Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 7-30
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 31-38
2.1. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом 31
2.2. Характеристика методов исследования 36
Глава 3. Результаты исследований 39-56
3.1. Характеристика герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции у больных ревтамотидным артритом с применением метода иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции 39
3.2. Зависимость активности ревматоидного артрита от выявления герпесвирусов, микоплазм и хламидий 45
3.3. Взаимосвязь герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции с наличием ревматоидного фактора при ревматоидном артрите 50
3.4. Особенности герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции у больных ревматоидным артритом с синдромом кортикостероидной зависимости 53
Глава 4. Применение экзогенного индуктора интерферона 57-67
4.1. Сравнительная характеристика больных ревматоидным артритом, получавших и не получавших циклоферон 57
4.2. Оценка частоты элиминации герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции у больных ревматоидным артритом, получавших циклоферон 65
Глава 5. Обсуждение результатов 68-80
Выводы 81
Список литературы 83
- Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом
- Зависимость активности ревматоидного артрита от выявления герпесвирусов, микоплазм и хламидий
- Сравнительная характеристика больных ревматоидным артритом, получавших и не получавших циклоферон
- Оценка частоты элиминации герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции у больных ревматоидным артритом, получавших циклоферон
Введение к работе
Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которым поражено, по разным данным, от 0,5 до 3,8% женщин и от 0,16 до 1,3% мужчин. По данным ВОЗ, больные РА составляют 2% населения планеты. Заболевание характеризуются длительностью и тяжестью течения и часто приводит к пожизненной инвалидизации людей трудоспособного возраста.
Этиология и некоторые механизмы патогенеза РА остаются до сих пор неясными, что заставляет ученных проводить постоянный поиск причин развития болезни (Барнес К. Дж.,1990). Поиски инфекционного агента при РА не дали однозначных результатов.. Не исключено, что. фактором, участвующим%в. развитии РА; являются микроорганизмы, обладающими такими свойствами, как тропизм к суставным тканям, способность длительно в них персистировать и; вызывать характерный, иммунологический ответ. Антигенные компоненты микробных клеток, включенные в иммунные комплексы, могут, вероятно длительно сохраняться, в макрофагах, хондроцитах, слабоваскуляризированных участках сустава, стимулируя, особенно в генетически предрасположенном организме, ответные воспалительные реакции и обусловливая хроническое течение процесса (Агабабова Э.Р., Алекберова 3.С,1983, Давлетшин Р.А., 1990).
Исследования многих ученых направлены на разработку и эксперимен
тальную проверку теории вирусного происхождения РА, поскольку в синови
альной жидкости при РА обнаруживаются антитела к ряду вирусов: краснухи,
кори, паротита, герпеса (YamauchbY.et al.,1991, Zang L. Et al.,1993), вирусу
Эпштейна-Барр (Zang L. et al.,1993, Newkirk M.M. et al.,1995, Blaschke S. Et al,
2000), цитомегаловирусу (Einsele H. et al.,1992, McCormic J.N. et al.,1992, Mura-
yama T. et al.,1992, Tamm A. et al, 1993). В пользу этой гипотезы свидетельст
вуют данные о наличии «тубулоретикулярных структур» в эндотелии сосудов,
лимфоцитах и синовиальной оболочке, включений типа С-онковируса в био-
птатах почек и кожи больных РА (Егорова О.Н. и соавт.,1998).^
Вирусная теория оказалась заманчивой, так как именно вирусы тесно контактируют с клеткой, вмешиваются в ее метаболизм и, разрушая ее, могут вызвать аутоиммунный ответ. Эти свойства присуши и микоплазмам и хпамидиям; с этих позиций может быть также рассмотрена патогенетическая роль микоплазм и хламидий в развитии ревматоидного воспаления.
Многочисленные данные о возможной роли вирусно-бактериальной инфекции в этиопатогенезе ревматических болезней, а также сведения об имму-нотропном действии интерферонов и его индукторов создали предпосылки для изучения их эффективности при ревматоидном артрите.
