Содержание к диссертации
Введение
Глава первая. Литературный обзор. Современное состояние проблемы лечения заболеваний суставов дегенеративного и обменного характера 9
1.1. Распространенность и социальная значимость остеоартроза и подагры 8
1.2. Роль воспаления в патогенезе остеоартроза 10
1.3. Подагрический артрит, как острое воспалительное заболевание суставов 12
1.4. Современные подходы к терапии остеоартроза. Роль противовоспалительных средств 13
1.5. Современные подходы к лечению острого подагрического артрита 23
Глава вторая Материалы и методы 24
2.1. Общая характеристика больных 24
2.2. Характеристика используемого материала 29
2.3. Протоколы исследования у больных ОА 31
2.4. Специальные методы исследования 34
2.5. Протокол исследования у больных острым подагрическим артритом 37
2.6. Статистическая обработка материала 37
Глава третья Результаты собственных исследований 38
3.1. Анализ клинической эффективности ТДЛС с противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом и острым подагрическим артритом 38
3.2. Использование трансдермальной лекарственной формы гидрокортизона ацетата для лечения острого подагрического приступа 67
3.3. Анализ переносимости ТДЛС с различными лекарственными препаратами 71
Глава четвертая. Обсуждение полученных результатов 74
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 91
- Распространенность и социальная значимость остеоартроза и подагры
- Современные подходы к терапии остеоартроза. Роль противовоспалительных средств
- Характеристика используемого материала
- Анализ клинической эффективности ТДЛС с противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом и острым подагрическим артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Последнее десятилетие ознаменовалось осознанием значимости роли ос-теоартроза и подагры, которые является одними из самых распространенных хронических инвалидизирующих заболеваний человечества. Подагрой страдают до 3 % мужчин и 0,1 % женщин. Анализ статистических показателей по России за 1998 год показал, что среди всего класса ревматических болезней явно преобладают (более 75%) дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (Беневоленская Л.И., 1998; ФоломееваО.М.,1998). Не менее значима их роль и среди причин временной и стойкой нетрудоспособности, а также в структуре экономических затрат на здравоохранение (Насонова В.А., 2001, Фоломеева О.М., 1998, Chard J.A. etal., 2000; Wang G. et al., 2001; MuUer R.T. et al, 2001).
Большая распространенность и высокая стоимость лечения являются характерными особенностями остеоартроза и подагры, что определяет их медико-социальную значимость и необходимость поиска эффективных и безопасных методов их лечения.
Проблему лечения остеоартроза и острого подагрического артрита, тем не менее, нельзя на сегодняшний день считать решенной. Широко используемые в терапии этих состояний нестероидные противовоспалительные препараты относятся к токсичным соединениям: частота только желудочно-кишечных осложнений достигает 20%. Кроме того, высокая частота инвалиди-зации и значительная потребность в протезировании суставов свидетельствуют о недостаточной эффективности лекарственной терапии остеоартроза. Несмотря на то, что лечение острого подагрического артрита колхицином и внутрисуставным введением кортикостероидов достаточно результативны, первое средство отличается плохой переносимостью, а второй способ требует участия высококвалифицированного медицинского персонала и специальных помещений, что ограничивает его практическое использование.
Перспективным решением указанных проблем представляется использование трансдермальных лекарственных систем на текстильной основе.
Цель исследования
Изучение возможности использования трансдермальных лекарственных систем на текстильно-биополимерной основе для совершенствования лече-
ния больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов, а также больных с острым подагрическим артритом.
Задачи
Провести сравнительную оценку клинической эффективности трансдер-мальных лекарственных систем с различными противовоспалительными препаратами (диклофенак, преднизолон, гидрокортизона ацетат, диметил-сульфоксид) у больных с остеоартрозом.
Определить наиболее эффективную концентрацию выбранного лекарственного средства при лечении остеоартроза.
Определить оптимальную длительность курса применения разработанного трансдермального лекарственного средства для лечения остеоартроза.
Оценить эффективность и безопасность разработанного метода лечения остеоартроза.
