Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВ А 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные представления о течении и исходах HCV инфекции 11
1.2. Современные подходы к терапии хронического гепатита С 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 35
ГЛАВА 3. Оценка эффективности терапии лафероном и интроном а при монотерапии и в комбинации с рибавирином у больных хроническим гепатитом С 47
3.1. Эффективность монотерапии Лафероном в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (1-я группа) 47
3.2. Эффективность монотерапии Интроном А в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (2-я группа) 55
3.3. Эффективность терапии Лафероном в комбинации с рибавирином в течение 24 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (3-я группа) 60
3.4. Эффективность терапии Интроном А в комбинации с рибавирином в течение 24 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (4-я группа) 67
ГЛАВА 4. Сравнительный анализ эффективности терапии лафероном и интроном 72
4.1. Сравнительный анализ эффективности лечения больных хроническим гепатитом С в течение 48 недель Лафероном и Интроном А (1-я и 2-я группы) 72
4.2. Сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения больных хроническим гепатитом С Лафероном с рибавирином и Интроном А с рибавирином в течение 24 недель (3-я и 4-я группы) 74
4.3. Сравнительный анализ эффективности монотерапии больных хроническим гепатитом С Лафероном в течение 48 недель и комбинированного лечения Лафероном с рибавирином в течение 24 недель (1-я и 3-я группы) 77
4.4. Сравнительная частота побочных эффектов при монотерапии больных хроническим гепатитом С Лафероном и Интроном А (1 -я и 2-я группы) 79
4.5. Сравнительная частота побочных эффектов при комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С Лафероном с рибавирином и Интроном А с рибавирином (3-я и 4-я группы) 81
Заключение 85
Выводы 94
Список литературы 96
- Современные представления о течении и исходах HCV инфекции
- Общая характеристика больных. материалы и методы исследования
- Эффективность монотерапии Лафероном в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (1-я группа)
- Сравнительный анализ эффективности лечения больных хроническим гепатитом С в течение 48 недель Лафероном и Интроном А (1-я и 2-я группы)
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Эпидемиологические исследования последних лет указывают на значительную распространенность хронических вирусных поражений печени [Никитин И.Г., 2002; Шахгильдян И.В., 2002; Ивашкин В.Т. и др., 2003]. Доминирующее место в структуре хронических заболеваний печени занимает хронический гепатит С (ХГС). По своей эпидемиологической, экономической и социальной значимости ХГС является одной из важнейших проблем современной гепатологии.
С момента открытия в 1989 г. вируса гепатита С (HCV) изучение проблемы HCV-инфекции не потеряло своей актуальности. Генетические особенности вируса определяют эпидемиологические закономерности, способствующие высокой частоте формирования ХГС. HCV-инфекция приводит к развитию хронического гепатита в 70-90% случаев [Соринсон С.Н., 1999; Лопаткина Т.Н., 2000]. В настоящее время зарегистрировано 500 млн HCV-инфицированных лиц, из них так называемых «носителей» — 200 млн [Соринсон С.Н., 1999; Балаян М.С., 1999].
Впечатляют масштабы распространения HCV-инфекции: частота вновь выявленных случаев HCV-инфекции в развитых странах составляет 1-5 случаев на 100 тысяч населения. Предположительно истинная частота превышает указанные показатели в 5-8 раз [Никитин И.Г., 2002]. —- _ Заболеваемость ХГС в России в 1994г. составила 3,2 случая на 100 тысяч населения. В 2000г. эта цифра возросла до 20,7 случаев на 100 тысяч населения [Шахгильдян И.В., 2002]. По данным И.Г. Никитина в 2002 г. заболеваемость ХГС в России составила 60-80 случаев на 100 тысяч населения.
По данным различных авторов у 6% доноров молодого возраста (18-20 лет) выявляются лабораторные признаки HCV-инфекции [Лобзин Ю.В., 1999; Шахгильдян И.В., 1999].
Широкое распространение ХГС порождает большое количество медицинских проблем. До сих пор нет способов эффективной профилактики заболевания, окончательно не решены вопросы лечения таких больных [Ивашкин В.Т. и др., 2003].