Цель исследования. Представить роль вирусов герпеса, микоплазм и хламидий в ревматоидном воспалении и определить эффективность циклоферона.
Задачиисследования:
Изучить уровень специфических иммуноглобулинов к антигенам герпеса, микоплазмам и хламидиям в период активности ревматоидного артрита.
Выявить наличие вирусов герпеса, микоплазм и хламидий в сыворотке крови больных ревматоидным артритом
Определить эффективность комбинации циклоферона с базисной терапией у больных при ревматоидном артрите.
Научная новизна. Представлено, что патогенетическая роль герпесвиру-сов, микоплазм, хламидий определяется в формировании активности ревматоидного воспаления и рефрактерности к базисным препаратам. Выработка антител IgM и IgG к герпесвирусам, микоплазмам и хламидиям не сопровождается снижением активности ревматоидного воспаления.
Практическая значимость. При ревматоидном артрите умеренная и высокая активность воспаления характеризуется присутствием специфического ДНК цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, Mycoplasma hominis и Chlamydia trachomatis, что, вероятно, определяет высокую потребность в базисных препаратах. При этом показано комбинированное лечение базисными препаратами и циклофероном. При синдроме кортикостероидной зависимо-
сти целесообразно лечение с циклофероном, что снижает потребность в глю-кокортикоидных гормонах.
Апробация работы. Проводилась на заседании межкафедральной проблемной комиссии по внутренним болезням Башкирского государственного медицинского университета. Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов, 2003г.), на республиканской конференции молодых ученых, посвященных Году Здоровья, 70-летию БГМУ и Дню Медицинского работника (Уфа, 2002г.), на республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука-2003», посвященной Году здоровья и здорового образа жизни, Дню Медицинского работника (Уфа, 2003г.).
Публикации. По теме диссертации имеется 7 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 листах машинописного текста, включает 5 рисунков и 11 таблиц, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 250 источников (100 отечественных и 150 зарубежных авторов).
Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом
Наблюдали 80 женщин с достоверным ревматоидным артритом (РА) (АРА, 1987) в возрасте от 18 до 60 лет, продолжительность болезни у всех пациенток с РА составила от 4 месяцев до 25 лет, составив в среднем 11,4±0,8лет.
Как представлено в таблице 1, у наблюдавшихся нами больных преобладали женщины в возрасте отЗО до 60 лет.
К моменту обследования давность заболевания варьировала от 4 месяцев до 25 лет: с давностью заболевания до 5 лет наблюдались 15 (18,7%) больных, от 5 до 10 лет 37 (46,25%) больных, 11 и более лет 28 (35%) больных. Тяжесть клинических проявлений РА у больных оценивалась по степени активности (минимальная, средняя, максимальная).
Активность болезни определялась по продолжительности утренней скованности, числу воспаленных суставов, болевому синдрому (ВАШ (см)) и величины СОЭ.
При 0 степени активности (ремиссия) воспалительного процесса в суставах, утренней скованности, болей нет, СОЭ 15 мм/ч. При I степени активности РА болевой синдром доЗ см, число воспаленных суставов до 3, утренняя скованность 30-60 мин, СОЭ 16-30 мм/ч, при II степени активности-боль 4-6 см, число воспаленных суставов 4-6,утренняя скованность до 12часов, СОЭ до 45мм/ч, при III степени активности РА боль 6 см, число воспаленных суставов 6, утренняя скованность в течение дня, СОЭ 45 мм/ч.
Как представлено в таблице 2, у преобладающего большинства больных наблюдалась умеренная и максимальная степени активности. Если у больных с серонегативным вариантом РА умеренная и максимальная степени активности наблюдались одинаково часто, то у больных с серопозитив-ным формой РА заболевания преобладала максимальная степень активности ревматоидного процесса. Минимальная степень диагностировалась редко. Оценка рентгенологических изменений костно-суставной системы производилась по классификации Штейнброкера.