Оценить эффективность применения трансдермального лекарственного средства с гидрокортизона ацетатом и диметилсульфоксидом у больных с острым подагрическим артритом.
Научная новизна
Разработаны не имеющие аналогов трансдермальные лекарственные средства на текстильно-биополимерной основе для лечения остеоартроза и острого подагрического артрита.
Доказана эффективность новых лекарственных средств в двойном- слепом рандомизированном сравнительном исследовании.
Практическая значимость
В результате исследования разработаны и внедрены в практику два новых трансдермальных лекарственных средства - салфетки, содержащие гидрокортизона ацетат в дозе 0,4 мг/кв.см для лечения остеоартроза и гидрокортизона ацетат в дозе 1,6 мг/кв.см, для лечения острого подагрического артрита.
Использование новых лекарственных средств позволяет повысить эффективность лечения остеоартроза, уменьшить потребность в использовании НПВП и, тем самым, повысить безопасность терапии.
При остром подагрическом артрите использование ТДЛС с гидрокортизона ацетатом в дозе 1,6 мг/кв.см позволяет купировать артрит в короткие сроки без опасности серьезных побочных действий. Расширение амбулаторных
возможностей купирования острого подагрического артрита способно значительно снизить потребность в госпитализации таких больных.
Положения, выносимые на защиту
Гидрокортизона ацетат в комбинации с ДМСО могут быть использованы для локальной аппликационной терапии остеоартроза и острого подагрического артрита с виде лекарственных средств на текстильно - биополимерной основе.
Эффект гидрокортизона ацетата при его использовании в составе транс-дермальных лекарственных средств на текстильно- биополярной основе не возрастает с увеличением дозы.
Шестидневная терапия ТДЛС с ГА и ДМСО по своей эффективности превосходит трехдневную.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений Главного клинического госпиталя МВД РФ, ревматологического отделения ГКБ №4, ревматологического отделения ГЬСБ № 52, 2 терапевтического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Комитетом по новой медицинской технике Министерства здравоохранения РФ (выписка из протокола №8 от 23 октября 2003г) постановлено:
Комиссия рекомендует к серийному производству и применению в медицинской практике, крегистрации и внесению в Реестр разработанное ООО «НПО Тек-стильпрогресс ИА» (Москва) изделие медицинского назначения (код ОКП 939373) под уточненным наименованием:
Салфетки атравматические из трикотажного полотна с альгинатом натрия, гидрокортизона ацетатом и димексидом *«Колетекс-ГКд» размером 6x10, в двух исполнениях: / салфетки «Колетекс ГКд-0,4» с содержанием гидрокортизона ацетата 0,4,
для местного аппликационного лечения артритов и артрозов; / салфетки «Колетекс ГКд-1,6» с содержанием гидрокортизона ацетата 1,6, для купирования приступов подагры.
Класс в зависимости от потенциального риска применения — 3.
— «Колетекс» — «Композиционный ЛЕкарственный ТЕКСтиль»
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна статья в журнале и две статьи в сборниках.
Апробация работы
Материалы докладывались и обсуждались на конференциях: «Фармакотерапия ревматических болезней» (Москва, 2000 г.), «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2002 г.), «Проблемы современной ревматологии» (Москва, 2004 г.).
Апробация работы состоялась 19 июня 2003 г. на заседании научно-практического совета Медицинского управления Службы тыла МВД России (протокол № 6).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследования и обсуждение), выводов и практических рекомендаций.
Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы содержит 147 источников, из них 70 отечественных и 77 иностранных.
Содержание
Список сокращений 3
Введение 4
Распространенность и социальная значимость остеоартроза и подагры
Дегенеративные заболевания крупных суставов принадлежат к группе нозологии, характеризующихся высокой заболеваемостью и широкой распространенностью.
