Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1b [Электронный ресурс] Куленко Павел Иванович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Естественное течение, прогноз и лечение ХГС, генотип lb 9

1.1. Течение хронического гепатита С 9

1.2. Лечение хронического гепатита С 18

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования 34

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34

2.2. Методы обследования 47

2.3. Статистическая обработка результатов 51

Глава 3. Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, реафероном и веро-рибавирином 52

3.1. Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, на момент окончания противовирусной терапии 52

3.2. Отсроченные результаты противовирусного лечения при недельном динамическом наблюдении 62

3.3. Ранние критерии эффективности противовирусной терапии 68

3.4. Значение возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, степени фиброза и индекса гистологической активности в эффективности противовирусной терапии 74

3.5. Побочные действия противовирусного лечения реафероном и веро-рибавирином 89

Заключение 95

Выводы 103

Практические рекомендации 104

Список литературы 105

• Лечение хронического гепатита
• Клиническая характеристика обследованных больных
• Статистическая обработка результатов
• Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, на момент окончания противовирусной терапии

Введение к работе

Основной причиной развития хронических заболеваний печени во всем мире является инфекция, вызванная вирусом гепатита С [1,3,9,11].

В России продолжает расти число больных, у которых хронический гепатит С (ХГС) выявляется впервые (в 2004г. по сравнению с 2000г. увеличение почти в 1,5 раза) Декомпенсированный цирроз печени как следствие ХГС служит в большинстве индустриально развитых стран основным показанием к трансплантации печени [76, 80, 82, 92].

Усилия многих исследователей, гастроэнтерологов направлены на создание эффективных средств терапии ХГС. Логично стремление врача и пациента к максимальной эффективности применяемого препарата и его минимальным побочным эффектам [48, 90]. Сегодня официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С является сочетание интерферона альфа с синтетическим аналогом нуклеозидов - рибавирином [65, 67, 87]. Эффективность указанной противовирусной терапии при 1-м генотипе ХГС составляет 30—35% при стоимости 270-300 тыс. рублей. В последнее время в США и Европейском союзе для лечения гепатита С, генотип 1, используют комбинацию пэгинтерферона альфа-2 и рибавирина, производимые "Schering-Plough" и "Roche". Эффективность лечения указанной комбинацией составляет 48-54% при стоимости 540-600 тыс. рублей. Российские интерферон альфа-2 (ИФН) и рибавирин дешевле зарубежных аналогов, но тем не менее стоимость курса терапии ХГС, генотип 1, равняется 132 тыс. рублей. Имеется небольшое количество публикаций об эффективности и безопасности отечественных интерферонов в комбинации с веро-рибавирином [17,19, 58, 100].

Серьезные нежелательные явления при проведении комбинированной противовирусной терапии ХГС являются основанием для преждевременного прекращения лечения в 10 - 15% случаев [36, 59, 103]

Недостаточная эффективность комбинированной противовирусной терапии ХГС, генотип lb, множество побочных реакций при комбинированном ле чении, высокая стоимость терапии побудила нас разработать методы прогнозирования конечного эффекта лечения (достижения устойчивого ответа) на основе динамики уровня виремии в ходе начальных этапов лечения с целью максимально раннего выявления лиц с отсутствием ответа на противовирусную терапию. Это позволит избежать значительных материальных затрат на продолжающееся неэффективное лечение, а также предотвратить возможность развития серьезных побочных эффектов.

Цель исследования: выявление ранних критериев эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С, генотип lb, у мужчин российскими интерфероном альфа 2 (реаферон) и рибавирином (веро-рибавирин).

Задачи исследования:

Определить эффективность комбинированного противовирусного лечения отечественными реафероном и веро-рибавирином больных ХГС, генотип lb, как в момент окончания лечения, так и при дальнейшем длительном наблюдении.

Выяснить частоту рецидивов ХГС, генотип lb, при динамическом наблюдении в течение 96 недель после окончания успешного противовирусного лечения.