Как представлено в таблице 3 при давности заболевания до 1 года встречаются больные с I и реже со II рентгенологической стадией, а больные с III и IV рентгенологической стадиями заболевания встечаются преимущественно при давности заболевания 5 лет и более. Характер поражений внутренних органов у больных с РА показан в таблице 4.
У обследованных нами больных РА чаще всего выявлена кардио- и нефропатии. Среди них перикардит выявлен у 2 (2,5%) больных, миокардит -у 16 (29%), перакардит - у 2 (2,5%), аортит - у 2 (2,5%). Ревматоидная неф-ропатия выявлялась у 26(32,5%) больных. При этом ревматоидный гломерулонефрит развивался при высокой активности ревматоидного процесса и наиболее часто характеризовался изолированным мочевым синдромом (про-теинурией, микрогематурией). Амилоидоз почек наблюдался у 5(6,25%)) больных длительностью болезни более 10 лет, характеризовался стойкой про-теинурией (3-6г/л), цилиндрурией, отеками, артериальной гипертензией, нарушением концентрационной и азотовыделительной функций почек. У 3 (2,5% ) больных развился нефротический синдром с быстро развивающейся почечной недостаточностью.
У 12(15%) больных диагностировано поражение легких (пульмонит, плеврит). Характерной особенностью поражения легких при РА явилась быстрая положительная динамика клинических и рентгенологических данных под влиянием иммунодепрессантов и неэффективность лечения антибиотиками.
Ревматоидный васкулит выявлен у 11(13,75%) больных с высокими титрами ревматоидного фактора в крови. Поражение печени наблюдалось у 8(10%) больных РА, в том числе у 2(2,5%) больных с множественными поражениями внутренних органов. Полинейропатия и ревматоидные узлы встречались у 14 и 16 больных РА соответственно с выраженной костно-хрящевой деструкцией суставов.
Синдром Фелти и синдром Стилла наблюдались редко у 2 (2,5%) больных с высокой активностью РА. У преобладающего большинства больных (65%) наблюдалось похудание. Анемия выявлена у 60 (75%) больных.
Суставной синдром всех обследуемых больных характеризовался преимущественным симметричным поражением мелких суставов (проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых), а также средних и крупных суставов и стойкостью экссудативных изменений.
Среди обследованных нами больных у 19 (23,75%) диагностировалась гормонозависимость. Основная группа больных принимала гормоны в среднем по 5-20 мг в сутки.
Среди обследованных нами больных 12 женщин принимали метотрек-сат внутрь в средней дозе 5-7,5 мг в неделю, 8 больных принимали препараты золота (ауропан в дозе 0,6 мг в сутки, тауредон 50-100 мг в месяц), 3 больным проводилась терапия купренилом в среднесуточной дозе 0,25 мг.
Зависимость активности ревматоидного артрита от выявления герпесвирусов, микоплазм и хламидий
Выделили три группы больных в зависимости от активности ревматоидного воспаления. В исследуемых группах сопоставили данные ИФА и ПЦР с показателями активности ревматоидного процесса.
Первую группу больных составили 10 человек (12,5%) с минимальной активностью ревматоидного процесса, из них трое больных (30%) связывали начало заболевания с перенесенной ОРВИ, остальные с переохлаждением, травмой суставов, стрессовой ситуацией, родами. Среди больных первой группы наблюдалось 4 больных (5%) с серонегативным РА, у 6 больных (7,5%) в крови обнаруживался ревматоидный фактор. Давность заболевания РА в этой группе варьировала от нескольких месяцев до 5 лет. У пациенток первой группы чаще выявлялись незначительные костно-деструктивные изменения в мелких суставах, что соответствовало I, II рентгенологической стадии РА. Среди висцеральных поражений ревматоидного артрита в данной группе анемия встречалась у 8 больных (80%), у одной больной (10%) было выявлено поражение почек в виде вялотекущего нефрита. Среди обследованных нами больных в этой группе у одной (10%) диагностировалась гормоно-зависимость, одна женщина (10%) принимала метотрексат.
