Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Патогенетические механизмы формирования раннего ревматоидного артрита 17
1.2. Клиническая диагностика раннего ревматоидного артрита 28
1.3. Факторы риска развития эрозивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом 50
1.4. Обоснование применения адекватной базисной терапии у больных ранним ревматоидным артритом 52
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 67
2.1. Клиническая характеристика групп обследованных больных 67
2.2. Методы обследования 74
2.2.1 Клинические методы обследования 74
2.2.2. Лабораторные методы обследования 75
2.2.3. Методы лучевой диагностики раннего ревматоидного артрита... 82
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.. 87
ГЛАВА 3. Ранний ревматоидный артрит 89
3.1..Распространённость и первичная заболеваемость ревматоидным артритом в Санкт-Петербурге 89
3.2. Клинические проявления раннего ревматоидного артита 90
3.3. Значение иммунологических тестов в диагностике раннего ревматоидного артрита 101
3.3.1. Уровни иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных ранним ревматоидным артритом 101
3.3.2. Роль ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита 102
3.3.3.Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови у больных ранним ревматоидным артритом 107
3.3.4. Показатели цитокинового звена иммунитета у больных ранним ревматоидным артритом 113
3.4. Лучевая диагностика раннего ревматоидного артрита 119
3.4.1. Рентгенологические изменения при раннем ревматоидном артрите 119
3.4.2. Ультразвуковая диагностика раннего ревматоидного артрита.. 123
3.4.3. МРТ диагностика раннего ревматоидного артрита 126
3.4.4. Сравнительная диагностика раннего ревматоидного артрита на основании рентгенографии, УЗИ и MPT суставов кистей у обследованных больных 129
3.5. Взаимосвязи между данными клинико-лабораторных, иммунологических и лучевых методов диагностики раннего ревматоидного артрита 133
ГЛАВА 4. Недифференцированный артрит 150
4.1. Клинические проявления и течение недифференцированного артрита 150
4.2. Иммунологическая диагностика недифференцированного артрита 158
4.2.1. Показатели гуморального звена иммунитета у больных недифференцированным артритом 158
4.2.2. Значение ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител в диагностике и прогнозировании течения недифференцированного артрита 160
4.2.3. Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови у больных недифференцированным артритом. 168
4.2.4. Уровни цитокинов у больных недифференцированным артритом 173
4.3. Лучевые методы диагностики в прогнозировании течения недиффренцированного артрита 176
4.3.1. Рентгенологические изменения при недифференцированном артрите 176
4.3.2. Результаты УЗИ кистей у больных недифференцированным артритом 179
4.3.3. Результаты МРТ кистей у больных недифференцированным артритом 181
4.4. Алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита 185
ГЛАВА 5. Факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите 192
ГЛАВА 6. Сравнительная оценка лечебного эффекта сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на течение раннего ревматоидного артрита через 12 месяцев наблюдения 207
6.1. Сравнительная оценка влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клинико-лабораторные показатели, функциональный статус и результаты лечения по критериям ACR у больных ранним ревматоидным артритом 207
6.2. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом 218
6.2.1. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей клеточного звена иммунитета у больных ранним ревматоидным артритом 218
6.2.2. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей цитокинового статуса у больных ранним ревматоидным артритом 220
6.2.3. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей гуморального звена иммунитета у больных
ранним ревматоидным артритом 222
6.3. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику рентгенологических изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом 224
6.4. Сравнительная характеристика влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на показатели клинико-лабораторной активности, функциональный статус и динамику рентгенологических изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом в зависимости от вариантов течения 227
6.5. Частота и причины отмены сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида у больных ранним ревматоидным артритом 251
Заключение 256
Выводы 282
Практические рекомендации 285
Список литературы
- Факторы риска развития эрозивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом
- Лабораторные методы обследования
- Уровни иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных ранним ревматоидным артритом
- Показатели гуморального звена иммунитета у больных недифференцированным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) — наиболее
частое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся эрозивным
симметричным полиартритом в сочетании с системным
иммуновоспалительным поражением внутренних органов Распространенность РА в популяции по данным ВОЗ составляет от 0,5 до 1% (Базоркина ДИ, Эрдес Ш , 2005) Установлено, что около 70% случаев эрозивно-деструктивных изменений в суставах развиваются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз его течения (Борткевич О П , 2003, Мазуров В И , Лила А М , 2005)
Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировании иммунного воспаления Выделение раннего ревматоидного артрита (рРА) обусловлено необходимостью своевременного назначения базисных противовоспалительных средств, направленных на предупреждение развития деструктивных изменений в суставах и улучшению прогноза его течения
Доказано, что Т-лимфоциты, а также цитокины и ревматоидные факторы играют важную патогенетическую роль в формировании аутоиммунного процесса при рРА (Malmstrom V R , 2000, Memecke I и соавт , 2005) Однако до конца не изучены взаимосвязи между клиническими проявлениями рРА и иммунологическими показателями, которые могут отражать не только активность иммуновоспалительного процесса, но иметь и прогностическую значимость
Многими исследователями отмечена трудность диагностики рРА из-за отсутствия критериальных (в соответствии с рекомендациями ACR, 1987г) для развернутой стадии заболевания клинических, лабораторных и рентгенологических его признаков В связи с этим, при отсутствии классификационных критериев какого-либо ревматического заболевания, но при наличии персистирующего артрита одного или более суставов, в настоящее время выделяется группа недифференцированного артрита (НДА), из которой возможна трансформация в PA (Harrison В , Symmons D, 2000, Huizm Т W J , 2003)
Важной остается проблема разработки прогностических критериев трансформации НДА в РА Показано, что разработанные для развернутой стадии РА факторы риска прогрессирования рентгенологических повреждений не подходят для рРА и требуют дальнейших уточнений (Каратеев Д Е, Иванова М М , 2001, Kroot Е J и соавт , 2000)
Известно, что из многообразия препаратов, входящих в комплекс лечения больных РА, только базисные противовоспалительные препараты (БГГОП) способны затормозить прогрессирование болезни (Яременко О Б , 2002, Насонов Е Л и соавт , 2005) В литературе имеются лишь единичные сведения о тактике назначения БПВП у больных рРА (Сальникова Т С , Балабанова Р М , 2003, Чичасова Н В и соавт , 2004, Reece R J , 2002)
Таким образом, представляются актуальными разработка алгоритма ранней диагностики РА, определение факторов риска для его прогрессирования, а также выбор адекватных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, применяемых в качестве первых базисных средств, для его лечения
Цель исследования: изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом, а также разработать методы диагностики и принципы его лечения Задачи исследования:
-
Провести сравнительное изучение клинических и иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом, недифференцированным артритом, длительно текущим ревматоидным артритом, реактивными артритами и остеоартрозом
-
Выявить факторы риска развития эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и недифференцированным артритом
3 Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и
иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным
артритом
4 Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии,
ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с
5 контрастным усилением суставов кистей для диагностики раннего ревматоидного артрита
5 Определить наиболее значимые клинические, иммунологические и инструментальные признаки раннего ревматоидного артрита.
6 На основании анализа клинико-иммунологических взаимосвязей, а также
чувствительности лучевых методов обследования разработать алгоритм
диагностики раннего ревматоидного артрита
7 Оценить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на
клиническое течение раннего ревматоидного артрита
Положения, выносимые на защиту:
-
Ранний ревматоидный артрит, в сравнении с длительно текущим его вариантом, характеризуется асимметричным олигоартритом суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким содержанием в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями ИЛ-10
-
При раннем ревматоидном артрите, в сравнении с недифференцированным артритом, отмечается поражение суставов кистей, положительный тест сжатия кистей и продолжительность утренней скованности в суставах более 30 минут, определяется повышение уровня Т-хелперов, маркеров ранней активации Т-лимфоцитов, ФНО-а, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам
3 Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим
пептидам и отек костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной
томографии с контрастным усилением кистей, являются значимыми факторами
риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним
ревматоидным артритом
4 Показатели клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРБ) и
число эрозий через 12 месяцев наблюдения у больных ранним ревматоидным
артритом коррелируют с уровнем в крови субпопуляций активированных Т-
лимфоцитов, ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНО-а, а также ревматоидного фактора и антител
к циклическим цитруллин-содержащим пептидам
-
Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, ИЛ-4, ФНО-а, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отека костного мозга, теносиновита, а также гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования
-
Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением имеет наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивных изменений в суставах кистей у больных ранним ревматоидным артритом, по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием
-
Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, позволяет улучшить диагностику раннего ревматоидного артрита.