Уточнить взаимосвязь частоты рецидивов ХГС с вирусной кинетикой на ранних сроках противовирусного лечения.

Выявить зависимость раннего вирусологического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

Определить зависимость эффекта противовирусного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

6. Изучить побочные эффекты, частоту их развития при комбинированном лечении российскими реафероном и веро-рибавирином. Проследить динамику регресса патологических проявлений при отмене противовирусного лечения.

Научная новизна: оценена эффективность отечественных интерферона альфа 2 и рибавирина при комбинированном лечении ХГС, генотип lb, у мужчин, установлена частота рецидивов ХГС после завершения лечения, найдены ранние критерии стойкого вирусологического и биохимического ответа. выявлена связь полного вирусологического и биохимического ответа на момент окончания лечения, устойчивого вирусологического ответа после окончания терапии от раннего вирусологического ответа. изучена зависимость раннего вирусологического ответа, полного вирусологического и биохимического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности и степени фиброза при комбинированном лечении российскими противовирусными препаратами ХГС, генотип lb, у мужчин. установлена связь устойчивого вирусологического ответа после окончания успешного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности и степени фиброза. уточнена частота развития побочных эффектов при комбинированном лечении отечественными реафероном и рибавирином и регресс патологических проявлений после отмены лечения.

Практическая значимость проведенного исследования заключается в том, что использование предложенных нами ранних критериев эффективности комбинированного лечения позволит избегать неоправданных осложнений противовирусной терапии и бесполезных финансовых затрат.

7 Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Лечение ХГС (генотип lb), у мужчин может проводиться комбинацией отечественного интерферона альфа-2 (реаферон) с рибавирином (веро-рибавирин). При этом эффективность 48 недельной терапии составляет 40,9% на момент окончания лечения и 31,8% через 2 года после окончания лечения.

Прогнозировать устойчивый ответ на лечение возможно через 4-12 недель терапии на основании исчезновения вируса гепатита С и нормализации уровня активности АЛТ.

Ранний вирусологический ответ через 4-12 недель противовирусной терапии, как и полный вирусологический v биохимический ответ на момент окончания лечения ХГС, генотип lb, не зависит от индекса гистологической активности, уровня активности АЛТ, возраста, а определяется степенью фиброза и индексом массы тела.

При противовирусной терапии реафероном и веро-рибавирином в 9% случаев развиваются серьезные нежелательные явления, требующие прекращения комбинированной противовирусной терапии.

Содержание работы:

Диссертация изложена на 118 стр. машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, пр„ктических рекомендаций, списка литературы, включающего 128 названий: 82 - отечественных, 46 - зарубежных, иллюстрирована 9 рисунками, 21 таблицей.

В первой главе дан обзор литературы о распространенности, течении HCV-инфекции и лечении хронического гепатита С .

Вторая глава посвящена клинической характеристике обследованных больных и описанию использованных в работе методик.

В третьей главе представлены результаты биохимических и вирусологических показателей при лечении больных ХГС отечественным интерфероном альфа 2 (реаферон) и рибавирином (веро-рлбавирин), анализируются отсро-

8 ченные результаты противовирусного лечения при 96 недельном динамическом наблюдении, выявлна зависимость эффективности противовирусной терапии от раннего вирусологического ответа через 4-12 недель.

Заключение посвящено обсуждению полученных результатов.

Реализация полученных результатов

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных конференциях 3 ЦВКГ имени А.Вишневского (Красногорск, 2003г.); 9-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004г.); 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005г.);

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 14 в центральной печати.

Лечение хронического гепатита

Совершенно очевидно, что необходимо правильно, своевременно и эффективно лечить больных хроническим гепатитом С [40].

При лечении больных ХГС испытывались разные противовирусные средства: ацикловир, фоскавир, ганцикловир, азидотимидин и др. Хотя первые публикации в отношении опыта применения этих препаратов были положительными, продолжения они не получили. В отличие от HBV-инфекции, при HCV-инфекции не подтверждена терапевтическая эффективность ламивудина [72,73]. Описаны попытки подавления активности воспалительного процесса в ткани печени нестероидными противововспалительными препаратвми. Однако эти препараты были исключены из ряда применяемых для лечения ХГС в связи с их крайне низкой эффективностью [71,9, 104].