Эпидемиологические исследования за рубежом и в нашей стране свидетельствуют о неуклонном увеличении заболеваемости во многом за счет роста гериатрического слоя популяции. В настоящее время остеоартроз рассматривается как болезнь пожилого возраста (Захарченко М.И., 2001). Так, данные Л.Н. Алексеевой (2002) показывают, что остеоартроз диагностируется у лиц старше 60 лет в половине случаев. Американская Национальная рабочая группа по изучению суставов (NADW) выявила, что 12,1% популяции США в возрасте 25—75 лет имеют симптомы остеоартроза, причем у мужчин они встречаются чаще в возрасте до 45 лет, а у женщин — в более старших возрастных группах.
Уровень заболеваемости подагрой также достаточно высок и составляет 500-660 на 100 000 мужчин и 100-300 на 100 000 женщин. В целом по США подагрой болеют около 1 млн. американцев (Lawrence R.C. et al., 1989).
Ревматические заболеваний в развитых странах представляют собой серьезную проблему здравоохранения, в то время как в развивающихся они встречаются редко. Проанализировали частоту ревматических заболеваний среди 2701 амбулаторного больного (г. Киншаса, Африка). Среди них было 1295 мужчин и 1406 женщин, возраст больных от 11 до 74 лет. Наиболее часто встречались такие ревматические заболевания, как остеоартроз, подагра. Частота остеоартроза составила 1,8%; это заболевание наблюдалось у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. Подагру наблюдали в 0,6% случаев. (Spector T.D. etal., 1989; BwanahaliK. etal., 1991).
Любопытное исследование провели английские ученые, которые изучали скелеты взрослых людей, похороненных на одном из лондонских кладбищ в период между 1729 и 1869 гг., у которых по уцелевшим надгробным надписям удалось определить пол и возраст. Признаки остеоартроза (ОА) как минимум одного сустава были обнаружены у 255 из 968 скелетов (26,3%). Всего у 255 скелетов изменения были выявлены в 483 суставах, в среднем почти два на один скелет. У мужчин ОА встречался несколько реже, чем у женщин. Коксартроз выявлен у 1,1% мужчин и 2,9% женщин, и гонартроз — у 0,8% мужчин и 5,2% женщин (Alindon Т., 2001). Анализ 55623 амбулаторных посещений в России больными, классифицируемыми по XIII классу МКБ-10, показывает, что среди них 12,3% приходится на остеоартроз (Насонова В.А., 2001; Лила A.M. и соавт., 2003).
Как отмечается в литературе, рост частоты дегенеративных заболеваний периферических суставов напрямую связан с возрастом и профессией: Распространенность среди населения России старше 15 лет составляет 5,1%, у служащих — 19,3%, у лиц, занятых физическим трудом, — 26—45,8% (Масло-ва Л.А. и соавт., 1989). В неорганизованных коллективах в среднем частота ОА составляет 5,4%, а среди работников промышленных предприятий — от 12,8% до 36,9% (Беневоленская Л.И. и соавт., 1988).
Социальное значение заболевания во многом определяется большим размером финансовых затрат, связанных с его лечением в США (Epstein W.V, 1990).
E.H.Yelin и соавторы считают, что затраты ежегодно составляют до 1% общего национального продукта и достигают 21 млрд. долларов (5% от расходов на все заболевания) (1990). В течение года эти 16 млн. больных делают более 122 млн. визитов к врачу, а количество госпитализаций достигает 4 млн. Больные с остеоартрозом составляют 7% популяции, однако на них приходится 14% визитов к врачам и 19% госпитализаций. Больные в среднем совершают 7,8 визита к врачу ежегодно, практически вдвое больше по сравнению с другими больными в США (3,8 визита) (Felts W. et al., 1989).
В последнее десятилетие отмечается повседневный рост заболеваемости подагрой, что связано, по мнению многих авторов, со всеобщим повышением частоты урикемии в популяции (Thiele P. et al., 1982; Ballabio СВ., 1997).