В первой группе больных средняя оптическая плотность антител к ЦМВ составляла 0,175±0,058, к ВЭБ - 1,924±0,083, к микоплазме - 0,51 ±0,047 а к хламидии - 0,77+0,085 (табл.б).
У одной пациентки с первой степенью активности РА были выявлены антигены ЦМВ, другие исследуемые микроорганизмы в данной группе не были обнаружены (табл.7).
Вторую группу составили 27 человек (33,75%) с умеренной активностью РА. Из них 10 пациентов (37%) связывали начало заболевания с перенесенной острой инфекцией или обострением имеющейся хронической. Серо-негативная форма РА была выявлена у 5 (6,25%), а серопозитивная - у 22 (27,5%) женщин с II степенью ревматоидного воспаления. В этой исследуемой группе давность заболевания в основном составляла 5 лет и более. Выраженные костно-деструктивные изменения (III и IV рентгенологические стадии) были выявлены у 18 больных (66,7%). Суставной синдром больных с умеренной активностью РА характеризовался поражением всех групп суставов со значительными экссудативными изменениями. Поражение внутренних органов наблюдалось у 24 больных (88,9%). При этом ревматоидный васку-лит был выявлен у 3 (11,1%), пульмонит у 2 (7,4%), полипейропатия у 7 (25,9%), нефропатия у 9 (33,3%), миокардит у 6 (22,2%), ревматоидные узлы у 3 (11%), поражение печени у 2 (7,4%) пациентов с РА. 6 больных в данной группе (22,2%о) регулярно принимали глюкокортикоиды, 7 больных (25,9%) принимали метотрексат, 7 (25,9%) и 3 (11,1%) больным соответственно проводилась базисная терапия препаратами золота и купренилом.
Во второй группе больных средняя оптическая плотность антител к ЦМВ составляла 1,873±0,27, к ВЭБ - 2,589±0,120, к микоплазме - 0,79+0,052, а к хламидии 2,11+0,35 (табл.6). Антигены исследуемых микроорганизмов были выявлены у 10 больных (37%) с умеренной активностыо РА, из них специфические ДНК ЦМВ-у 4 (14,8%), ВЭБ - у 3 (11,1%), микоплазме- у 2 (7,4%), хламидии -у 1 (3,7%) (табл.7).
Третью группу исследуемых составили 43 больных (53,75%) с высокой активностыо РА. Серонегативная форма РА была выявлена у 6 (14%), а серо-позитивная - у 37 (86%) женщин с максимальной активностыо ревматоидного воспаления. В этой исследуемой группе давность заболевания в основном составляла 5 лет и более. Костно-деструктивные изменения соответствовали III и IV рентгенологической стадии РА у 20 (46,5%) и 21 (48,8%) больных соответственно. Суставной синдром больных с максимальной активностью РА характеризовался поражением всех групп суставов, стойкими экссудатив-ными изменениями. Поражение внутренних органов наблюдалось у всех больных. При этом ревматоидный васкулит был выявлен у 8 (18,6%), пуль-монит у 10 (23,3%), полинейропатия у 7 (16,3%), нефропатия у 18 (41,9%), амилоидоз у 5 (11,6%), аортит у 2 (4,7%), миокардит у 10 (23,3%), перикардит у 2 (4,7%), ревматоидные узлы у 13 (30,2%), поражение печени у 6 (43,95%) пациентов с РА. Синдром Фелти и Стилла наблюдался у 2 больных (4,7%). У 12 больных в данной группе (27,9%) диагностировалась гормонозависимость, 4 больных (9,3%) принимали метотрексат, одному (2,3%) больному проводилась базисная терапия купренилом.
В третьей группе больных средняя оптическая плотность антител к ЦМВ составляла 2,378+0,25, к ВЭБ - 2,153±0,54, к микоплазме - 0,91 ±0,1, а к хламидии - 2,527+0,33 (табл.6). Антигены исследуемых микроорганизмов были выявлены у 15 (34,9%) больных с максимальной активностью РА, из них специфические ДНК ЦМВ - у 6 (13,9 %), ВЭБ - у 3 (6,9 %), микоплазме-у 5 (11,6 %), хламидии - у 4 (9,3 %) (рис.3).