Проведенные исследования позволили сделать вывод о низкой эффективности коротких курсов кортикостероидов в лечении ХГС. Подтвердились данные о быстром прогрессировании цирроза-HCV на фоне иммуносупрессив-ной терапии, усиливающей репликацию HCV.

Продолжаются исследования влияния на течение ХГС урсодезоксихоле-вой кислоты, монотерапии рибавирином, нативным бета-интерфероном, но по данным большинства авторов, лечение ХГС этими препаратами неэффективно [30, 37, 97].

Прогресс в понимании молекулярных вирусологических аспектов гепатита С позволил определить новые цели лечения. Так в настоящее время созданы специфические ингибиторы серинпротеазы и РНК-геликазы вируса, ингибиторы РНК-полимеразы, частично уже апробированных в клинических исследованиях [13, 33,110].

В дополнение к этим классическим фармакологическим направления разрабатываются вопросы генной терапии, имеющей целью блокирование репликации HCV и экспрессии гена. Исходя из концепции о роли недостаточного (в количественном или качественном отношении) клеточного иммунного ответа в персистенции вируса, изучаются различные иммунотерапевтические методы лечения, направленные на усиление иммунной реакции против вируса. К ним, в частности, относятся вакцинирование РНК, а так же вакцинирование пептидами или протеинами [23, 74, 94].

В 1957 году двумя английскими учеными Alick Isaacs и Jean Lindenmann было открыто вещество, которое подавляло репликацию вирусов в инфицированных клетках. Оно было названо интерфероном. Это гетерогенный класс генетически детерминированных белков, которые обладают многофункциональной биологической активностью, охватывая спектр антипролифе-ративного, иммуномодулирующего, противсвирусного действия.

Механизм действия интерферонов несмотря на огромное количество исследований, остается все еще не вполне ясным до настоящего времени. Взаимодействие ИФН с клетками начинается со связывания ИФН со специфическими рецепторами на поверхности клетки. Было установлено, что разные клетки чувствительны к интерферонам различных типов [35, 68, 101].

В результате соединения молекулы ИФН с интерфероновым рецептором образуется комплекс, который погружается внутрь клетки. После чего связь разрывается, и освободившийся рецептор возвращается на поверхность клетки. Внутри клетки ИФН активирует гены, кодирующие продукцию так называемых эффекторных белков, которые обеспечивают противовирусный эффект, продолжающийся в течение 24-48 часов, даже после полной элиминации интерферонов из организма

Интерферон индуцирует цепь событий, которые приводят в конечном итоге к деградации вирусной РНК и блокированию репликации вируса РНК в инфицированных клетках [22, 25].

Антипролиферативное действие осуществляется следующим образом. Цитоплазматический сигнал, передающийся ядру клетки в результате связывания интерферона с рецептором, уменьшав І1 экспрессию проонкогенов, регулирующих клеточный цикл. Это ведет к удлинению каждой фазы клеточного цикла, в результате чего пролиферация прекращается или резко замедляется.

Этот процесс обратим, и спустя некоторое время после удаления ИФН клеточная пролиферация может восстановиться в прежнем темпе. [63, 75, 102].

Через мощную индукцию белков класса 1 главного комплекса гисто-совместимости (HLA) опосредуется иммуномодулирующее действие ИФН. Белки главного комплекса гистосовместимости играют важную роль в распознавании инфицированных вирусом клеток цитотоксическими Т-клетками. ИФН активирует естественные клетки-киллеры и макрофаги, что так же приводит к разрушению инфицированных вирусом клеток [55, 80, 93].