-
Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к значимому снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-4, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что характеризуется уменьшением показателей клинико-лабораторной активности, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии
Научная новизна
Впервые проведено комплексное обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее установить, что у данной группы пациентов отмечается повышение в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, а также антител к циклическим
7 цитруллин-содержащим пептидам, имеющие патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании суставных деструкции в дебюте заболевания При этом в сравнении с длительно текущим РА, ранний РА характеризуется формированием асимметричного олигоартрита суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким уровнем В-лимфоцитов и ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также высокими значениями ИЛ-10 Установлены взаимосвязи между показателями клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРВ), а также числом эрозий через 12 месяцев наблюдения и уровнями субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНО-а, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, позволившие определить прогностические факторы прогрессирующего течения РА Впервые показано, что наиболее значимыми факторами риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом являются высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отек костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей Установлено, что повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, ИЛ-4, ФНО-а, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в сыворотке крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отека костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования
Показано, что разработанный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита имеет высокую чувствительность и специфичность для его верификации у больных недифференцированным артритом
Впервые установлено, что назначение больным ранним РА адекватных доз метотрексата или лефлуномида ведет к значимому снижению уровней Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, ИЛ-1р\ ИЛ-2, ИЛ-4,
8 ИЛ-6, IgG, РФ и ЦИК, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторой активности по значениям индексов Ричи, HAQ и DAS4 Практическая значимость работы
Определены особенности клинических и иммунологических проявлений раннего ревматоидного артрита в сравнении с длительно текущим его вариантом и недифференцированным артритом
Разработан алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, позволяющий с высокой достоверностью верифицировать это заболевание у больных недифференцированным артритом
Впервые показана высокая диагностическая значимость магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом, по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием
Установлены факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите, позволяющие прогнозировать его течение
Показано, что назначение больным ранним РА метотрексата или лефлуномида приводит к снижению показателей клинико-лабораторной активности, замедлению темпов суставной деструкции, а также развитию клинической ремиссии
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором разработана методология исследования и создана концепция алгоритма диагностики раннего ревматоидного артрита Проведено клиническое ведение больных с изучением рентгенологических изменений в суставах и подсчетом индекса профессирования рентгенологических изменений по методу Шарпа, а также исследована чувствительность и специфичность методов лучевой и иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита Автору принадлежит приоритет в определении факторов риска для профессирования эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и разработке показаний для
9 назначения средств базисной терапии с оценкой их влияния на динамику клинических, иммунологических и рентгенологических показателей Наряду с этим автором осуществлена статистическая обработка полученных материалов обследованных больных, на основании которых обоснованы выводы и даны практические рекомендации
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники терапии СПбМАПО, городского ревматологического центра г Санкт-Петербурга (больница №25), Северо-Западного окружного медицинского центра Росздрава, лечебных учреждений амбулаторного звена ревматологической службы Санкт-Петербурга Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии №1 им Э Э Эйхвальда с курсом ревматологии ГОУ ДПО СПбМАПО
Формы внедрения учебное пособие «Ранний ревматоидный артрит принципы диагностики и лечения» (2007) с грифом УМО
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 2003 г), четвертой Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004 г), пятой Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петребург, 2005г), европейском семинаре по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005г), Французско-Российском конгрессе семейных врачей (Санкт-Петербург, 2005г), четвертом съезде ревматологов России (Казань, 2005г), Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, 2005г), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» (Барнаул, 2005г ), Всероссийской конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2005г), шестой Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006г), десятом Всероссийском иммунологическом форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006г), конференции, посвященной 145-летию ФГУ СЗОМЦ «Современные диагностические и лечебные