Уровень антител к герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции определялся в более высоких концентрациях при высокой и умеренной активностях РА, чем при низкой степени активности ревматоидного воспаления ( р 0,01) (табл.6). В то время как во второй и третей группах больных различия в уровне антител к исследуемым инфекциям не обнаружено (р 0,5).
Сопоставили также частоту выделения антигенов исследуемых микроорганизмов в вышеописанных трех группах (рис.3). При этом выявили, что при высокой и умеренной активности РА одинаково часто выявляются анти гены герпесвирусов и микоплазма (ЦМВ - у 6, ВЭБ - 3, Мх - 3 больных и ЦМВ - 4, ВЭБ - у 3, Мх - у 2 больных соответственно), тогда как хламидия чаще обнаруживается при высокой активности ревматоидного воспаления (у 3 больных), чем при умеренной (у 1 больного) В первой группе было выявлено специфическое ДНК исследуемых микроорганизмов только у одного больного (ДНК ЦМВ). Частота выявления специфических ДНК исследуемых микроорганизмов выше при умеренной и максимальной активности ревматоидного воспаления (р 0,05), чем при минимальной. Достоверных различий между частотой обнаружения антигенов герпесвирусов, микоплазм и хламидий между умеренной и максимальной активностью РА не выявлено (р 0,05).
Итак, антигенемия герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекциями, возможно, способствует прогрессированию процесса, что более характерно для максимальной и умеренной активности ревматоидного артрита. Специфические антитела к вирусам герпеса, микоплазмам определяются в составе иммуноглобулинов класса G и М, сочетание их с антигенемией вызывает высокую активность и хронизацию ревматоидного воспаления.
Герпетическая, микоплазменная, хламидийная инфекция преобладает у больных с висцеральными проявлениями ревматоидного артрита, с выраженными костно-деструктивными изменениями в суставах.
Сравнительная характеристика больных ревматоидным артритом, получавших и не получавших циклоферон
Больные позитивные по ПЦР на герпетическую, микоплазменную, хламидийную инфекции разделены на две рандомизированные группы по активности и тяжести течения РА. Первая группа (13 человек) получала только базисную терапию. Второй группе больных (13 человек) базисная терапия комбинировалась с препаротом-индуктором интерферона - циклофероном. Установлена роль интерферонов как натуральных защитных факторов от вирусов. Кроме того, интерфероны могут играть защитную роль при заражении простейшими и при бактериальной инфекции. Интерфероны взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран и запускают множественные механизмы, включающие антивирусную активность, подавление клеточного роста, регуляцию экспрессии онкогенов, модуляцию клеточной дифференциации и иммуномодуляцию. Наиболее изучен механизм противовирусного действия интерферона. Индуцированные клетки синтезируют и выделяют интерферон в межклеточное пространство, который подавляя стадию трасляции и разрушая информационные РНК вирусов, обеспечивает универсальный клеточный механизм антивирусного действия.
В качестве группы сравнения (третья группа) наблюдались 10 больных РА, у которых были выявлены антитела к вирусам герпеса, но отсутствоволи специфические ДНК вирусов герпеса, микоплазы и хламидии. Этой группе проводилась терапия циклофероном в сочетании с базисными препаратами.
В первой группе наблюдалось 6 больных с умеренной активностью и 8 больных с максимальной активностью РА. Вторую группу составили 5 больных с умеренной активностью РА и 8 больных с максимальной активностью РА. В третьей группе наблюдалось 6 больных с умеренной активностью РА и 4 больных с максимальной активностью ревматоидного воспаления. По 9 пациентов с гормонозавнсимостью наблюдалось в первых двух группах и одна гормонозависимая больная в третьей группе.