Отличительной особенностью HCV-инфекции является преимущественно малосимптомное течение заболевания, высокая частота возникновения ХГС, ограниченные возможности лечения болезни [Евдокимова Т.В., 1990; Антонова Т.В., 1999; Горбаков В.В., 1999; 2000; Alter H.J., 1997; Seeff L.B., 1997]. В 20-30% всех случаев цирроза печени и в 30-40% случаев гепатоцеллюлярной карциномы доказано присутствие HCV-инфекции [JГопаткина Т.Н., 2000; ХазановА.И.,2002].
В настоящее время считается, что основным фактором риска заражения HCV является внутривенное введение наркотических средств [Шахгильдяи И.В. и ,др., 1994; Лопаткина Т.Н., 1997; Жданов К.В., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Шахгильдян И.В., 2002]. В течение года после первой инъекции наркотиков 50-80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными [Ивашкин В.Т., 2002].
Несмотря иа совершенствование методов этиотроиного и патогенетического лечения ХГС, проблема терапии продолжает оставаться актуальной в связи с неудовлетворительными результатами и высокой стоимостью [Апросина З.Г., 1981; Дэшмет В. и др., 1995; Серов В.В., 1996; 2002; Крель П.Б., 1998; Майер К.П., 1999; Соринсон С.Н., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999].
Достижения современной вирусологии, гепатологии и генетики открывают новые перспективы для совершенствования диагностики и оптимизации лечения ХГС [Ивашкин В.Т. и др.э 2003].
Интерферон-альфа является препаратом выбора с доказанной противовирусной эффективностью при ХГС, в связи с чем интерферонотерапия в настоящее время является одним из основных методов этиотроиного лечения данного заболевания [Лопаткина Т.Н., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Майср К.-П., 1999; Шерлок I1L, Дули Дж., 1999; Ивашкин В.Т., 2002; Hoofnagle J., Di Biseglie A., 1997]. К факторам неблагоприятного ответа на лечение ХГС, относится lb генотип HCV, при котором эффективность моноиитерферонотерапии достаточно низкая и составляет от 13% до 19% [Богомолов Б.П., 1997," Brownl J., 1998; Poynard Т., 1998].
Результаты лечения ХГС при генотипе 2 и 3 более благоприятны [Калинина О.В., Мукомолов С Л., 2000; Zein N.N., 2000],
В последние годы для повышения эффективности терапии ХГС применяется комбинированная терапия интерфероном в сочетании с аналогом нуклеозидов - рибавирином [Ивашкин ВЛ\, 2002; Hoofnagle J., Di Biseglie A., 1997]. Стойкий вирусологический ответ различными авторами при использовании интерферона с рибавирином наблюдался с частотой 31-49% с учетом lb генотипа HCV и 67-95% при генотипах 2 и 3 HCV [Блохина И.П., 2000; Ивашкин ВТ., 2003; Davis, 1998 г., Poynard Т., 1998; Barbara G., 2000].
В России для лечения ХГС используется рекомбинантный интерферон, производимый двумя зарубежными фармацевтическими компаниями: интерферон-альфа-2а (Роферон-А, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) и интерферон-альфа-2Ь (Интрон А, Шеринг Плау, США). К сожалению, широкое использование данных препаратов, прошедших серьезные клинические испытания и признанных «стандартными» для терапии HCV-инфекции, ограничено их высокой стоимостью.
На территории Украины, где базируются подразделения Черноморского флота России, распространенность ХГС достаточно высокая. Инфицированность призывников Черноморского флота при ИФА-скрининге крови на anti-HCV составляет 6,0%, а ХГС через 6-12 месяцев диагностируется в этой группе почти в 100% случаев [Фисенко Ю.И., 2002]. Одним из способов решения данной проблемы является проведение противовирусной терапии ХГС.
На Украине зарегистрировано 3 вида интерферона-альфа: Роферон-А, Интрон А и Лаферон.