По данным эпидемиологических исследований, подагрой страдает от 0,04% -до 1,5% взрослого населения, что составляет 0,1—5,8% от общего числа ревматических заболеваний (Пихлак Э.Г., 1970; Солиев Т.С., 1992, Schattenkirchner М., 1989; Chang S.J. etal., 1999). Эта болезнь существенно чаще выявляется у мужчин: соотношение распространенности ее мужчин и женщин достигает 30:1. Подагра развивается у мужчин, как правило, на четвертом десятилетии жизни, а у женщин — после менопаузы. (Schattenkirchner М., 1989; Chang S. J. et al., 1999).
Обращает на себя внимание тенденции к учащению случаев подагры среди лиц молодого возраста, частым развитием осложнений и в свзи с этим возрастанию социально-экономического ущерба за счет инвалиди-зации больных и временной нетрудоспособности при этом заболевании (Chin G.etal., 2000).
Итак, остеоартроз и подагра, характеризуются широкой распространенностью, высокими показателями ежегодной заболеваемости, большим количеством обращений ко врачу и госпитализаций, поражением всех возрастных категорий населения, особенно старших возрастных групп, приводящим к значительным трудовым потерям и инвалидизации населения. Этим определяется медико-социальная значимость проблемы и необходимость дальнейшего совершенствования медицинской помощи этим больным.
Многие годы остеоартроз рассматривался как дегенеративное заболевание суставов, обусловленное естественными процессами старения (Бойчев Б. и соавт., 1961; Чаклин В.Д., 1964).
В последние годы стала очевидной необходимость ревизии этого положения: в основе развития и прогрессирования ОА лежит множество сложно взаимодействующих факторов и механизмов, только частично связанных с возрастными, больше частью дегенеративными изменениями компонентов суставов (Насонов Е.Л., 2001; Brandt K.D. et al., 1998).
К факторам риска относятся: генетическая предрасположенность (Руни Б.К. и соавт., 1999; Sakkas L.I.et al., 1990); биомеханические (травма или избыточная механическая нагрузка на суставы) (Эрдес Ш. и соавт., 2000; Newberry W.N. etal., 1998; Протопопова Р.Н., 2000), избыточный вес (Солиев Т.С., 1992; КостюкВ.А. и соавт., 1990; Schattenkirchner М., 1989; Antommattei O.etal., 1989; AminA.R.etal., 1998)
В патогенезе заболевания предполагается роль наличия исходных дефектов суставного хряща (Karvonen R.L. et al., 1990); длительно текущее локальное воспаление в суставе (Захарченко М.И., 2001; Felson D.T. et al., 2000, Watrous D.A. et al., 1989); влияния очагов хронической инфекции (Глазунов А.В. и соавт.1998).
Современные подходы к терапии остеоартроза. Роль противовоспалительных средств
Один из наиболее широко распространенных методов ЛТ — аппликационное применение лекарственных препаратов, что обусловлено простотой и безболезненностью процедур, при которых не повреждаются кожные покровы (Боголюбов В.М. и соавтр., 1998; Балабанова P.M. и соавт., 2002).
Разработаны специальные требования для локально назначаемых средств. Применяемый препарат не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций; при этом необходимо достижение значительного количества действующего вещества в органе-»мишени»; концентрация препарата в сыворотке не должна достигать уровня, при котором возникают зависимые от дозы побочные эффекты; метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении.
При аппликационном применении предполагается создание терапевтической концентрации препарата в тканях-мишенях в близи от места нанесения, при этом в общий кровоток поступает лишь незначительное количество вещества, что позволяет практически свести на нет системные побочные эффекты (Насонова В.А., Муравьев Ю.В. и соавтр., 1998; ЧичасоваН.В., 2001). Широкое распространение в аппликационной терапии ОА нашли мази согревающего и отвлекающего характера как синтетические, так и на основе пчелиного и змеиного ядов: финалгон, апизартрон, випратокс (ЧичасоваН.В., 2001). В лечении мышечных и суставных болей традиционно применяются мазевые препараты, содержащие: / ментол в качестве болеутоляющего средства; / салицилаты, обладающие анальгетическими и противовоспалительными свойствами; / скипидар — компонент, оказывающий местное раздражающее и анальге тическое действие; / эфиры никотиновой кислоты, вызывающие расширение кровеносных сосудов. Патогенетически обоснованным представляется использование мазевых средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препа 18 раты (НПВП) (бутадионовая, индометациновая, вольтареновая мази, крем долгит, фастум гель и многие другие). Для получения клинического эффекта при использовании мазей, содержащих НПВП, необходимо применять их достаточно длительно, соблюдать кратность аппликаций, наносить на кожу достаточное количество препарата. Местные НПВП эффективны при острой и хронической боли и часто применяются при ОА как препараты, не вызывающие побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности локальных НПВП и оральных НПВП при ОА пока не проводилось (Eccles М. atal 1998).