Субъективные показатели оценки больными своего состояния (общей слабости, визуальной аналоговой шкале боли - ВАШ) до лечения во всех обследуемых группах достоверных отличий не имели (р 0,05). Продолжительность утренней скованности до лечения была больше у больных первых двух групп 7,4±0,1 часов и 7,1±0,2 часов соответственно, чем в третьей группе -4,4±0,3 часов (р 0,001). Функциональный тест Ли, индекс Ричи были ниже до лечения у пациентов третьей группы (6,8±0,1 баллов и 15,3±0,5 баллов соответственно), чем в первой и второй группах (9,84±0,2 баллов и 16,6±0,4 баллов; 9,6±0,4 баллов и 17,1+0,9 баллов соответственно) (р 0,001). Клшшко-лабораторные показатели активности РА до лечения в третьей группе были достоверно ниже, чем у больных позитивных по ПЦР на исследуемые микроорганизмы (табл. 9). Уровень фибриногена (4,2±0,05 г/л), СРБ (5,4±0,2мг%), СОЭ (26,6+0,4 мм/ч), IgG (15,8±0,3 г/л), IgM (2,1+0,2 г/л), ЦИК (66,4±5,4 опт.ед.), уровень ревматоидного фактора (1:150+30) в третьей группе до лечения были ниже уровня фибриногена соответственно в первых двух группах 5,4+0,4 г/л и 4,9+0,2 г/л (р 0,01); СРБ - 7,7±0,3мг% и 7,2±0,3 мг% (р 0,001); СОЭ - 34,2±1,2 мм/ч и 36,2±1,3мм/ч (р 0,001); IgG - 17,4±0,3 г/л и 17,8±0,1 ед/л (р 0,001); IgM - 3,4±0,1 и 3,3+0,2 (р 0,001); ЦИК - 93,8±4,5 опт. ед. и 90,8±6,8 опт.ед (р 0,001); уровень ревматоидного фактора — 1:320+30 и 1:320+15,2 (р 0,001). Уровни фибриногена, СРБ, СОЭ, IgG, IgM, ЦИК, ревмофактора до лечения не отличались у больных первой и второй групп (р 0,05) (табл. 9). Уровень IgA, тромбоцитов достоверно не отличался во всех группах больных РА (р 0,05).
На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика клинико-лабораторных данных во всех наблюдаемых группах (табл. 10). Лабораторные показатели СОЭ, фибриноген, С-реактивный белок, ревмофак-тор, IgG, IgM, ЦИК после лечения снизились значительно (соответственно р 0,001, р 0,01, р 0,05). По уровню IgA и тромбоцитов достоверных различий не выявлено (р 0,05). Утренняя скованность, субфебрилитет, общая слабость, визуальная аналоговая шкала боли, суставные индексы уменьшились после лечения во всех трех группах больных РА (р 0,001, р 0,01, р 0,05). Вместе с тем, на фоне сочетанной терапии базисными препаратами и цикло-фероном во второй группе отмечалась более значительная положительная динамика клинических показателей по сравнению с таковыми первой и третьей группы больных РА. В частности, в 2 раза уменьшилась утренняя скованность до 0,46±0,09 часов по сравнению с аналогичными показателями 1 и 3 групп.
Субфебрилитет сохранился в первой группе у 10+1,4% больных, в третьей - у 12+2,1% пациентов, а во второй группе только у 5+1,1% (pl:p2 0,05, p2:p3 0,05, pl:p3 0,05). Общая слабость после циклофероноте-рапии, у больных с выявленными специфическими ДНК герпесвирусов, ми-коплазм и хламидий, наблюдалась у 32±4,6% пациентов, что было достоверно ниже, чем в первой группе (52±6,3%) и не отличалось в третьей группе (36±3,8%) (pl:p2 0,05, р2:рЗ 0,05 0,01, pl:p3 0,05).
Визуальная аналоговая шкала боли снизилась после лечения во всех группах больных (соответственно 5,1±0,4 см, 3,6+0,5 см, 4,7±0,3 см) (pl:p2 0,05, р2:рЗ 0,05, pl:p3 0,05).