Важным в действии интерферона является изменение иммунного ответа организма на инфекционные и неинфекционные агенты. Под воздействитем ИФН на поверхности лимфоцитов и макрофагов происходит увеличение им-мунологически активных молекул. Интерфероны увеличивают экспрессию антигенов большого комплекса гистосовместимости 1 класса, которые представляют вирусные и бактериальные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легкому распознаванию клеток, инфицированных вирусом, и уничтожению их иммунокомпетентными клетками организма. Интерфероны увеличивают продукцию интерлейкина 1 и туморнекротического фактора макрофагами и ин-терлейкина 2 Т-лимфоцитами. Увеличивается активность естественных киллеров, a npe-NK клетки под влиянием интерферонов приобретаютцитотоксиче-скую активность. Состояние цитотоксической активности, индуцированное интерферонами, носит обратимый характер и угасает при прекращении действия интерферонов [39, 78, 106].

В терапевтической практике используют натуральные (человеческий лейкоцитарный интерферон, веллферон, лейкинферон, эгиферон, алферон) и рекомбинантные (реаферон альфа 2, интераль альфа2, роферон альфа 2а, ин-трон А альфа 2Ь, реальдирон альфа 2Ь) препараты интерферона. Достоинство натуральных препаратов интерферона - минимальное образование противоин-терфероновых антител и полноценный состав (натуральные препараты содержат все субтипы интерферонов). Их недостатком является возможность контаминации какими-либо дополнительными инфекционными агентами.

Значительно чаще в клинической практике применяют рекомбинант-ные альфа интерфероны.

Рекомбинантные альфа интерфероны представляют собой ИФН альфа 2. Они созданы с помощью генно-инженерной технологии с использованием гена человеческого альфа 2 ИФН и Escherichia coli в качестве продуцента. Имеется три подтипа рекомбинантного ИФН альфа 2: 2а, 2в, 2с, отличающиеся по составу друг от друга на 1-2 аминокислоты. Так, ИФН альфа 2а имеет лизин в 23-й позиции полипептидной цепи и гистидин в 34-й, а альфа 2в-аргинин в 23-й позиции и гистидин и гистидин в 34-й, а альфа 2с-аргинин в обеих указанных позициях. В остальном состав и последовательность аминокислот в полипептидной цепи всех трех подтипов ИФН альфа 2 одинаковы. Фармакологические и фармакинетические исследования показали, что активность ИФН альфа 2а не отличается от таковой альфа 2в [20, 68, 99].

Рекомбинантные препараты интерферона исключают загрязнение какими-либо чужеродными белковыми субстанциями. Но, к сожалению, применение рекомбинантных интерферонов чаще приводит к образованию большого количества противоинтерфероновых антител, что снижает их эффективность. [35,72,83,109].