В лечении артрита хорошо зарекомендовал себя диметилсульфоксид (ДМСО), 50%-ный водный раствор которого в виде аппликаций на пораженный сустав обладает противовоспалительным и обезболивающим эффектом. Диметилсульфоксид относится к нетоксичным соединениям. Кроме того, ДМСО как хороший растворитель является проводником для проникновения в мягкие ткани различных медикаментов (новокаина, анальгина, но-шпы, гидрокортизона). Это средство используетсяв качестве как самостоятельного препарата в аппликационной лекарственной терапии остеоартроза, так для улучшения введения других лекарств (Балабанова P.M., Мач Э.С., 1982).
Недостатком аппликационного метода ЛТ является невысокая концентрация лекарственного средства в тканях-мишенях (в среднем до 5% используемого количества). Лекарственный препарат резорбируется в мягкие ткани сквозь выводные протоки потовых и сальных желез, волосяные фолликулы, межклеточные пространства. Степень проникновения препарата зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса. Затрудняют проникновение лекарства в глубь тканей барьерные функции кожных покровов, в том числе перепад градиентов рН (Хитров НА., и соавтр.,2002)
Широко применяемые локальные физиотерапевтические методы лечения ОА уменьшают болевой синдром, мышечный спазм, воспалительные процессы, улучшают микроциркуляцию и трофику, благоприятно воздействуют на метаболические процессы в тканях сустава (Богатырева Т.В., 1999)
В период обострения ОА, обусловленного реактивным синовитом, используют ультрафиолетовое облучение, электрическое поле УВЧ, перемен 19 ные магнитные поля низкой частоты, электрофорез анальгина, новокаина, тримекаина, димексида на область пораженного сустава. В период стихания обострения, а также в начальной стадии заболевания, когда явления синовита слабо выражены или отсутствуют, используются воздействия электромагнитными полями высоких и сверхвысоких частот (индуктотер-мия, дециметровая и сантиметровая волновая терапия), импульсные токи низкой частоты — синусоидальные модулированные и диадинамические, магнитотерапия, лазерное воздействие, фонофорез гидрокортизона. (Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н., 1998). Под локальной инъекционной терапией понимается введение различных препаратов в полость сустава или околосуставные ткани с помощью шприца. Самая длительная история в плане инъекционного введения в сустав у новокаина, который как местно-анестезирующее вещество для ЛТ в настоящее время используется наиболее широко. Новокаин малотоксичен, обладает достаточно большим временем действия, не вызывает местного раздражения. Значительное распространение новокаиновые блокады пораженного сустава получили со времен P.F. Matzen, который вводил 0,5%-ный раствор новокаина с адреналином в сустав и достигал таким образом хорошего болеутоляющего эффекта. Целая эпоха в локальной терапии заболеваний суставов связана с глю-кокортикоидами. Впервые больному с ревматоидным синовитом в коленный сустав 10 мл гидрокортизона ввел Y.W. Thorn (1950). Полученный положительный эффект автор приписал общему резорбтивному действию лекарства и поэтому прекратил дальнейшие исследования в этом направлении. Выраженный положительный эффект от интраартикулярных инъекций глюкокор-тикоидов отметил в 1951 году J.L. Hollander (Филадельфия), вводивший ацетат гидрокортизона в коленные суставы больным ревматоидным артритом и остеоартрозом, что вызывало подавление синовита в первые 24 часа после инъекции в 90% случаев. Продолжительность благоприятного действия составляла около 8 дней, а последующие инъекции оказались столь же эффективными, как и первая. Наиболее полно и обстоятельно автор изложил результаты проведенных исследований в 1966 году, когда опубликовал итоги 15 20
летнего опыта локальной кортикотерапии. За этот период J.L. Hollander оценил результаты 150 000 инъекций глюкокортикоидов, сделанных более 5000 больных различными артритами, бурситами, тендовагинитами, и подтвердил их противовоспалительный и анальгетический эффекты (Насонов Е.Л., ЧичасоваН.В.,1998).