10 технологии в многопрофильной клинике» (Санкт-Петербург, 2006г), конференции для практических врачей «Актуальные проблемы ревматологии в практике врача-терапевта» (Котлас, 2007г )
Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 7 в журналах ВАК, учебное пособие, соавтор 2-х руководств «Клиническая ревматология » 2001 и 2005 г
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 322 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав собственного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций, включает 64 таблицы, иллюстрирована 59 рисунками Указатель литературы содержит 320 работ, из них 92 - отечественных и 228 - иностранных авторов
Факторы риска развития эрозивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом
В исследованиях, посвященных изучению иммунных механизмов формирования РА, отмечено, что его формирование связано с нарушениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунной регуляции (Malmstrom V. R., 2000; Meinecke I. и соавт., 2005). Доказано, что под влиянием антигенной стимуляции в синовиальной оболочке суставов идёт накопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла и высвобождение разнообразных хемотаксических биологически активных веществ, таких как С5 компонент комплемента, фактор активации тромбоцитов, интерлейкинов и др. (Мазуров В.И., Лила A.M., 2005). Активация нейтрофилов сопровождается высвобождением разнообразных провоспалительных факторов: протеиназ, лейкотриенов и простагландинов, а также интерлейкинов (Вест С.Д., 2001). Большое значение в развитии воспаления имеет активация метаболизма арахидоновой кислоты, осуществляющаяся под воздействием двух ферментов: циклооксигеназы и липоксигеназы (Насонов Е.Л., 2000). Значительной провоспалительной активностью обладают метаболиты циклооксигеназного пути — простагландины, тромбоксан и простациклин, имеющие широкий спектр биологической активности (Федосеева В.Н. и соавт., 1993). Биологически активные субстанции, связанные с нейтрофилами, определяют основные симптомы воспаления — боль, отек, гиперемию и связанное с ними нарушение функции суставов. Немаловажное значение имеет активация системы комплемента, коагуляционных и фибринолитических процессов, существенно повышающих интенсивность воспаления в суставе. Так, плазмин, образующийся из плазминогена, является мощным активатором металлопротеиназ, таких как коллагеназа и стромелизин, играющих важную роль в деградации коллагена и протеогликанов в суставных структурах (Bond А. и соавт., 1997; Breedveld F.S., 1998; Michael J. и соавт., 2001).
Важная роль в развитии воспалительного процесса при рРА принадлежит эндотелиальным клеткам. Ранее было установлено, что эндотелиалъные клетки участвуют в коагуляционных и фибринолитических процессах (Сперанский А.И., Иванова СМ., 2002). Однако только в последние годы было доказано, что эндотелиальные клетки экспрессируют на своей поверхности и молекулы адгезии селектины, интегрины лейкоцитарную молекулу адгезии-1 (ELAM-1), межклеточную молекулу адгезии-1 (ICAM-1), сосудистую молекулу адгезии-1 (VCAM-1), моноцитарный хемотаксический белок-1 (VMAP-1) и др., способствующие адгезии лейкоцитов на синовиальной оболочке суставов (Насонов Е.Л., 1999; Рытникова Н.С., 2000). Степень участия различных классов адгезивных молекул в развитии РА уточняется.
Данные последних лет свидетельствуют об активном участии цитокинов в регуляции звеньев аутоиммунной агрессии у больных РА, при этом лишь единичные из них проводились на ранней стадии (Feldman М. и соавт., 1996). Установлено, что цитокины являются низкомолекулярными белковыми молекулами (интерлейкины, колониестимулирующие и ростовые факторы, хемокины, фактор некроза опухоли, интерфероны и др.), обеспечивающими процесс межклеточных коммуникаций. Каждый цитокин (или группа цитокинов) обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа в рамках так называемой «цитокиновой сети» (Morita Y., и соавт., 1989). К числу провоспалительных цитокинов, принимающих участие в реализации синовита, прежде всего относятся IL-la, IL-ip, IL-6 и TNF-a. Эта группа объединяет цитокины преимущественно моноцитарно-макрофагального происхождения. Это — ключевые эффекторные молекулы, запускающие большинство патогенетических механизмов воспаления, включая активацию и пролиферацию клеток, экспрессию адгезионных молекул, механизмы адгезии, деструкцию костной и хрящевой ткани, а также влияющие на ангиогенез, что было показано на многих моделях воспаления in vivo и in vitro.
Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития воспаления, зависит от преимущественной активации определённых субпопуляций лимфоцитов (главным образом CD4+), которые обладают способностью синтезировать цитокины различных классов. Условно выделяют 3 субпопуляции Т-лимфоцитов: к ТЫ относят клетки, вырабатывающие IL-2, -у -IFN, IL-12, IL-17, TNF-a; а ТЬ2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. Субпопуляцию Т-хелперов, синтезирующих TGFp (трансформирующий фактор роста - Р), ряд авторов относит к Th3 (Ярилин А.А., 1997; Фрейдлин И.С. и соавт., 2001; Balkwill F.R. и соавт., 2000).
