Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время распространение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в большинстве стран мира достигло размеров эпидемии. Особенно неблагоприятная ситуация в отношении ССЗ складывается в России. Согласно отчету ВОЗ от 2001 г., наша сграна занимает первое место среди всех индустриально развитых с гран по смертности от ССЗ. Ежегодно в России от этих болезней умирают около 1 млн. 300 тыс. человек, причем значительная доля случаев смерш приходи гея на сравнительно молодой возраст (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007).
Основой многих сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз. Ранняя диагностика и профилактика ССЗ атеросклерогического гепеза являются актуальнейшими проблемами медицины. При ус гранении всех факторов риска ССЗ (а их насчишвают в настоящее время до 200) летальность от ишемнческой болезни сердца (ИБС) может снизиться на 80% (Голиков А.П и соавт., 2006).
Во многих эпидемиологических исследованиях достоверно доказана роль возраста, пола, наследственной и семейной предрасположенности, гиперлипидемии, курения, сахарного диабета, ожирения и др как самостоятельных факторов риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. На этом основании разработаны и широко применяются мешды лечения и профилактики атеросклероза и ИБС.
Однако проблема изучения развития атеросклероза и ИБС по-прежнему остается актуальной. Хронические инфекции и их реактивация являются благоприятными стимулами воспаления (Saikku P. et al, 1988; 1993; 2000; Muhlestcin J В., 1998; 2000; Bhakdi S., 2000) В качестве инициирующего агента рассматривается ряд микроорганизмов, s первую очередь, Chlamydia pneumoniae, вирусы простого герпеса (ВПГ) и цитомєгаловирус (ЦМВ), а также Helicobacter pylon. По мнению большинства авторов, именно эти инфекционные агенты могут быть связаны с развитием атеросклероза, манифестацией острого коронарного синдрома и прогрессироваїшем рестеиоза после ангиопластики. В результате клинических исследований было выявлено, чго у пациентов, которые были подвержены ангиопластике, и в гладкомышечных клетках которых содержатся цитомєгаловирус, быстро развивалась клеточная пролиферация, приводящая к коронарному рестенозу. Наличие антигенов герпссвируса и цигомегаловируса, часто выявляемых в атсросклеротических бляшках, также доказывает связь инфекций с процессом развития атеросклероза (Барсуков А.Е.. 1998; 2000; Басинкевич А.Б., 2003; Власова Э.Е, 2006; Dancsh J., 1997; Fills E.W, 1997, Сига Т., 1998; Kahler J et al., 1999; Rosengart T. et al, 1999). Обсуждается роль цитомегаловируса в поражении коронарных артерий пересаженного сердца, так как
зарегистрирована высокая частота (до 80%) выявления ЦМВ у пациентов с пересаженными органами.
Chlamydia pneumoniae многими авторами рассматривается как наиболее вероятный, инфекционный агент, с которым связывают развитие атеросклероза (Рудык Ю.С., 2000; Яковлев ВМ, Новиков А.И., 2000; Saikku P. et al., 1988; 1993; 2000; Shor А., 1992; Muhlestein J.B., 1998; 2000; Gupta S , 1999; Ng M. et al., 2000). Высказываются предположения, что цитомегаловирус может быть первичным звеном, a Chlamydia pneumoniae - промоутером атеросклероза (Сар-ronL., 1999).
Известно, что герпесвирусы тропны к эритроцитам, вследствие чего легко
распространяются гематогашым путем по организму. Герпесвирусы тесно
взаимодействует с лейкоцитами, а также персистируют в ганглиях нейронов.
При этом наблюдаются грубые повреждения хромосом и большие скопления
антигена ВПГ в лейкоцитах. Цитомегаловирусы при проникновении в кровь
также репродуцируются в лейкоцитах и в клетках моноцитарно-
макрофагальной системы или персистируют в лимфоидных органах.
Герпесвирусы и цитомегаловирусы внедряются в геном лимфоцитов и
моноцитов и становятся хорошо защищенными от действия циркулирующих
специфических антител. Предполагают, что инфекция вызывает образование
большого количества модифицированных липопротеидов атерогенной фракции
ЛПНП, к которым в дальнейшем вырабатываются антитела (AT).
Образующиеся иммунные комплексы захватываются
моноцитами/макрофагами. Макрофаги, насыщенные большим количеством липидов, преобразуются в пенистые клетки и скапливаются в интиме с дальнейшим образованием атеросклеротических отложений. В последнее время все больше авторов склоняются к точке зрения, что атеросклероз представляет собой хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа, в которой антигенные стимулы исходят от перекисно-модифицировашшх липопротеидов (Нагорнев В.А., 2002; Шварц Я.Ш., 2000; Рудык Ю.С., 2001; Clinton S., Libby P., 1992; Regnstorm J., Nilsson J., 1994).