Характеристика используемого материала
Исследование проводилось в несколько этапов, задачами которых было: 1) определение ТДЛС с наиболее эффективным лекарственным препаратом; 2) определение оптимальной дозы лекарственного препарата, входящего в состав ТДЛС; 3) определение оптимальной длительности назначения ТДЛС; 4) доказательство клинической эффективности разработанной ТДЛС. За пять дней до включения в исследование больные прекращали прием нс-стероидных противовоспалительных препаратов, при необходимости использовался парацетамол в дозе 1-2 грамма в сутки в зависимости от выраженности болевого синдрома. На каждом из этапов больные постучали комплект из четырех пар пронумерованных салфеток, которые накладывались последовательно (в соответствии с номерами) на 3 суток каждая. Раскладка комплектов салфеток проводилась исследователем, непосредственно не принимавшим участие в оценке эффективности и переносимости ТДЛС (Жиляев Е.В.). Рандомизация осуществлялась с помощью генератора случайных чисел, в перекрестных исследованиях использовался метод латинского квадрата. Салфетки накладывались на самый болезненный сустав, при одинаковом болевом синдроме в коленных суета вах выбор места аппликации определялся больным самостоятельно.
Все этапы проходили по рандомизированному двойному слепому протоколу (т.е. ни больной, ни врач, непосредственно проводивший исследование и учитывавший эффект ТДЛС, не знали о его составе). Первые два этапа осуществлялись перекрестным методом, два последних — в параллельных группах.
На первом этапе исследования было включено 10 больных ОА. Возраст больных варьировал от 56 до 81 года (средний возраст 61,7+8,8 лет), давность заболевания составляла от 5 до 14 лет (в среднем 7,3+6,4 года). Задача первого этапа исследования заключалась в выборе ТДЛС с лекарственным препаратом, оказывающим наибольшее влияние на болевой синдром.
Использовались ТДЛС в виде салфеток «Колетекс» с фиксированными на них лекарственными препаратами: преднизолоном 2 мг/кв.см (ПЗ), дик-лофенаком натрия 2,5 мг/кв.см (ДФ), гирокортизона ацетатом 0,4 мг/кв.см (ГК-0,4). В состав всех исиол ьзова ви і ихся салфеток входил димексид в дозе 1 мг/кв.см для улучшения проникновения препарата через кожу. Каждый пациент получал комплект из четырех пар пронумерованных салфеток, среди которых в случайном порядке были салфетки с ПЗ, ДФ, ГК-0,4 и салфетки, содержащие только димексид.
Ежедневно больной отмечал на визуальных аналоговых шкалах самооценки выраженность боли в соответствующем суставе в покое и при движении. При этом оценивалась как абсолютная величина (болевой индекс), так и его изменение за 3 суток лечения соответствующей ТДЛС.
На втором этапе исследования было проведено сравнение эффективности ТДЛС с различными концентрациями гидрокортизона в условиях раццо-мизирова иного, перекрестного, контролируемого протокола у 10 больных ОА. Средний возраст больных, включенных на втором этапе, составил 59,5± 10,3 лет, средняя длительность болезни — 8,8±4,8 лет, а средняя продолжительность обострения 4,3+3,1 месяца (M+SD). Пациенты, включенные на втором этапе исследования, получали аналогичный комплект с ТДЛС, содержащих различные дозы гидрокортизона ацетата — 0,2 мг/кв.см, 0,4 мг/кв.см и 0,8 мг/кв.см (ГК-0,2, ГК-0,4 и ГК-0,8 соответственно). Третий этап проводился по рандомизированному двойному слепому пла-цебо-контролируемому протоколу в трех параллельных группах. Каждая группа включала 10 человек. В ходе третьего этапа изучалось действие ТДЛС ГК-0,2 и ГК-0.4 в сравнении с ДМСО на протяжении более/тигельных интервалов времени.
