Ile462Val гена CYP1A1 и Pro34Ser гена CYP2D6. Выявлена ассоциация эффективности бетаксолола с генотипами полиморфного маркера T(-47)C гена ADRB2 и A(-163)C гена CYP1A2. Впервые показано, что генотип ТТ полиморфного маркера T(-47)C гена ADRB2 и генотип CC полиморфного маркера A(-163)C гена CYP1A2 ассоциирован с более существенным снижением ЧСС на фоне терапии бетаксололом. В тоже время выявлено, что больные с АГ и МА, являющиеся носителями генотипа СС полиморфного маркера T(-47)C гена ADRB2, менее всего чувствительны к терапии бетаксололом.
Показана целесообразность генетического тестирования больных с АГ, в особенности при наличии у этих больных родственников с МА. Определение аллеля Trp полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 и генотипа Thr/Thr полиморфного маркера Lys897Thr в гене KCNH2 позволяет определить среди больных АГ группу риска развития МА.
Выраженная клиническая гетерогенность группы больных с АГ, приводящая у части больных к развитию МА, и обнаруженные генетические отличия дают основания для планирования исследований, направленных на дальнейшее изучение особенностей патогенеза МА при АГ.
Показана эффективность назначения бета-адреноблокатора бетаксолола больным МА с целью снижения ЧСС и увеличения вариабельности ритма сердца.
Определение генотипов полиморфного маркера T(-47)C гена ADRB2 и A(-163)C гена CYP1A2 позволяет выделить среди больных с постоянной формой МА лиц, более чувствительных к терапии бетаксололом больных. Больные с генотипом ТТ полиморфного маркера T(-47)C гена ADRB2, а так же больные-носители генотипа CC полиморфного маркера A(-163)C гена CYP1A2 более чувствительны к действию бетаксолола. Определение полиморфизмов T(-47)C гена ADRB2 и A(-163)C гена CYP1A2 дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при контроле ЧСС у больных с АГ и МА.