В настоящее время накопилось достаточное количество убедительных
данных о том, что проникновение липопротеидов (ЛП) в интиму и появление в
ней модифицированных ЛП ведут к миграции в артериальную стенку
плазменных моноцитов/макрофагов. Макрофаги, захватывая
модифицированные ЛП, стремятся, во что бы то ни стало, «выжить» и покинуть артериальную стенку вместе с захваченными ЛП. В пользу этого свидетельствуют такие факты как активация пролиферации макрофагов в интиме при появлении в ней модифицированных ЛПНП и миграция макрофагов из интимы в кровяное русло еще до превращения их в пенистые клетки. В том случае, когда тонкие биохимические механизмы в самих моноцитах/макрофагах нарушены или поступление в клетку модифицированных ЛПНП продолжается, образующаяся пенистая клетка не в состоянии избавиться от накопившегося в пей холестерина, и наступает её
1*
іибель. При этом в интиму изливаются все соединения холестерина. Создается уіроза развития сначала липидных пятен, а затем и атеросклеротических бляшек (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999). Учитывая описанный выше механизм атерогенеза, можно предположить, что герпесвирусы и цитомегаловирусы, внедряясь в ДНК моноцитов/макрофагов, могут влиять на способность освобождения клеток иммуно-моноцитарно-макрофагальной системы от соединении холестерина. Тем более что данные инфекционные агенты способны уклоняться от иммунологических атак и практически пожизненно персистируют в организме человека (Исаков В.А. и др., 2006) Цитомегаловирусы, возможно, извращают и повышают выработку антител В-лимфоцитами/плазматическими клетками не только к модифицированным но и к неизмененным лииопротеидам, что ведет к образованию большого количества иммунных комплексов (ИК) и накоплению их в интиме. Тот факт, что ИК ЛП-антшело являются высоко атерогенными, уже доказан (Климов Л.Н. и др, 1988).
Безусловно, «инфекционную гипотезу» не следует противопоставлять классическим факторам риска возникновения атеросклероза и ИБС. Влияниг инфекции, скорее всего, опосредуется через некоторые из них, либо через те же механизмы, что и при действии известных факторов. Нужно учитывать, что нг во всех работах удалось проследить связь между инфекционными патогенами и, в частности, хламидийной инфекцией и атеросклерозом (Wald N.J. et al, 2000). Неоднозначны результаты изучения роли цитомегаловирусной, микоплазменной, герпетической, хеликобактерной инфекций в развитии остры* коронарных синдромов (Siscovick D. et al., 2000; Espinola-Klein С. et al, 2002). Инфекционная теория развития атеросклероза послужила основанием1 для использования антибактериальных препаратов в профилактике и лечении ИБС (Gurftnkel Е. et al., 1997; 1999; Muhlcstem J et al., 2000; Luchsinger J et al, 2002, Pilote L. ct al., 2002; Stone A. et al., 2002; Cannon C. et al, 2005; Grayston J. et al, 2005). Однако опубликованные данные противоречивы и требуют уточнения и проведения дальнейших исследований. Вопросы о том, какова роль инфекции в атерогенезе, могут ли маркеры воспаления рассматриваться в качестве предикторов неблагоприятных коронарных событий, и есть ли необходимость в проведении противовоспалительной и/или антибактериальной терапии при ИБС, являются спорными. Поиск новых факторов риска атеросклероза и ИБС считается актуальной проблемой современной кардиологии.
Цель исследования
Цель исследования - на основании клинических наблюдений, эпидемиологических и лабораторных исследований провести оценку роли инфекционного фактора риска в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца.
Задачи исследования 1. Провести эпидемиологический анализ заболеваемости хроническими персистирующими инфекциями (ХПИ) на примере герпетической
инфекции, атеросклерозом и ИБС в Санкт-Петербурге за период с 1996 по 2005 гг.
Установить частоту выявления хронических персистирующих инфекций и определить уровень титров антител к герпесвирусу, цитомегаловирусу, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori в крови у пациентов с признаками атеросклероза и ишемической болезни сердца.
Изучить особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в зависимости от выявленных маркеров хронической персистирующей инфекции.
Определить роль инфекционного фактора среди общеизвестных факторов риска развития атеросклероза и ИБС.
Научная новизна
Впервые изучены эпидемиологические закономерности распространения агеросклероза и герпесвирусных инфекций в Санкт-Петербурге в динамике за десятилетний период.
На основе изучения клинико-эпидемиологических особенностей течения атеросклероза и ИБС в сочетании с хроническими персистирующими инфекциями впервые выяснены возможности использования маркеров инфекции для диагностики и прогнозирования течения ИБС.
Впервые проведено сопоставление значг мости и определено место инфекционного фактора среди других известных факторов риска атеросклероза на фоне герпссвирусной, цитомегаловирусчой, хламндийной и хеликобактерной инфекций.
Теоретическая значимость
Проведенное исследование позволило определить эпидемиологические закономерности и особенности течения атеросклероза и ИБС в сочетании с герпетической инфекцией
Выяснена распространенность герпесвирусиой, цитомегаловнрусной, хламндийной и хеликобактерной инфекций у больных атеросклерозом и ИБС.
Выявлены особенности клинического течения атеросклероза и ИБС на фоне инфекций Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, что позволит прогнозировать течение заболевания на фоне этих инфекций.