Лаферон - лекарственная форма человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2Ь, синтезированного с использованием фагозависимой генно-инженерной биотехнологии клетками кишечной палочки на основе гена, кодирующего продукт, идентичный альфа-2Ь интерферону человека. В качестве носителя используются полисахариды. Стандартным с доказанной противовирусной эффективностью аналогом Лаферона по структуре является Интрон А — высокоочищенный рекомбинантный интерферон-альфа-2Ь, полученный из клона кишечной палочки путем гибридизации плазмиды бактерий с геном человеческих лейкоцитов, кодирующим синтез интерферона. В качестве носителя используется альбумина человека. Л аферой более дешевый препарат и его использование может быть оправданным. Однако исследований, доказывающих эффективность и безопасность применения Лаферона при лечении больных ХГС, в доступной нам литературе мы не встретили. В связи с этим представляется целесообразным проведение исследования эффективности и безопасности Лаферона (г. Харьков, «Биолек») в сравнении с Интроном А, являющимся «стандартным» препаратом для проведения противовирусной терапии больных ХГС.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии Лафероном (интсрфероном-альфа-2Ь) в сравнении с Интроном А у лиц молодого возраста, страдающих ХГС, при моиотерапии и в комбинации с рибавирином.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Установить структуру генотипов 1-1CV у лиц молодого возраста HCV-инфицированных.
Оценить противовирусную эффективность Лаферона в сравнении с Интроном А при лечении в течение 48 недель больных ХГС, инфицированных не lb генотипом HCV.
Оценить противовирусную эффективность Лаферона с рибавирином в сравнении с Интроном А в комбинации с рибавирином при лечении в течение 24 недель больных ХГС, инфицированных не lb генотипом HCV.
Изучить выраженность и частоту побочных эффектов при лечении больных ХГС Лафероном в сравнении с Интроном А в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином. НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Установлено, что в Крымском регионе у большинства HCV- инфицированных молодого возраста персистирует не lb генотип HCV (51,8%).
Показана сопоставимая эффективность монотерапии Лафероиом у больных ХГС, инфицированных не lb генотипом HCV, в сравнении с Интроном А.
Показана сопоставимая эффективность комбинированной терапии Лафероном с рибавирином у больных ХГС, инфицированных не lb генотипом HCV, в сравнении с аналогичной схемой терапии Интроном А с рибавирином.
Изучены побочные эффекты терапии Лафероном и Интроном А при лечении больных ХГС в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Соотношение генотипов ВГС у HCV-инфицированных молодого возраста в Крымском регионе составило: lb генотип HCV — 48,2%, За генотип HCV - 39,0%, 2а генотип HCV - 12,8%.
Монотерапия Лафероном у больных ХГС с не lb генотипом HCV эффективна в 40,6% случаев и сопоставима с результатами лечения Интроном А (46,2%).
Комбинированная терапия (Лаферон+рибавирип) у больных ХГС, инфицированных не lb генотипом HCV, эффективнее монотерапии Лафероном (40,6%) более чем в 2 раза (89,2%) и сопоставима с результатами лечения Интроном А с рибавирином (90,4%).
Лаферон, как и Интрон А не вызывают тяжелых побочных эффектов при лечении больных ХГС в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Показана хорошая эффективность и безопасность Лаферона в сравнении с Интроном А при лечении больных ХГС с не lb генотипом HCV, что делает возможным использование Лаферона медицинской службой Черноморского флота в Крымском регионе базирования.
Показана экономическая целесообразность применения Лаферона при лечении больных ХГС. Курсовая стоимость стандартной схемы монотерапии Лафероиом больных ХГС в 6,5 раз ниже, чем аналогичная схема с использованием Интрона А.
Установлено, что ранняя (через 4 недели) элиминация вируса HCV в сыворотке крови на фоне противовирусной терапии больных ХГС является благоприятным прогностическим признаком устойчивости вирусологического ответа.
АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основные положения диссертации доложены на 31-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы военной медицины» (Красногорск, 2001); на Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001); на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (Севастополь, 2004).
Диссертационная работа апробирована на межкафедральном заседании кафедр терапии, гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России.