Клиническая характеристика обследованных больных

В исследование включено 66 больных ХГС, находящихся на обследовании и лечении в гастроэнтеролог кческом отделение 3 Центрального клинического госпиталя им. А.А. Вишневского (начальник отделения профессор Плюснин СВ.) в период с 2002 года по 2006г. Критериями включения больных в исследование были: 1. мужской пол; 2. возраст старше 18 лет. 3. наличие маркеров HCV-инфекции (HCV РНК); 4. lb генотип вируса гепатита С; 5. повышение активности АЛТ более 2 норм; 6. признаки хронического гепатита при гистологическом исследовании биоптата печени. Критерии исключения из исследования: 1. женский пол; 2. возраст менее 18 лет; 3. не lb генотип HCV РНК; 4. аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный гепатит (IgG 30г\л или положительный тест на антигладкомышечные антитела (ASMA), антитела к микросомам печени и почек (ALKM) или титр антинуклеарных антител (ANA) 1:80); 5. хронический гепатит В (HbsAg+), D или ВИЧ инфекция; 6. гемохроматоз; 7. декомпенсированный цирроз печени (В и С по Чайльд-Пью); 8. гепатоцеллюлярная карцинома; 9. тяжелыми расстройства психики и нервной системы; 10. тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы, почек; 11. анемия или исходно повышенный рис ее развития; 12. злоупотребление алкоголем (потребление этанола более 2 Юг в неделю в течение предшествующего года, т.е. более 2 бутылок пива или более 3 стаканов вина в день); 13. проведение противовирусной или иммуномодулирующей терапии за 6 или менее месяцев до включения в исследование; Перед началом лечения больным проводили следующие обследования: - физикальное исследование; - клинический и биохимический анализы крови (АЛТ, ACT, билирубин, ГГТП, ЩФ, мочевая кислота, глюкоза, креатинин, общий белок, железо), выполняемые на автоматическом анализаторе Spectrum; общий анализ мочи, коагулограмма; - вирусологическое исследование методом а) иммуноферментного анализа - HbsAg, HbeAg, Hbcor Ig M, Hbcor Ig G, HCV Ab, HDV Ab; 6) полимеразной цепной реакции - HBV ДНК, HCV РНК, HDV РНК, генотип HCV РНК. - IgG, ANA (антинуклеарные антителг\ ALKM (антитела к микросомам печени и почек), ASMA (антитела к гладкой мускулатуре); - тиреотропный гормон (методом ИФА); - ферритин сыворотки (определяли иммунорадиометрическим методом с применением стандартных наборов ИРМО) - инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости); - пункционную биопсию печени (при условии получения информированного согласия больного и отсутствии противопоказаний). Для проведения биопсии применялись одноразовые наборы фирмы «Brown» с иглой Менгини диаметром 16G. Пункционная биопсия печени с морфологическим исследованием био-птатов печени, определением индекса гистологической активности (РІГА) и стадии фиброза (СФ) производилась всем больным. Основанием этому послужили международные рекомендации по лечению гепатита С (Париж, 2002), в которых пункционная биопсия печени признана обязательной при лечении больных с 1-м генотипом хронического гепатита С. Диагноз ХГС устанавливался при наличии следующих критериев: - вирусологические маркеры HCV (HCV РНК), определяемые в сыворотке крови в течение 6-ти и более месяцев; - повышение уровня активности АЛТ и ACT по данным биохимического исследования сыворотки крови в течение 6-ти и более месяцев. - клинические симптомы ХГС: астенический синдром (общая слабость, быстрая утомляемость), синдром правого подреберья (неинтенсивные боли тупого характера и/или ощущение дискомфорта в правом подреберье, не связанные с приемом пищи), диспепсические расстройства (тошнота, снижение аппетита), внепеченочные проявления ХГС (арт-ралгии, миалгии, кожные признаки поражения печени (розовый лишай)), увеличение размеров печени, селезенки; - гистологические признаки хронического гепатита с оценкой активности в соответствии с системой Knodell от 1 до 18 баллов (РІГА 1-3 балла со 37 ответствует гепатиту с минимальной активностью патологического процесса, ИГА 4-8 баллов - слабовыраженному гепатиту, ИГА 9-12 баллов - умеренно выраженному гепатиту, ИГА 13-18 баллов — тяжелому или гепатиту высокой активности) и стадии фиброза (СФ) по шкале METAVIR от 0 до 4 баллов (0 - фиброз отсутствует, 1 - слабый, 2 - умеренный, 3 - тяжелый, 4- цирроз). При определении ИГА у 12 (18,2%) больных был выявлен слабовыра-женный гепатит (табл. 1,рис. 1).

Статистическая обработка результатов

Исчезновение вируса гепатита С на фоне комбинированной противовирусной терапии определена нами как положительный вирусологический ответ. Частота вирусологического ответа у больных ХГС, генотип 1Ь, в период противовирусной терапии реафероном и рро-рибавирином представлены в таблице 8, на рисунке 5. Ранний вирусологический ответ через 4 недели лечения был отмечен у 20 больных из 66. Через 8 недель еще у 1 больного исчез вирус гепатита С. По истечении 12 недель лечения вирус гепатита С не выявлялся у 21 пациента, а у 45 больных вирус продолжал определяться.