Профиль синтеза цитокинов, соответствующий определённым характеристикам Thl- или ТЬ2-клеток, но не обязательно опосредуемый CD4+ Т-лимфоцитами, определяется соответственно как ТЫ- или ТЬ2-типы иммунного ответа. Характерной особенностью цитокинов, синтезирующих Thl- и Тп2-клетками, является ингибиция дифференцировки и эффекторных функций реципроктных фенотипов Th-клеток в рамках "цитокиновой сети" (Ярилин А.А., 1997).
Лабораторные методы обследования
В ряде исследований было показано, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый per os в течение 2-х летнего периода, снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА, особенно в сочетании с метотрексатом (Mottonen Т., Hannonen Р., 1999; Garnero Р., 2002). Следует отметить, что в настоящее время проводится международное плацебо-контролируемое исследование (Stop Artritis Very Early) по оценке эффективности однократного внутримышечного введения метилпреднизолона при НДА длительностью заболевания не более 16 недель (Gotzsche P., Johansen Н., 2004).
Для достижения иммуносупрессии при высокой активности рРА применяется «пульс-терапия» ГКС, которая позволяет достигнуть быстрого противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта (Насонов Е.Л., Соловьёв С.К., 2000; Мазуров В.И. и соавт., 2001). При этом её влияние на замедление рентгенологического прогрессирования не доказано, а основным показанием является развитие васкулита, что редко встречается при рРА. Кроме того, доказан эффект локальной терапии ГКС в микрокристаллической форме (бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон) при моно-олигоартрите у больных рРА (Westby M.D., 2000).
Важно подчеркнуть, что в настоящее время доминирующей является доказательная концепция о необходимости ранней терапии рРА БПВП (Jones G., 2003). Показанием для незамедлительного (в течение 3-х месяцев) назначения базисных препаратов является достоверный РА, при котором несмотря на применение НПВП в адекватных дозах сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ, и/или признаки эрозивного поражения суставов (Насонов Е.Л., 2001). Характерными свойствами БПВП являются медленное достижение лечебного эффекта, выраженное подавление клинических и лабораторных признаков РА, замедление темпов суставной деструкции, а также способность индуцировать ремиссию. Основной эффект БПВП-иммуносупрессия, приводящая к подавлению патологической активности иммунокомпетентных клеток (Т и В-лимфоцитов, макрофагов), а также продуцируемых ими провоспалительных цитокинов. Для БПВП характерно медленное развитие клинического эффекта - не ранее чем через 8-12 недель от начала терапии с достижением максимума через 6-8 месяцев (Olsen N.J., Stein М., 2004). В связи с этим продолжительность лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 12-24 месяца и более (Мазуров В.И., Лила A.M., 2005).
Результаты многочисленных исследований, посвященных оценке эффективности БПВП при РА обобщены (на основе критериев «медицины, основанной на доказательствах») только в последние годы (Насонов Е.Л., 2002). Это позволило сформулировать основные концепции ведения пациентов с РА, которые нашли отражение в национальных рекомендациях - США, Шотландии, Испании, а также в проекте Российских клинических рекомендаций по ведению пациентов с РА (Насонов Е.Л., 2006). Основные положения этих рекомендаций сводятся к следующему:
Мультидисциплинарный подход, основанный на использовании нефармакологических и фармакологических методов, привлечение специалистов других медицинских специальностей (ортопеды, физиотерапевты, кардиологи, невропатологи, психологи и др.). (Уровень доказательности В).
НПВП дают хороший симптоматический (анальгетический) эффект, но не влияют на замедление прогресирования деструкции суставов и существенно не отличаются по токсичности от БПВП. (Уровень доказательности А).
Глюкокортикоиды ( 10 мг/сут) более эффективны, чем НПВП, и в некоторых случаях (в комбинации с БПВП) замедляют прогрессирование деструкции суставов. (Уровень доказательности В). Лечение РА основано па применении БПВП, которые следует назначать всем пациентам с достоверным РА. (Уровень доказательности А). Длительность лечения БПВП не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии; возможно снижение дозы БПВП если при этом не наступает обострения заболевания. (Уровень доказательности В).