Доказана значимость инфекционного фактора риска атеросклероза и определено его место среди других известных факторов риска этого заболевания
Практическая значимость
Показана необходимость исследования сыворотки крови на специфические IgM и IgG к герпесвирусам 1 и I! типов и цитомегаловирусу у пациентов с атеросклерозом и ИБС при повышенном уровне липидов, в первую очередь, триглицеридов и р-липопротеидов. В случаях обнаружения IgG или IgM к герпесвирусам I и II типов и цитомегаловирусу доказана целесообразность определения уровня титров IgG к данным инфекциям и
выявление вирусных ДІЖ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью установления стадии и тяжести инфекционного процесса. Положения, выносимые на защиту
1. При сравнительном популяционном анализе заболеваемости населения
Санкт-Петербурга атеросклерозом и герпетическими инфекциями получены
статистически значимые показатели распространенности болезней системы
кровообращения и герпетических инфекций, характеризующиеся высокой
интенсивностью, синхронной тенденцией к росту.
2. У больных атеросклерозом и ИБС выявлена широкая
распространенность хронических персистирующих инфекций, особенно
вирусов простого герпеса (97%) и цитомегаловируса (93,9%). Показатели
уровня титров специфических антител (IgM и IgG) свидетельствуют об
активности и тяжести инфекционного процесса и о возможном участии
вирусной инфекции в развитии атеросклероза и ИБС. Инфицированность
хламидиями в меньшей степени влияет на распространенность
атеросклеротического процесса, однако результаты исследования не
исключают участия хламидийной инфекции в атерогенезе.
3. На фоне хламидийной инфекции с наибольшей частотой выявлялись
стенокардия ІІ-ПІ ФК и признаки сердечной недостаточности II ст., а
стенокардия IV ФК и сердечная недостаточность III ст. в большей степени
были свойственны носителям вирусных инфекций. Более тяжелые и
распространенные признаки атеросклероза, визуализируемые с помощью
ЭхоКГ, чаще наблюдались у пациентов, серопозитивных к герпесвирусу и
цитомегаловирусу. Наиболее выраженные изменения липидного спектра крови
определялись на фоне хламидийной инфекции: гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПНП.
4. Сопоставление значимости факторов риска атеросклероза методом
«отношения шансов» ставит инфекционный фактор (серопозитивность к
цитомегаловирусу) на третье место после гипертонической болезни и
гиподинамии с опережением таких известных и общепризнанных факторов, как
генетическая предрасположенность, нарушения липидного обмена,
сопутствующий сахарный диабет, ожирение Наличие маркеров хламидийной
инфекции находится па одном из последних мест в ряду известных и
изучаемых факторов риска атеросклероза, хотя и опережает такие значимые
факторы, как стрессы и курение. Маркеры хеликобактерной инфекции не
входят в число значимых факторов риска развития атеросклероза.
Апробация работы и реализация результатов исследования Основные результаты и положения диссертационной работы доложены на научно-практических конференциях «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний (Санкт-Петербург, апрель 2004 г), «Человек и его здоровье - 2005» (Санкт-Петербург, апрель 2005 г.), «Актуальные проблемы клиники, диагностики и лечения сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов, перенесших блокаду Ленинграда» (Санкт-Петербург, ноябрь 2007 г.).
По теме исследования опубликовано 8 печатных работ. Результаты диссертационного исследования изложены в сборнике научных трудов Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И, Мечникова «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2004 г.), материалах научно-практической конференции «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» (Санкт-Петербург, апрель 2004 г.), в сборнике научных трудов Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И.И. Мечникова «Актуальные вопросы внутренних болезней», посвященном памяти А А. Кедрова (Санкт-Петербург, 2005 г), материалах научно-практической конференции сотрудников и студентов Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова «Человек и его здоровье - 2005», посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне (Санкт-Петербург, апрель 2005 г.), материалах научно-практической конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и лечения сердечно-сосудистых и ассоциированных заболеваний у пациентов, перенесших блокаду Ленинграда» (Санкт-Петербург, ноябрь 2007 г.), в сборнике научных трудов «Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова» - СПб., 2007, №4, материалах Всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний» (Вестник Российской военно-медицинской академии им. СМ. Кирова - СПб., 2008, приложение 2).
Результаты исследования включены в план тематических занятий со студентами кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК и других терапевтических кафедр, кафедры тропической медицины Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, а также используются при проведении элективных занятий по эпидемиологической диагностике с иностранными студентами.
По результатам работы подготовлено информационное письмо «Выявление инфекционного фактора риска у пациентов с атеросклерозом» СПб, 2006.
Структура и объем работы
Диссертация в объеме 192 страниц состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 7 рисунками, 45 таблицами, формализованной историей болезни, включающей анкету для пациентов. Библиографический указатель включает 248 источников, в том числе 63 отечественных и 185 иностранных авторов.
2*
![Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4496/184127.png "Артериальная гипертензия и другие факторы кардиоваскулярного риска у лиц с различным статусом потребления алкоголя (клинико-популяционное исследование) [Электронный ресурс] Комарова Наталья Александровна")