Через 20 недель противовирусной терапии положительный вирусологический ответ был достигнут у 26 больных. По истечении 24 недель комбинированной противовирусной терапии вирус гепатит С не выявлялся у 28 человек.

В дальнейшем на протяжении противовирусной терапии положительный вирусологический ответ сохранялся у 28 пациентов, но к концу лечения, через 48 недель у 1 больного вновь был обнаружен вирус гепатита С.

Таким образом, анализируя динамику вирусологического ответа на фоне комбинированной противовирусной терапии больных ХГС, генотип lb реафероном и веро-рибавирином, было выявлено, что через 4 недели исчезновение вируса гепатита С произошло у 30,3% больных.

После 8 недель этот показатель составлял 31,8%. Число больных с вирусологическим ответом после 8 и 12 недель совпадало. Через 16 недель терапии вирус гепатита С исчез у 36,4%, через 20 недель - у 39,4% пациентов. По истечении 24 недель противовирусной терапии авиремия достигла 42,4% и сохранялась на этом уровне на протяжении дальнейшего лечения. Через 48 недель, т.е. на момент окончания противовирусной терапии вирус гепатита С не определялся у 40,9%) пациентов. Результаты биохимического исследования. Нормализация уровня активности АЛТ у больных ХГС, генотип lb, в период противовирусной терапии реафероном и веро-рибавирином представлены на рисунке 6, в таблице 9. Нормализация уровня активности АЛТ на фоне комбинированной противовирусной терапии определена нами как положительный биохимический ответ. У части больных было отмечено снижение уровня активности АЛТ, хотя нормальный уровень АЛТ не был достигнут. Это было расценено как частичный положительный биохимический ответ. Положительный биохимический ответ через 4 недели лечения был достигнут у 23 больных из 66, у 1 пациента - частичный положительный биохимический ответ. По истечении 8 недель комбинированной противовирусной терапии нормализация активности АЛТ отмечалась у 26 пациентов. У 1 больного сохранялся частичный положительный биохимический ответ. К концу 12 недель лечения положительный биохимический ответ достигнут у 28 пациентов. По истечении 24 недель противовирусной терапии у 28 из 66 больных активность АЛТ оставалась в пределах нормальных величин. Через 47 недель лечения у одного пациента вновь появился цитолитиче-ский синдром с повышением активности АЛТ до 2 норм. На момент окончания лечения, т. е. через 48 недель положительный биохимический ответ сохранялся у 27 из 66 больных. Таким образом, анализируя динамику активности АЛТ на фоне комбинированной противовирусной терапии больных ХГС, генотип lb реафероном и веро-рибавирином, было выявлено, что через 4 недели АЛТ нормализовалась у 34,8% больных. После 8 недель этот показатель составлял 39,3%. Число больных с положительным биохимическим ответом после 12 недель составило 42,4%о и сохранялось на этом уровне на протяжении дальнейшего лечения. Через 48 недель, т.е. на момент окончания противовирусной терапии нормальный уровень АЛТ сохранялся у 40,9%) пациентов. Клиренс вируса гепатита С и нормализация уровня активности АЛТ в результате противовирусного лечения достигнуты у 27 пациентов из 66 включенных в исследование, т.е. эффективность лечения на момент окончания терапии составляет 40,9% (таблица 10).

Клинический пример L Больной В. 1970 г.р., находился на лечении в 3 ЦВКГ им А.А.Вишневского. При поступлении предъявлял жалобы на: общую слабость, быструю утомляемость. В мае 2004г. выявлены at HCV, цитолитиче-ский синдром с повышением АЛТ до 135 МГ. Для продолжения обследования пациент был госпитализирован в 3 ЦВКГ им А.А. Вишневского. При обследовании: АЛТ - 125 ед/л, ACT - 92 ед/л, ГГТП - 45 ед/л, ЩФ - 95 ед/л, общий билирубин - 21 мкмоль/л, общий белок - 75 г/л, альбумин - 46 г/л, холестерин -4,8 ммоль/л, протромбиновый индекс - 95 %, фибриноген - 3 г/л, сывороточное железо - 25 мкмоль/л. Общий анализ крови в пределах нормы. Обнаружены anti-HCV, HCV-PHK, генотип lb. Ультразвуковое исследование: печень не увеличена, паренхима с признаками обменных нарушений. Диаметр воротной вены - 0,9 см, селезеночной - 0,7 см. Селезенка 11,5 х 6,0 см. 25.05.04г. проведена пункционная биопсия печени. Заключение: гистологическая картина умеренного хронического гепатита. Индекс по Knodell: (5+3+3+3)=14, ИГА=11, оценка по шкале METAVIR: А-2 (PMN-2, LN-0), F-2.