Комбинированная терапия (в качестве одного из ее компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии любым БПВП, но чаще вызывает побочные реакции.
Таким образом, одной из важнейших актуальных проблем является раннее назначение при РА болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, которые обладают медленным и постепенно развивающимся лечебным эффектом, подавляя клинические, биохимические и иммунологические проявления ревматоидного процесса. Доказано, что предотвращение структурных повреждений, которое возможно только при применении БПВП на ранних стадиях болезни, способствует сохранению функциональной активности пациентов в долговременной перспективе. Однако промежуток времени, в течение которого даже самая активная терапия БПВП может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, весьма короткий и иногда составляет всего несколько месяцев (Paulus Н.Е. и соавт., 2004).
Уровни иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных ранним ревматоидным артритом
Наиболее частыми диагнозами на этапах первичной диагностики рРА был РеА, выставляемый 48 (37%) больным и ОА, диагностированный у 31 (24%) пациента. Диагноз РА был поставлен у 20% больных. С этим был связан тот факт, что адекватная терапия больным рРА назначалась в среднем через 5,2±2,6 месяцев от дебюта первых клинических симптомов.
В работах, посвященных изучению рРА, особое внимание придаётся изучению влияния демографических параметров, и в частности, оценивается влияние половых различий и возраста на его течение. Имеются данные о том, что принадлежность к женскому полу является прогностически неблагоприятным фактором рРА и характеризуется высокой клинико-лабораторной активностью, преимущественным поражением кистей, а также быстрым формированием эрозивных изменений (Harrison В. и D. Symmons D., 2000). Вместе с тем, согласно данным других исследователей, у мужчин в дебюте РА чаще, чем у женщин, выявлялется высокая степень активности воспалительного процесса, более значимая функциональная недостаточность суставов и системные поражения различных органов и систем. При этом у них чаще поражаются суставы нижних конечностей (Шостак Н.А., Мурадян А.А., 2004). Нами был проведен анализ полученного материала для выявления особенностей течения рРА у больных различного пола (табл. 7). Таблица 7
Согласно данным, представленным в таблице, в дебюте РА у женщин достоверно чаще, чем у мужчин отмечался артрит суставов кистей ( 67,39% и 40,54%; р 0,05), хотя поражение крупных суставов в 3 раза чаще встречалось у мужчин (43,24% и 13,29%; р 0,05). Следует отметить, что развитие системных проявлений РА значительно чаще наблюдалось у женщин, чем у мужчин (40,63% и 18,9%; р 0,05).
Средние значения HAQ в дебюте РА были выше в группе у женщин по сравнению с мужчинами и соответственно составляли 1,47±0,08 и 1,02+0,01 баллов, хотя статистически достоверных различий выявить не удалось.
Лабораторная активность РА в дебюте заболевания также оказалась выше у женщин, чем у мужчин (СОЭ- 32,53 мм/час ±1,99 и 21,42±2,58 мм/час; р 0,05, СРБ - 125,6±23,45 мг/л и 106±18,45 мг/л и ЦИК - 0,120±0,013 усл.ед и 0,084±0,02 усл. ед. соответственно). В группе женщин чаще, чем у мужчин выявлялся РФ (соответственно 51,1% и 43,5%). Выраженность рентгенологических изменений у мужчин и женщин, больных рРА, значимо не различались (индекс Шарпа соответственно составил 36,92± 2,74 баллов и 39,21+11,32 баллов). Нами также были изучены особенности клинических проявлений рРА в зависимости от возраста (табл. 8).
Оказалось, что дебют суставного синдрома у пациентов рРА в возрасте старше 45 лет встречался достоверно чаще, чем у более молодых больных и характеризовался развитием полиартрита (64,1% и 33,3% соответственно; р 0,05). При этом артрит суставов кистей диагностировался в данных группах соответственно у 65,7% и 47,1% ( р 0,05), а системные проявления заболевания соответственно у 57,8% и 29,6% (р 0,05).
Необходимо отметить, что средние значения HAQ у пациентов старшей возрастной группы были достоверно выше, чем у молодых лиц и составляли 2,05±0,18 и 1,06±0,02 баллов соответственно, (р 0,05). При этом, у больных рРА старше 45 лет по сравнению с более молодыми пациентами более часто выявлся РФ (62,6% и 29% соответственно, р 0,05). Необходимо подчеркнуть, что значимые рентгенологические изменения у пациентов старше 45 лет характеризовались более высокими значениями индекса Шарпа, чем у молодых больных, соответственно 43,10+3,72 баллов и 33,86+1,59 баллов; р 0,05.