Результаты исследований используются в работе терапевтических и инфекционных отделений госпиталей и 110-й поликлиники Черноморского флота, а также при чтении лекций и практических занятий в учебном процессе на кафедрах терапии и гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России и 23 -й интернатуры Черноморского флота.
По теме диссертации опубликовало 9 научных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 121 странице компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 250 названий: 106 — отечественных, 144 — зарубежных. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками.
Современные представления о течении и исходах HCV инфекции
Широкое (до 2 % во всем мире) и повсеместное распространение HCV-инфекции, высокая заболеваемость среди лиц молодого возраста, первично-хроническое течение заболевания с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют актуальность и важность проблемы ГС и поиска адекватной терапии [Мукомолов С.Л., 1992; Богомолов Б.П., Костюнина М.С., 1997; Лобзин Ю.В. и др., 1999; Учайкин В.Ф., 1999; Апросина З.Г. и др., 2002; Ивашкин В.Т., 2002]. Почти 500 млн человек на земном шаре инфицированы ВГС [Балаян М.С., 1999; Жданов К.В., 2000; Лобзин Ю.В. и др., 2004]. У 10-30% инфицированных развивается цирроз печени [Poynard Т., Bedossa Р., 1981; Alter HJ, Seeff L.B., 2000]. В США от хронических заболеваний печени ежегодно умирает 8-Ю тысяч больных и 1 тысяче пациентов выполняют трансплантацию печени [Шерлок III., Дули Дж., 1999].
После идентификации HCV в 1989 году Q. Choo и соавт. под руководством М. Houghton было установлено, что он относится к семейству флавивирусов и является основной причиной развития гепатита ни-А, ни-В. HCV имеет размеры в диаметре около 50-60 нм, представлен одноцспочечнои молекулой РНК и липидной оболочкой. Геном HCV кодирует структурные (С, El, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным белкам относятся: сердцевинный (С - ядерный, core protein) и два гликопротсина оболочки (ЕІ, Е2 - envelope protein); соответственно, к четырем неструктурным белкам — ферменты, участвующие в репликации вируса (в частности, NS3- протеаза/геликаза, NS5 - РНК-полимераза). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Они не обладают вирусиейтрализующими свойствами. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. [Виноградова Е.Н., 1996; Соринсон С.Н., 1998; Балаян М.С., 1999; Houghton М. et al., 1991]. РНК-содержащие вирусы, в частности HCV, имеют значительную гетерогенность. Части вирусного генома - Е1 и E2/NS1 наиболее подвержены мутациям и поэтому определяются, как гипервариабельный регион [Weiner A J. et al., 1991; Giusti G. et al., 1993; Asselah T. et al., 1999]. Изучение последовательностей HCV РНК у больных, ответивших или не ответивших на лечение препаратами интерферона, позволил выявить участок генома в NS5 регионе, возможно отвечающий за резистентность к лечению [Enomoto N. et al., 1994; Suzuki К. et al., 1998; Lopez-Aquirre Y. et al., 2000].