Клинический диагноз: Хронический гепатит С, генотип lb, ИГА-11 баллов, СФ-3 балла.

С 28 мая 2004г. больному начата комбинированная противовирусная терапия реафероном по 3 млн. Ед. через день подкожно и веро-рибавирином 1000 мг в сутки. При обследовании через 4 недели отмечалось снижение уровня активности АЛТ до 60 ME, ACT до 52 ME (норма до 40 ед/л). При исследовании крови методом ПЦР обнаружена РНК HCV.

При контрольном исследовании биохимического анализа крови через 8 недель цитолитическии синдром регрессировал, но сохранялся вирус гепатита С. Через 12 недель от начала противовирусной терапии уровень активности трансаминаз сохранялся в пределах нормы (АЛТ - 35 ед/л, ACT - 30 ед/л), однако в сыворотке крови определялась HCV-PHK. Лечение было продолжено. При обследовании через 16 недель лечения РНК HCV выделена не была, а уровень активности трансаминаз оставался в пределах нормы. В дальнейшем на фоне проводимого лечения до окончания терапии сохранялся биохимический и вирусологический ответ. Однако, при обследовании через 48 недель ПВТ, т. е. на момент окончания терапии у больного вновь появился цитолитическии синдром с повышением АЛТ до 82 ME. При исследовании крови методом ПЦР вновь выявлена HCV РНК. В общем анализе крови отклонений показателей от нормы, повлекших прекращение лечения не выявлено на протяжении всего курса лечения. На фоне проводимой терапии в самом начале лечения отмечался гриппоподобный синдром, в виде повышения температуры тела до 39 С, озноба, болей в мышцах, головной боли. Регресс указанных побочных проявлений отмечен к концу 2-й недели лечения.

Результаты лечения больных ХГС, генотип lb, на момент окончания противовирусной терапии

Зависимость раннего вирусологического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, степени фиброза и индекса гистологической активности.

Сравнительная характеристика больных с ранним вирусологическим ответом и пациентов с сохраняющимся вирусом гепатита С через 4 недели лечения представлены в таблице 13.

При сравнении больных с ранним вирусологическим ответом через 4 недели комбинированной противовирусной терапии и пациентов с сохраняющимся вирусом гепатита С достоверных различий по ИГА, активности АЛТ, возрасту выявлено не было.

У пациентов с сохраняющимся вирусом гепатита С через 4 недели комбинированной противовирусной терапии достоверно выше степень фиброза и индекс массы тела, чем у больных с авиремией через 4 недели.

Клинический пример 6. Больной К. 1950 г.р. находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении З ЦВКГ им А.А.Вишневского.