Таким образом, полученные данные дают основание считать, что у женщин в дебюте РА чаще, чем у мужчин, наблюдается поражение суставов кистей, быстрое формирование полиартрита с высокой клинико-лабораторной активностью, а также прогрессирование деструктивных изменений в суставах. У пациентов в возрасте старше 45 лет чаще, чем у лиц молодого возраста, отмечается развитие серопозитивного по РФ варианта рРА, наблюдается поражение суставов кистей, ухудшение показателей здоровья по индексу HAQ и прогрессирование рентгенологических изменений.
В настоящее время многие исследователи, занимающиеся проблемой ранних артритов, выделают две стадии рРА в соответствии с временным фактором: очень ранний (до 12 недель) и ранний установленный (от 12 недель до 12 месяцев) (Emery Р., 2000). Известно, что наиболее сложными в плане диагностики рРА являются первые 12 недель от появления первых симптомов заболевания, когда клинические симптомы ещё не стали стойкими и не имеют достаточной специфичности.
В связи с этим нами было проведено изучение особенностей рРА в зависимости от длительности его течения. Все пациенты были распределены на 2 подгруппы в зависимости от длительности заболевания: 3-х месяцев (37 больных) и 12 месяцев 3 месяцев (92 больных). Характеристика суставного синдрома у больных рРА в зависимости от длительности его течения представлена на рисунке 13.
По данным, представленным на рисунке, у 52,3% больных рРА с длительностью течения менее 3 месяцев наблюдался моноолигоартикулярный характер суставного синдрома. При этом полиартрит отмечался у 47,7% обследованных пациентов. При длительности заболевания более 3-х месяцев в суставном синдроме у больных рРА преобладал полиартрит (72,20%), олигоартрит выявлялся лишь у 27,8% обследованных, а моноартрит не встречался ни у одного пациента.
Показатели объективной оценки суставного синдрома и некоторые показатели активности рРА в зависимости от длительности его течения в сравнении с развёрнутым РА представлены в таблице 9. У больных рРА с длительностью заболевания более 3 месяцев наблюдалась большая продолжительность утренней скованности (р 0,05) и более высокие значения индекса Ричи (р 0,05), ЧБС (р 0,05), ЧПС (р 0,05), а также значения HAQ (р 0,05), чем у пациентов с длительностью заболевания менее 3 месяцев. Важно отметить, что средние значения HAQ у больных рРА при длительности течения болезни более 3 месяцев были больше единицы (1,96±0,07) что, как известно, является предиктором неблагоприятного прогноза его течения (Morelland Ї., 2001).
Показатели гуморального звена иммунитета у больных недифференцированным артритом
Полученные данные установили большую агрессивность течения рРА при обнаружении РФ и АФА, в сравнении с серонегативными вариантами, которая характеризовалась прямыми корреляционными взаимосвязями при их обнаружении с показателями клинико-лабораторной активности воспалительного процесса по индексам Ричи и HAQ, уровням СРБ и ЦИК, а также с показателями прогрессирования суставной деструкции по индексу Шарпа.
Кроме того, нами прослежены результаты первичной РГ, УЗИ и МРТ суставов кистей у больных рРА в зависимости от выявления аутоантител (табл. 30). Наиболее значимые изменения, характеризующие течение активного синовита и выраженность деструктивных изменений в суставах отмечались у больных рРА с серопозитивным по РФ вариантом
Эрозии (МРТ) 88,9 38,9 91,7 85,0 92,9 82,3 87,5 36,8 Примечание: «+» выявление соответствующего аутоантитела в диагностическом титре, «-» отсутствие диагностического титра аутоантитела; р 0,05; р 0,01; р 0,001 достоверность различий по сравнению с серонегативным по соответствующему аутоантителу вариантом рРА
У этих пациентов достоверно чаще по сравнению с больными с серонегативным по РФ вариантом рРА определялся воспалительный выпот (р 0,05) и гиперваскуляризация синовиальной оболочки (р 0,05) по данным УЗИ, теносиновит по данным МРТ (р 0,05), а также эрозивные изменения в суставах по данным РГ (р 0,01) и МРТ (р 0,001). У больных рРА, позитивных по АКА, также определялся более активный воспалительный синовит по сравнению с негативными по этому аутоантителу пациентами характеризующийся достоверно более частым определением гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным
УЗИ (р 0,05), а также более частым развитием эрозивных изменений, определяющихся как на РГ (р 0,05), так и на УЗИ (р 0,01). Мы не получили достоверных различий у больных рРА в данных лучевых методов обследования в зависимости от позитивности или негативности по АПФ.