Как видно из таблицы 8, группы больных были сопоставимы по возрасту, средней продолжительности болезни и длительности обострения заболевания.
На этом этапе каждый пациент получал комплект из четырех пар пронумерованных салфеток. Первая салфетка содержала только димексид, вторая и третья — содержала димексид и исследуемый препарат, четвертая — не содержала никакого препарата. В первой группе в состав 2 и 3 салфетки входил ДМСО, во второй группе —ДМСО и ГК-0,2, в третьей группе — ДМСО и ГК-0.4 (табл. 9).
Четвертый этап проводился по рандомизированному двойному слепому плацебо-контролируемому протоколу в трех параллельных группах. Каждая группа включала 10 человек. Задача данного этапа заключалась в определении продолжительности применения ТДЛС, то есть необходимого количества салфеток «Колетекс» с действующим активным веществом (ГК-0,4) для достижения и сохранения лечебного эффекта.
Анализ клинической эффективности ТДЛС с противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом и острым подагрическим артритом
Результаты, полученные при анализе боли в покое, при движении и «стартовых» болей, оцениваемых пациентами в баллах, представлены в таблице 14. Эти данные демонстрируют аналогичные тенденции: достоверное снижение болевого синдрома в покое, при движении и через 5-10 минут от начала ходьбы (так называемой «стартовой боли»), отмечалось только у больных, получавших ТДЛС с гидрокортизоном. При этом наиболее значимая динамика наблюдалась в отношении «стартовой» боли.
При проведении качественного анализа получены следующие результаты: ухудшение боли в покое и при движении на фоне ТДЛС с гидрокортизоном не наблюдалось, на фоне применения ТДЛС с диклофенаком и предни-золоном по 1 больному в каждой группе отмечали отрицательную динамику в виде нарастания боли при движении. В то же время в группе больных, получавших ТДЛС только с димексидом, частота отрицательных результатов была наибольшей — 2 больных отметили нарастание боли в покое, и 3 больных — усиление болей при движении.
В качестве иллюстрации приводим клинический пример. Больная К., 1935 года рождения, поступила во 2 терапевтическое отделение Главного клинического госпиталя МВД России в декабре 2001 года с жалобами на постоянные боли в правом коленном суставе, усиливающиеся после физической нагрузки, боли в мелких суставах кисти, непостоянные головные боли, связанные с повышением артериального давления.
Из анамнеза известно, что в течение последних 10лет беспокоят боли в мелких суставах кисти, боли в коленных и плечевых суставах. 5лет назад впервые обратилась в поликлинику по месту жительства, был поставлен диагноз полиостеоартроза и рекомендован прием нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома. В течение последнего года постоянно принимала мовалис в дозе 15 мг в сутки. Ухудшение состояния отмечает с апреля 2001 года, когда усилились боли в коленных суставах, появилось нарушение походки. В анамнезе — язвенная болезнь 12-перстной кишки, гипертоническая болезнь (максимальные цифры АД200/120мм.рт.cm обычные -АД— 130-140/80 мм.рт. cm, последний год постоянно принимала атенолол 50мг в сутки, арифон 1,5мг в сутки).