После проведенного лечения значительно улучшились лабораторные показатели во всех группах больных. Достоверно снизилась СОЭ во второй и третьей группах больных 18,3±1,2 мм/ч (р 0,001) и 18,6±1,8 мм/ч (р 0,01) соответственно, а в первой группе до 28,2±1,7 мм/ч (р 0 01), (pl:p2 0,001, р2:рЗ 0,05, pl:p3 0,001). С-реактивный белок снизился более чем в 3 раза после лечения во второй группе (1,6±0,6 мг%), в то время как в первой и третьей группах снижение было сравнительно меньше выраженным, хотя было достоверным по сравнению с исходным показателем (соответственно 5,9±0,5 мг% и 4,3±0,1 мг%) (pl:p2 0,001,p2:p3 0,001,pl:p3 0,01). Уровень фибриногена у больных РА, получавших циклоферон снизился до 3,2±0,1 г/л после лечения, а в первой группе и третьей группах до 4,0+0,2 г/л и 3,4±0,1г/л соответственно (pl:p2 0,001, р2:рЗ 0,05, pl:p3 0,001).
Уровень ЦИК после проведенного лечения снизился в первых двух группах наблюдения. Вместе с тем, в 1 группе больных это снижение было выявлено у 1/3 больных, во второй группе - у 2/3, а в третьей — у 1/4.
Аналогичная динамика отмечена по уровню ревматоидного фактора. Так, в 1 группе он снизился достоверно (р 0,01) и отмечено в 52% случаев; во 2 группе сшгжение существенное (р 0,001) и отмечено у 78,2% случаев. У больных 3 группы достоверное снижение титра ревматоидного фактора не выявлено (р 0,05).
Более демонстративно динамичесое изменение уровня IgG после лечения. Во всех группах больных IgG существенно снизился (р 0,001). Уровень IgM снизился на фоне лечения у больных 1 и 2 групп (р 0,001), а в 3 группе -без динамики (р 0,05). При детальном анализе в первой группе наблюдения снижение было выявлено у 32,5% больных, во второй - у 63% больных, а в третьей группе снижение выявлено у 2 больных, повышение - у 1 больного, без динамики - у 7 больных.
Уровень суставных индексов, количество общего белка, количество тромбоцитов в трех группах имели тенденцию к снижению после лечения. Следует отметить, что на фоне лечения базисными препаратами снижение уровня протеинурии, эритроцитурии констатировано у 1А больных, в то время как при комбинации с цпклофероном это установлено у % наблюдаемых. На фоне лечения по схеме «циклоферон+базисные препараты» снижение уровня эритроцито- и протеинурии отмечено только у !4 больных. Следовательно, лечение ревматоидного воспаления базисными препаратами эффективно, но, это, вероятно, более показано при отсутствии вирусов в организме. В то время как при выявлении специфических ДНК герпесвирусов, микоплазм и хламидий, по-видимому, комбинирование базисных препаратов с цпклофероном более эффективно. При отсутствии специфических ДНК исследуемых микроорганизмов циклоферон без базисных препаратов эффекта не дает.
Динамика уровня IgG и IgM на фоне лечения в наблюдаемых группах также свидетельствует об эффективности циклоферона при выявлении герпесвирусов, микоплазм и хламидий. У больных РА с положительными показателями на специфические ДНК герпесвирусов, микоплазм, хламидий уровень IgG и IgM исходно выше таковых, где исследуемые микроорганизмы отсутствовали (3 группа).
Таким образом, под влиянием циклоферона наблюдалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей ревматоидного процесса, что было достоверно выше в группе больных с выявленной герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекцией по сравнению с другими группами.
Следует отметить, что в группе больных, получавших циклоферон в период стационарного лечения, не наблюдалось инфекционных осложнений, что часто возникает у больных РА с аутоиммунными нарушениями, а также при проведении иммуносупрессивной терапии. В то же время у 3 больных первой группы были зафиксированы инфекционные осложнения.