Генетическая неоднородность является еще одной важной особенностью возбудителя ГС. Изучение последовательности нуклеотидов в NS5 регионе вирусного генома позволило выделить шесть основных генотипов HCV, обозначенных в порядке открытия арабскими цифрами. Внутри генотипов имеются подтипы, которые определяются малыми буквами латинского алфавита. В клинической практике различают следующие генотипы HCV: 1а, lb, 2а, 2Ь и За. В рамках одного генотипа последовательности нуклеотидов вируса гомологичны на 55-72% (в среднем на 65%), внутри подтипов - на 75-86% (в среднем на.80%») и, наконец, в каждом подтипе могут существовать индивидуальные изоляты с гомологичной нуклеотидной последовательностью близкой к 88%) [Simmonds P. et al., 1993; 1994]. Географическое распределение генотипов HCV оказалось неоднородным. В Западной Европе, Северной Америке и в Австралии преимущественно определялись 1, 2 и 3 генотипы вируса, на Дальнем Востоке - 1 (обычно lb) и 2 генотипы. Редкие генотипы 4 и 5 встречались в странах Ближнего Востока, Северной и Южной Африки [Sherlock S., Dooley J., 1997]. Генотип lb составляет 50-91%» среди всех генотипов в Европейских странах. На долю остальных генотипов вируса приходится 10-40% [Виноградова Е.Н., 1996; Учайкин В.Ф., 1999; Simmonds Р., 1997]. В России наиболее часто обнаруживают генотип lb, встречающийся в различных регионах Северной Евразии — в 64,7%, на Дальнем Востоке — в 80-83%), а в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском районах — в 50-56% случаев. Генотип 1а наиболее часто типирован в Центральном, Севере- Западном, Волго-Вятском регионах - 11,2-21,9%, в то время как на территории Восточной Сибири, Цетрально-Черноземного района и Урале его удается выявить крайне редко (до 5%). Генотипы За, 2а и 2Ь среди лиц с наличием ВГС в России до недавнего времени также относили к редко выявляемым (За - 5,6-18,9%, 2а и 2Ь - 0,5-4,7%) [Львов Д.К. и др., 1995; 1997; Виноградова Е.Н., 1996; Соринсон С.Н., 1996; Учайкин В.Ф., 1999; Simmonds Р., 1997]. Однако исследования последних лет показывают иную тенденцию, которая свидетельствует о возрастании частоты обнаружения генотипа За и снижения частоты выявления генотипа lb. В настоящее время субтип За занимает второе место по частоте выявления на большей части Европы и США, а в основной популяции Санкт-Петербурга он доминирует (50%) [Калинина О.В., 1999; Жданов К.В., 2000; Калинина О.В., Мукомолов С. Л., 2000; Pohjanpelto P. et al., 1996].
Отмечена взаимосвязь частоты выявления того или иного генотипа в различных группах населения от пути инфицирования. Инфицирование ВГС генотипами За и 1а связывают с заражением, произошедшим при внутривенном введении наркотиков, a lb - при трансфузии контаминированной крови или плазмы [Pohjanpelto P. et al., 1996].
Общая характеристика больных. материалы и методы исследования
Настоящее исследование выполнено в 2000-2003 гг. в Севастополе на базе гастроэнтерологического и инфекционных отделений 1472 Военно-морского клинического госпиталя имени академика Н.И. Пирогова при содействии медицинской службы Черноморского флота. В соответствии с поставленными целью и задачами в исследование включались лица согласно следующим критериям: - молодые мужчины 18-30 лет; - масса тела до 80 кг включительно; - выявление anti-1-ICV и HCV РНК в сыворотке крови; - не lb генотип HCV; - повышение активности АЛТ в сыворотке крови в 1,5 и более раз от верхней границы нормы; - морфологические признаки активности хронического гепатита (ИГА по R.G. Knodell 5 и более баллов). Критерии исключения из исследования: - сопутствующий вирусный гепатит другой этиологии; - токсические поражения печени; - цирроз печени; - аутоиммунные заболевания. На первом этапе обследования 240 anli-HCV позитивных мужчин в возрасте 18-30 лет прошли комплексное обследование, включавшее клинический осмотр больного по органам и системам, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекцию (анти-ВИЧ) и ангину клеарные антитела методом иммуноферментного анализа, иммунологическое исследование крови, молекулярно-биологические исследования крови с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). На втором этапе 228 больным с наличием HCV РНК в сыворотке крови, подходившим под критерии включения и не имевшим сопутствующей патологии печени, было проведено генотипирование. Генотип lb определялся у 48,2% больных (110 человек), генотип За - у 39,0% (89 человек), генотип 2а - у 12,8% больных (29 человек). На рис. 2.1 представлено распределение генотипов HCV у обследованных пациентов. 