При поступлении: состояние относительно удовлетворительное. Рост 163 at, вес 79 кг. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Пальпируются подчелюстные лимфоузлы диаметром 4 мм с обеих сторон, безболезненные, не спаены с окружающими тканями. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,5 см. от срединно ключичной линии. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 72 в мин. АД на обеих руках 140/80 мм.рт ст. При аускулътации в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД16 в мин. Живот активно участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень у края реберной дуги, край закруглен, поверхность ровная. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, обычного цвета. Область почек визуально не изменена, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Дизурии, отеков нет. Узелки Гебердена, Бушара 2-5 пальцев кистей. Дефигурация правого коленного сустава, болезненность при движении и ограничение сгибания в нем. «Хруст» при движениях в коленных суставах. Продольное плоскостопие обеих стоп 2 ст. Сглажены физиологические изгибы позвоночника, умеренная болезненность при пальпации остистых отростков позвонков в грудном и поясничном отделе позвоночника.
Результаты обследования: анализ крови — гемоглобин 136 г/л, лейкоциты 6,9х 10/л., лейкоцитарная формула не изменена, СОЭ 17м/час. Биохимический анализ крови: креати-нин 74мкмолъ/л, мочевина 7,0ммоль/л, холестерин 7,6ммоль/л, мочевая кислота 350мкмоль/ л, общий белок 68 г/л, сахар 5,6ммоль/л, АсТ 19 ед/л, АлТ 18 Ед/л. Общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко без отклонений от нормы.
Электрокардиограмма: синусовый ритм, горизонтальное положении электрической оси сердцае. Признаки гипертрофии левого оіселудочка. Эзофагогастродуоденоскопия: изменений в пищеводе, желудке и 12-перстной кишке не выявлено. Ультразвуковое исследование правого коленного сустава: хрящевая поверхность повышенной эхогенности. Синовиальная оболочка с явлениями умеренного отека, в латеральных отделах лоцируется умеренное количество жидкости. Мягкие ткани фиброзно изменены. Рентгенография коленных суставов: уплотнение смежных суставных поверхностей, небольшое сужение высоты суставной щели, краевые остеофиты, обызвествление связок (лигаментоз).
Клинический диагноз: Остеоартроз: гонартроз 2 ст., узелки Гебердена, Бушара; ФН-2. Двустороннее продольное плоскостопие 2 ст. Гипертоническая болезнь 2 ст. Дислипидемия.
Показатель ВАШ боли в покое составлял 50мм, показатель ВАШ боли при движении — 75 мм, Больная была включена в исследование эффективности ТДЛС и получила комплект из 4 салфеток «Колетекс», содержащих лекарственные препараты в следующей последовательности: первая пара салфеток содержала диклофенак + ДМСО, вторая — только ДМСО, третья пара — преднизолон + ДМСО, четвертая — ГК-0,4 + ДМСО. Ни больная, ни лечащий врач на момент проведения исследования не знали о входящих в состав ТДЛС лекарственных препаратов.
Динамика болевого синдрома у больной была следующей: боль в покое после применения 1 салфетки уменьшилась на 10мм, после 2 салфетки — болевой синдром не менялся, на фоне 3 салфетки - снижение боли по ВАШ на 15 мм, после 4 салфетки — снижение боли на 20 мм. Динамика боли при движении: после 1 салфетки и 2 салфетки — уменьшение на 10мм, после 3 салфетки — без динамики, после 4 салфетки — снижение на 25мм. В ежедневных дневниках, которые вела больная, положительный эффект от применения салфеток «Колетекс» был отмечен в период использования 4 салфетки. Побочных реакций во время проведения исследования зарегистрировано не было. Динамика лейкоцитов периферической крови (исходно, 2, 5, 8, 11 день исследования) —6,9— 6,8— 6,7- 6,2 -5,7х109/л.
Данный клинический пример демонстрирует уменьшение болевого синдрома на фоне применения ТДЛС с различными лекарственными препаратами, при этом наиболее значимый клинический эффект был достигнут на фоне использования ТДЛС, содержащей ДМСО+ ГК-0,4.
Таким образом, в ходе первого этапа исследования при сравнении различных лекарственных препаратов нам удалось сделать предварительное заключение о наибольшей эффективности ТДЛС, содержащей гидрокортизона ацетат, по сравнению с диклофенаком, преднизолоном и только ДМСО, в отношении влияния на болевой синдром при ОА.