При поступлении предъявлял жалобы на тяжесть в правом подреберье, снижение работоспособности, общую слабость. В сентябре 2001 г. перенес острый гепатит С, легкой степени тяжести, желтушная форма. Путь инфицирования не известен. На фоне лечения амиксином, виферона 500 тыс. ед. 3 раза в неделю была достигнута нормализация уровня активности трансаминаз. В дальнейшем не обследовался, не лечился. При скрининговом обследовании в июле 2002г. в сыворотки крови было выявлено повышение уровня активности трансаминаз АЛТ - 2,5 нормы, ACT - 2 нормы. В связи с чем 25 июля 2002г. был госпитализирован в 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского. При обследовании: обнаружены anti HCV, HCV-PHK, генотип lb, АЛТ - 98 ед/л, ACT - 85 ед/л, ГГТП - 53 ед/л, ЩФ - 120 ед/л, общий бшп ;эубин - 19 мкмоль/л, общий белок - 73 г/л, альбумин - 45 г/л, холестерин - 4,3 ммоль/л, протромбиновый индекс -ПО %, фибриноген - 2,3 г/л, сывороточное железо - 21 мкмоль/л. Общий анализ крови в пределах нормы, HBs Ag- не обнаружен. Ультразвуковое исследование: печень не увеличена, структура паренхимы однородная. Внутрипече-ночные желчные протоки и холедох не расширены. Диаметр воротной вены -1,1 см, селезеночной - 0,7 см. Селезенка 10,5 х 7,0 см. 29.07.02г. выполнена пункционная биопсия печени. Заключение: гистологическая картина умеренного хронического гепатита. Индекс по Knodell: (5+2+3+3)=43, ИГА=10, оценка по шкале METAVIR: А-2 (PMN-2, LN-0), ."-3.

Клинический диагноз: хронический гепатит С, генотип lb, ИГА-10, СФ-3.

30 июля 2002г. была начата комбинированная противовирусная терапия реафероном по 3 млн. ед подкожно через день и веро-рибавирином 1000 мг в сутки. При обследовании через 4 недели оїдлечалось снижение уровня активности трансаминаз. При исследовании крови методом ПЦР обнаружена HCV-PHK. По истечении 8 недель противовирусной терапии выявлена нормализация уровня активности АЛТ, однако HCV-PHK сохранялась. На протяжении дальнейшего лечения сохранялся положительный биохимический ответ, однако вирусологический ответ не был достигнут. В связи с неэффективностью через 24 недели противовирусная терапия была прекращена. На фоне проводимой терапии в самом начале лечения отмечался гриппоподобный синдром, в виде повышения температуры тела до 39С, озноба, болей в мышцах, головной боли. Который постепенно регрессировал к концу 2-й недели лечения.

В представленном клиническом примере показана зависимость раннего вирусологического ответа через 4-12 недель противовирусной терапии от степени фиброза.

Сравнительная характеристика больных ответивших и не ответивших на лечение реафероном и веро-рибавирином на момент окончания терапии.

В результате комбинированного лечения хронического гепатита С, генотип lb отечественными реафероном и веро-рибавирином достигнут полный биохимический и вирусологический ответ на момент окончания лечения у 27 (40,9%) обследуемых больных. У 39 (59,1%) из 66 пациентов лечение было прекращено в связи с неэффективностью.

Похожие диссертации на Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1b [Электронный ресурс]

Клинико-диагностические критерии и оценка эффективности лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациентов пожилого возрастаЛедина Наталья Владимировна

Критерии эффективности диагностики и лечения больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердийАланичев Андрей Евгеньевич

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинико-инструментальные и морфологические критерии диагностики и оценки эффективности леченияСемина Ирина Викторовна

Цитогистохимические критерии диагностики и контроля эффективности лечения хронического холециститаДзюба, Константин Владимирович

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori: клинико-морфологические и иммунологические критерии в диагностике и оценке эффективности лечения заболеванияСаджад Ахмад Хан

Язвенная болезнь двенадцатиперсной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori: клинико-морфологические и иммунологические критерии в диагностике и оценке эффективности лечения заболеванияСаджан, Ахмад Хан

Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2)Васенко Валентина Ивановна

Сравнительная характеристика эффективности применения Лаферона и Интрона А при лечении больных хроническим гепатитом С молодого возрастаБалашов Евгений Викторович

Клинико-экономическая эффективность терапии и качество жизни больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении их иммуномодулятором галавит и противовирусным средством панавирДронь Елена Вячеславовна

Результаты лечения хронического гепатита C (генотип 3а) у мужчин в зависимости от индекса массы телаПономаренко Дмитрий Сергеевич