39,0% Распределение генотипов HCV у обследованных больных На третьем этапе обследования была проведена пункционная биопсия печени больным с генотипами За и 2а (118 больных). У 107 (90,7%) больных была выявлена слабо выраженная (45,8%) и умеренная (44,9%) степень патологического процесса в печени. У 11 (9,3%) больных определялись минимальные изменения (индекс гистологической активности (ИГА) был менее 5 баллов) и они, согласно критериям отбора не были включены в программу противовирусной терапии. Все 107 пациентов с признаками гистологической активности воспалительного процесса в печени 5 и более баллов и установленным диагнозом «хронический гепатит С» были включены в программу противовирусной терапии. Средний возраст больных составлял 22,] ±0,3 года. Лечение проводилось интерфероном-альфа-2Ь под торговым названием «Лаферон» (регистрационный номер 95/189/2 г. Харьков, «Биолек») и Интроном А («Шерринг-Плау»), а также комбинацией Лаферона с рибавирином (Ребетол, «Шерринг-Плау») и Интрона А с рибавирином (Ребетол, «Шерринг-Плау»). Пациенты были распределены на четыре группы, однородные по возрасту, массе тела, длительности заболевания. В 1-ю группу были включены 32 больных ХГС, средний возраст которых составлял 21,3±0,4 года, получавших Лаферои подкожно в дозе 3 млн Ед. 3 раза в неделю в течение 48 недель. 2-я группа состояла из 26 больных ХГС, получавших Интрон А подкожно в дозе 3 млн Ед. 3 раза в неделю в течение 48 недель. Средний возраст этих больных составлял 23,1±0,7 года. 3-я группа была сформирована из 28 больных ХГС, средний возраст которых составлял 21,5±0,6 года. Больным назначался Лаферон подкожно в дозе 3 млн Ед. 3 раза в неделю и рибавирин в дозе 1000 мг в сутки в течение 24 недель. 4-я группа была сформирована из 21 больного ХГС, средний возраст которых составлял 22,9±0,8 года. Больным назначался Интрон А подкожно в дозе 3 млн Ед. 3 раза в неделю и рибавирин в дозе 1000 мг в сутки в течение 24 недель. Длительность заболевания в группах с ХГС преимущественно составляла от 1,5 до 4-х лет (средняя продолжительность инфицирования составляла 2,5±0,09 года).
Эффективность монотерапии Лафероном в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (1-я группа)
Нормализация уровня активности АЛТ в конце 4-й нед лечения наблюдалась у 28,1% больных ХГС. К концу 12-й нед лечения количество больных с нормальным уровнем активности АЛТ возрастало и составляло 34,4%. После 24-недельной терапии Лафероном больных ХГС активность АЛТ была в норме уже у 40,6% пациентов. Биохимический ответ на момент окончания лечения был достигнут у 46,8% больных. Стойкий биохимический ответ (нормальный уровень активности АЛТ через 24 нед после окончания лечения) был зарегистрирован нами у 40,6% обследованных пациентов.
Динамика частоты исчезновения HCV РНК в сыворотке крови у 32 больных 1-й группы при лечении Лафероном отображена на рис. 3.2.
К концу 4-й нед лечения у 18,8% больных ХГС наблюдалось исчезновение HCV РНК из сыворотки крови, а после 12-ти нед лечения - у 31,2% пациентов. После 24-х нед лечения Лафероном положительный вирусологический ответ был достигнут у 37,5% пациентов. Вирусологический ответ на момент окончания лечения отмечался у 50% больных. Стойкий вирусологический ответ (отсутствие виремии через полгода после окончания лечения) был зарегистрирован у 40,6% обследованных. Была выявлена закономерность, что у всех больных 1-й группы, у которых HCV РНК исчезла через 4 нед терапии Лафероном (6 больных из 32 — 18,8%), виремия отсутствовала на протяжении всего периода лечения и через 6 мес после окончания терапии. Отмеченный факт, по нашему мнению, можно использовать как один из критериев прогноза эффективности проводимой противовирусной терапии.