Под влиянием терапии циклофероном более отчетливый эффект наблюдался у больных с системной формой заболевания, что подтверждалось не только положительной динамикой клинических проявлений болезни, а также уменьшением СОЭ, СРБ (табл.10).
Терапевтическая эффективность циклоферона выражалась и в том, что после двух курсов интерферонотерапии 9 больным удалось снизить суточную дозу глюкокортикоидов. В целом по второй группе больных лечение циклофероном следует расценивать как достаточно эффективное. Следует отметить хорошую переносимость препарата циклоферон, отсутствие аллергических и токсических реакций непосредственно после введения и в отдаленный период. Ни одному пациенту, получавшему циклоферон, препарат не был отменен из-за слабой выраженности побочных эффектов. У одного больного отмечено повышение температуры тела до 37,6С через 30 мин после инъекции, у одного больного зафиксированы мелкие эритематоз-ные высыпания на туловище, исчезнувшие самостоятельно.
Оценка частоты элиминации герпетической, микоплазменной, хламидийной инфекции у больных ревматоидным артритом, получавших циклоферон
Наблюдались две вышеописанные группы больных позитивные по ПЦР на герпетическую, микоплазменную и хламидийную инфекцию. После цик-лоферонотерапии провели контрольное исследование на наличие специфических ДНК ЦМВ, ВЭБ, Хт, Мх методом ПЦР. При этом выявили высокий процент элиминации вирусной инфекции (83%-ЦМВ, 100%-ВЭБ) по сравнению с микоплазменной инфекции (33%). Значительных различий в обнаружении хламидийной инфекции не выявлено в обеих группах больных РА (табл. 11).
Как представлено в таблице 11 циклоферон способствует элиминации ЦМВ в 83% случаев, ВЭБ в 100% и не эффективен при хламидийной инфекции. В то время как при микоплазменной инфекции специфические ДНК Мх выявлены после лечения у 2/3 обследованных. Степень элиминации при комбинированном лечении «циклоферон + базисные препараты» более существенна, чем при лечении только базисными препаратами. Это различие сохранялось только при выявлении ЦМВ и ВЭБ (р 0,001). В то время как при хламидийной инфекции эффекта не было в обеих группах.
Следовательно целесообразно использовать низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН-циклоферон у больных РА, у которых выявлена герпетическая, микоплазменная инфекция, учитывая более высокий процент элиминации возбудителя из организма и более выраженные улучшения кли-нико-лабораторных показателей у исследуемой группы.
Таким образом, использование индуктора интерферонов в сочетании с базисной терапией у больных с РА снижает активность и улучшает течение заболевания.
Комбинирование базисной терапии с циклофероном при ревматоидном артрите способствует снижению активности ревматоидного воспаления в связи с элиминацией специфических ДНК вирусов герпеса, микоплазм.
Продолжающийся рост уровня системных заболеваний соединительной ткани, в том числе ревматоидного артрита, трудности в постановке диагноза, особенно в дебюте болезни, склонность к прогрессированию и хроническому течению, требующему длительного медикаментозного лечения, снижения каческтва жизни и выход на инвалидность в трудоспособном возрасте - все это определяет настоятельную необходимость дальнейшего проведения исследований, направленных на установление новых факторов возникновения, хронизации и прогрессирования аутоиммунных заболеваний и поиск новых, более совершенных методов их лечения.
На протяжении многих лет внимание ревматологов привлечено к проблеме этиологических факторов и патогенетических механизмов ревматоидного артрита. На особенности взаимодействия инфекционных факторов с макроорганизмом и влиянии внешней среды на эту связь еще в 1938 г. указывал известный ученый Б.П. Кулешевский. Тем не менее. До настоящего времени окончательно не определена роль инфекционного фактора при ревматоидном артрите. В литературе нет достаточных сведений о частоте распространения герпетиеской, микоплазменной и хламидийной инфекции у больных ревматоидным артритом, а также отсутствуют данные о применении противовирусного лечения при РА.