Следует подчеркнуть, что существенные различия в результатах лучевых методов обследования были получены у больных рРА с позитивным по аЦЦП вариантом рРА по сравнению с данными обследования пациентов с серонегативным вариантом рРА. У больных с позитивным по аЦЦП вариантом рРА достоверно чаще определялась гиперваскуляризация синовиальной оболочки по данным УЗИ (р 0,01) и отёк костного мозга по данным МРТ (р 0,001). Агрессивность течения рРА при позитивности по аЦЦП характеризовалась более частым выявлением эрозивного артрита по данным РГ (р 0,01), а также МРТ (р 0,001) по сравнению с серонегативными по выявлению этих аутоантител вариантами рРА.
Взаимосвязь между показателями клинико-лабораторной активности рРА и выявлением аутоантител, а также признаками прогрессирующего течения заболевания по данным лучевых методов обследования демонстрирует следующий клинический случай. Больной М. 59 лет находился на стационарном лечении в Северо-Западном ревматологическом центре с 05.02.04 по 24.02.04 (и/б № 10309). Поступил с жалобами на боли воспалительного характера в ПС, ЛС, КС, ПМФС, ПлФС, утреннюю скованность до 30 минут, боли в мышцах плечевого пояса, повышение Т тела в утренние часы до 37,6 С, слабость. Заболел остро 2,5 месяца назад после ОРВИ. Появились боли воспалительного характера в КС и ПС, припухлость КС, через 3 недели присоединилась боль и припухлость в ЛЗС, ПФС кистей, ПлФС стоп, боли в мышцах плечевого пояса, повышение Т тела в утренние часы до 37,7 С, утренняя скованность до 30 минут. Амбулаторно в клиническом анализе крови отмечалось повышение СОЭ до 35 мм/час, РФ «-», СРБ +++. Амбулаторно однократно в/м введён дипроспан 1,0 мл, per os применял нимесил 200мг/сут с незначительным положительным эффектом. Поступил для уточнения диагноза и подбора базисной терапии с диагнозом направления ревматоидный артрит? Из сопутствующей патологии выявляется ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь 2 ст., артериальная гипертензия 2 степени, риск ССО низкий, СН 1 ф. класса.
Скользящая грыжа пищеводного отдела диафрагмы. При поступлении синовитов нет. ЧБС-26, ЧПС - 0, индекс Ричи -46 баллов, индекс боли по шкале ВАШ-58мм, HAQ -1,1 балла, DAS4-3,7 баллов, продолжительность утренней скованности - 30 минут. При лабораторном обследовании в клиническом анализе крови обращало на себя внимание снижение гемоглобина до 117 г/л, а также повышение СОЭ до 46 мм/час, в анализах мочи - без патологии. В биохимическом анализе крови фибриноген-7,96 г/л, общий белок -76г/л, альбумины-41,90%, глобулины-58,10%, al-8,53%, a2-16,46%, р-13,62%, Y-22,6%, А/Г-0,72. При иммунологическом обследовании: РФ-12 Ш /ml, АКА-1:80, АПФ-1:60, аЦЦП -120 U/ ml, СРБ-384 мг/л, ЦИК-0,238 усл.ед, АНФ-отр, IgA-1,75 г/л, IgG-25,6rAi, IgM-1,02 г/л. ЭКГ: Синусовая брадикардия. Признаки кардиофиброза в области межжелудочковой перегородки и левого желудочка.
Рентгенография кистей в прямой проекции: околосуставной остеопороз, субхондральный склероз ЛЗС, МЗС, ПФС, ПМФС. Кистовидные просветления в костях запястий, в эпифизах пястных костей и фаланг пальцев, сужение суставных щелей в МФС кистей (рис. 20).
![Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс]](/i/i/4373/176758.png "Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс] Мороз Елена Викторовна")