Клинический пример. Больной Е., 20 лет, студент, находился на лечении в 1472 Военно-морском клиническом госпитале имени академика Н.И. Пирогова с 10.05.2001 г, по 04.06.2001 г. При поступлении предъявлял жалобы на тяжесть в правом подреберье при быстрой ходьбе. В 1998 году сделал татуировку. В 2000 году в связи с появившейся тяжестью в правом подреберье обследовался в поликлинике, были выявлены anti-HCV, повышение активности трансаминаз до двух норм, лечение не проводилось. При обследовании в 1472 Военно-морском клиническом госпитале имени академика Н.И. 1 Іирогова выявлены anti-HCV, HCV РНК, генотип За, АЛТ - 152 Ед/л, ACT - 80 Ед/л, ЩФ 88 ед/л, общий билирубин — 18,2 мкмоль/л, общий белок - 76 г/л, альбумин - 42 г/л, ПТИ — 101 %. Общий анализ крови в пределах нормы. HBsAg — не обнаружен. Ультразвуковое исследование: печень нормальных размеров, диффузные изменения паренхимы печени. Диаметр воротной вены — 0,9 см, селезеночной — 0,6 см. Селезенка — 11,5x5,5 см. Данные гистологического исследования печени: хронический гепатит, ИГА — 9 баллов, признаки умеренного фиброза. На основании проведенного обследования диагностирован ХГС. С мая 2001 года больному была начата противовирусная терапия Лафероном по 3 млн Ед. 3 раза в неделю подкожно. При обследовании через 4 нед отмечено исчезновение HCV РНК в сыворотке крови и в дальнейшем HCV РНК не определялась на протяжении всего 48-недельного курса терапии. Уровень активности трансаминаз нормализовался к концу 2-го мес от начала противовирусной терапии. После окончания лечения больной жалоб не предъявлял. При обследовании через 24 нед после окончания противовирусной терапии у пациента сохранялись биохимическая и вирусологическая ремиссия заболевания.
Данные динамики частоты биохимического и вирусологического ответов на терапию Лафероном в течение 48 нед у 32 больных 1-й группы представлены в табл.3.1.
Сравнительный анализ эффективности лечения больных хроническим гепатитом С в течение 48 недель Лафероном и Интроном А (1-я и 2-я группы)
Сравнительная динамика частоты нормализации активности АЛТ и частоты исчезновения циркуляции HCV РНК в сыворотке крови у больных 3-й и 4-й групп представлены в табл. 4.4 и табл. 4.5. Из табл. 4.4 видно, что динамика частоты нормализации активности АЛТ в 3-й группе, где проводилась комбинированная терапия Лафероном с рибавирином, была сравнительно близка с динамикой частоты нормализации активности АЛТ в 4-й группе, где терапия проводилась Интроном А и рибавирином. В нашем исследовании частоты биохимического ответа при окончании комбинированной терапии и через 24 нед после ее окончания, были статистически сопоставимы у больных 3-й и 4-й групп (р 0,05). Динамика частоты исчезновения HCV РНК в сыворотке крови на протяжении комбинированной терапии Лафероном с рибавирином в 3-й группе и терапии Интроном А с рибавирином в 4-й группе (табл. 4.5) была статистически сопоставима. Частота вирусологического ответа на момент окончания лечения составляла в 3-й группе - 89,2%, в 4-й группе — 90,4%, статистически значимых различий между группами не было (р 0,05). Сранительньте данные частоты исходов комбинированной терапии Лафероном с рибавирином у 28 больных 3-й группы и Интороном А с рибавирином у 21 больного 4-й группы через 24 пед после ее окончания отражены в табл. 4.6. Данные статистического анализа показали отсутствие достоверных различий в частоте исходов лечения в 3-й группе в сравнении с 4-й группой (р 0,05). Таким образом, комбинированная терапия Лафероном с рибавирином по своей эффективности была статистически сопоставима с терапией Интроном А с рибавирином (р 0,05). Сравнительные данные по эффективности монотерапии Лафероном в течение 48 недель и комбинированной терапии больных ХГС Лафероном с рибавирином в течение 24 недель представлены в табл. 4.7 и табл. 4.8. Добавление к терапии рибавирина существенно влияло на частоту биохимического и вирусологического ответов уже к концу 12-й нед терапии. В 1-й группе больных ХГС частота положительного биохимического ответа на этот период составляла 34,4%, в 3-й - 82,1% (р 0,05), вирусологический ответ к концу 12-й нед в 1-й группе был зарегистрирован у 31,2% больных, в то время как в 3-й группе - у 82,1 % пациентов (р 0,05).
