Введение к работе
Актуальность проблемы
Миелотоксический синдром, описанный около столетия назад как редкая, чуть ли не казуистическая, патология сегодня достаточно часто встречается в клиниках самого разнообразного профиля и представляет собой одну из актуальных проблем для практического здравоохранения [Лясс, 1940, Баранов А Е и др , 1974, Воробьев А И 1986, Гаврилов О К и др , 1987, Гороховская Г.Н и др , 1990]
К этиологическим агентам, вызывающим гемоцитопении костномозгового генеза относятся ионизирующая радиация, ароматические углеводороды, производные хлорэтиламина (в т ч иприты), медикаменты (цитостатики, левомицетин, аминазин и др), продуценты грибка Fusanum В большинстве случаев врачам приходится сталкиваться с миелодепрессиями как с осложнениями противоопухолевой терапии, которые развиваются непосредственно во время курса лечения, снижают его эффективность, а в наиболее тяжелых случаях могут привести к летальному исходу [Гаврилов О К и др , 1987, Гольдберг Д И, Дыгай А М., 1994] Принято считать, что при всей полиэтиологичности, угнетения гемопоэза очень близки, как по патогенезу, так и по клинике [Алмазов В А и др , 1981, Гаврилов О К и др , 1987, Селидовкин Г Д, 1994, Kiesu М , 1990]
Широкое внедрение в клиническую практику цитостатиков закономерно дало рост числа костномозговых осложнений антибластомной терапии, частота которых в отдельных случаях достигает 85-90% [Нямцу Е Л , 2002, ПереводчиковаН И, 2005]
В настоящее время наиболее распространенными методами лечения ятрогенных цитопении являются дезинтоксикационная, заместительная и симптоматическая терапия [Герщанович М Л, 1982, Гороховская Г Н и др , 1990, Гольдберг Д И , Дыгай А М, 1994, Wade J С , 1989] Такие высокоэффективные методы как плазмаферез и гемосорбция отличаются высокой инвазивностью, требуют специального оборудования, обученного персонала и особых условий проведения Простые и утилитарные методы, такие как энтеросорбция чаще всего недостаточно эффективны [Пинчук Л Б и др , 1977, Риттер Н К и др , 1982]. Наиболее действенным и надежным методом лечения миелотоксического синдрома считается аутомие-лотрансплантация Однако последняя чрезвычайно дорога и при внезапном или массовом возникновении больных с угнетением гемопоэза просто неосуществима [Чазов Е И и др , 1984, Mettler FA et al, 1995, Shigematsu I etal, 1995]
Предпринимаются усилия по созданию комбинированных средств, одновременно стимулирующих лейко- и тромбоцитопоэз, но эти препараты пока сложны в производстве и малодоступны из-за высокой стоимости [Максутов К М и др , 1998] В этой связи достаточно остро стоит вопрос о разработке и внедрении в клинику универсальных эффективных фармакологических средств и схем лечения ятрогенных миелодепрессий
В патогенезе, как самих опухолевых заболеваний, так и осложнений их лечения важную роль играют активация свободнорадикальных процес-
сов и нарушения антиоксидантного статуса организма, ведущие к токсическому повреждению клеточной мембраны и усугублению синдрома эндогенной интоксикации [Серкиз Я И и др , 1984, Sun Y, 1990, Димант И Н и др , 1992, Карева Н П и др, 1999, Немцова Е Р и др , 2003]
В свете вышесказанного, наиболее перспективным решением данной проблемы является коррекция свободонорадикальных процессов как одного из звеньев патогенеза токсических миелодепрессий с включением антиоксидантных препаратов в программы лечения онкогематологических больных Особенно актуальным это считается при курапии больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями Основным методом лечения, позволившим значительно улучшить прогноз при этих заболеваниях, является полихимиотерапия (ПХТ), которая в комбинации с лучевой терапией может обеспечить наступление полной ремиссии не только у первичных больных, но и при рецидиве процесса Однако проведение повторных курсов ПХТ само по себе не безразлично для пациента Осложнения ПХТ, развивающиеся непосредственно во время курса лечения, снижают его эффективность, а в наиболее тяжелых случаях могут привести к летальному исходу Увеличению частоты и тяжести лекарственных осложнений способствует СЭИ, значительную роль в формировании, которого играют снижение антиоксидантной защиты клеток и интенсификация ПОЛ вследствие тканевой и гемической гипоксии, развивающейся в результате опухолевого роста и токсического действия химиопрепаратов [Карева Н П и др , 1999] В таких условиях представляется целесообразным поиск экзогенных антиоксидантов (АО), применение которых в период индукции ремиссии могло бы улучшить антиоксидантный статус в нормальных тканях без снижения эффективности антибластомной терапии
В настоящее время комплексное использование антиоксидантов с различными механизмами действия (гасителей свободных радикалов, ингибиторов инициации свободнорадикальных процессов, тиолсодержащих соединений и др) с целью предупреждения последствий оксидативного стресса различной этиологии широко используется в практическом здравоохранении [Бурлакова ЕБ и др, 1985, Зозуля ЮА и др, 2000, Зенков Н К. и др , 2001; Магира В Ф , 2002, Плужников Н Н, 2003]
Вместе с тем, количество работ, в которых были бы изучены свойства такого рода комплекса антиоксидантов при цитостатических миелодепрес-сиях, крайне невелико и рекомендации по их применению не конкретны. Это обстоятельство и обусловило актуальность настоящей работы, посвященной клшшко-экспериментальному обоснованию раннего комплексного использования антиоксидантов различного механизма действия при проведении противоопухолевой терапии
Целью работы явилась экспериментальная и клиническая оценка нарушений свободнорадикального статуса организма в ходе формирования и при манифестации костномозговых осложнений противоопухолевой терапии и возможность применения комплекса препаратов направленного антиоксидантного действия для профилактики и лечения тяжелых миелодепрессий
Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи
-
Отработать в опытах на крупных лабораторных животных экспериментальную модель токсической миелодепрессии и изучить влияние комплекса антиоксидантных препаратов на течение и исход миелотоксиче-ского синдрома
-
Изучить в исследованиях на больных с цитостатическими гемоде-прессиями клинические и лабораторные особенности возникновения, формирования и течения миелотоксического синдрома
3. Оценить влияние на общее состояние и внутреннюю среду организма традиционных программ сопровождения миелодепрессии, а также комплекса антиоксидантных препаратов
4 Оценить в клинических исследованиях клинико-гематологические эффекты применения корректоров свободнорадикального окисления в качестве профилактики развития и лечения костномозговых осложнений у онкогематологических больных
5. Выявить наиболее перспективные диагностические показатели, отражающие развитие, разрешение и исход костномозговых осложнений
Научная новизна
Получены данные, подтверждающие развитие оксидативного стресса при проведении полихимиотерапевтического воздействия, как в экспериментальных, так и в клинических наблюдениях
Показана важная роль выявленных изменений в механизмах развития цитостатического костномозгового синдрома и возникновения побочных эффектов полихимиотерапии
Подтверждена важная роль токсемии в механизмах «допоражения» при индуцированных гемодепрессиях
Установлено, что применение комплекса антиоксидантов в качестве сопроводительной терапии обеспечивает активацию антиоксидантной защиты организма и способствует подавлению процессов свободнорадикального окисления в тканях
Показано, что коррекция свободнорадикальных процессов ведет к уменыпению токсемии, а это, в свою очередь, способствует более эффективному восстановлению кроветворения, снижению глубины миелотокси-коза, сглаживанию проявлений инфекционных и геморрагических осложнений.
Подтверждено, что оптимизация антиоксидантного статуса сопровождается улучшением переносимости полихимиотерапии и снижением количества лекарственных осложнений
Практическая значимость работы
Отработана экспериментальная модель миелотоксического синдрома на крупных лабораторных животных, которая рекомендована для коррекции и изучения таких гомеокинетических расстройств, как активация свободнорадикального обмена, эндотоксикоза и снижение антиоксидантной защиты организма при депрессиях костномозгового кроветворения
Доказана целесообразность и перспективность использования комплекса антиоксидантных препаратов для предупреждения развития и повышения эффективности терашги миелотоксического синдрома, а также для снижения выраженности побочного действия противоопухолевой терапии у онкологических больных
Обоснована значимость лабораторных маркеров свободнорадикаль-ных процессов и эндотоксикоза в качестве прогностических критериев при назначении цитостатической терапии и в ходе лечения гемодепрессий
Проанализировано состояние проблемы костномозговых осложнений химио- и лучевой терапии при различных онкологических заболеваниях, показана роль этих осложнений в качестве фактора, препятствующего проведению полноценной программы противоопухолевого лечения Представлен анализ результативности различных средств и методов терапии указанных осложнений, определены параметры их эффективности Получены исходные данные для разработки рекомендаций по комплексному применению антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики миело-депрессий цитостатической этиологии
Получены исходные данные для разработки рекомендаций по применению нового экспресс-метода оценки состояния организма при миелоток-сическом синдроме у онкологических больных, получающих антибластом-ные курсы методом клиновидной дегидратации биожидкостей
Положения, выносимые на защиту:
-
В формировании клинических проявлений и исходов миелотоксического синдрома важную роль играют некостномозговые расстройства гомеостаза, в том числе активация свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты организма
-
Традиционная сопроводительная терапия у больных с индуцированными гемодепрессиями оказывает положительное воздействие, однако медленная регрессия клинических проявлений и лабораторных нарушений, недостаточная полнота восстановления гемопоэза обуславливают необходимость назначения дополнительных методов коррекции Применение комплекса антиоксидантов позволяет купировать патологические симптомы и синдромы, способствуя более эффективному восстановлению гемопоэза и улучшению самочувствия
-
Проведение превентивной коррекции миелодепрессий с помощью препаратов антиоксидантного действия дает возможность проводить полноценный курс антибластомной терапии, предупредить развитие костномозговых осложнений тяжелой степени
Публикации По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 5 в центральном издании
Апробация работы. Положения диссертации представлены и доложены на научных форумах
-Межведомственной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинского обеспечения войск Северо-Кавказского Регионального Управления Пограничной службы в контртеррористической операции», г. Кисловодск, 2003г
-И Международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005 Наука - клинике», г Санкт-Петербург, 2005г
-X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», г Казань, 2005г
-Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины, сохранения здоровья и реабилитации сотрудников специальных служб», г Н Новгород, 2005г
-X Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины), г Н Новгород, 2005г
-Международной конференции по гемореологии в микро- и макро-циркуляции, г Ярославль, 2005г
-I Всероссийской молодежной медицинской конференции студентов и молодых ученых «Экстремальные и терминальные состояния», г Омск, 2006г.
Структура и объем диссертации
