Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Клинико-эпидемиологические, медико-социальные аспекты лечения и качество жизни больных хроническим вирусным гепатитом С (обзор литературы)
1.1. Эпидемиология хронического вирусного гепатита С 14-16
1.2. Механизмы иммунопатогенеза хронического вирусного гепатита С 16-19
1.3. Клиническая фармакология лекарственных средств этиотропной и патогенетической фармакотерапии при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С 19
1.3.1. Интерфероны 21-27
1.3.2. Аналоги нуклеозидов 27-29
1.3.3. Индукторы эндогенных интерферонов 29-37
1.3.4. Иммуномодуляторы 37-41
1.4. Исследование качества жизни у больных хроническим
вирусным гепатитом С 41-44
Резюме 44-46
ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений и использованных методов исследования
2.1. Организация исследования и общая характеристика больных 47
2.1.1. Тип исследования 47
2.1.2. Критерии включения 47
2.1.3. Критерии исключения 47-48
2.1.4. Исходная характеристика больных 48-66
2.1.5. Дизайн исследования 66-68
2.1.6. Критерии досрочного прекращения исследования 69
2.1.7. Критерии эффективности 69-70
2.2. Методы исследования
2.2.1. Методика исследования качества жизни 70-71
2.2.2. Лабораторные методы исследования 71 -73
2.2.3. Иммунологические методы исследования 73
2.2.4. Иммуносерологические методы исследования 74-75
2.2.5. Инструментальные методы исследования 75
2.2.6. Морфологические методы исследования 75
2.2.7. Методы фармакоэкономического исследования 76-79
2.2.8. Методы статистической обработки полученных данных 79-81
ГЛАВА 3. Клиническая эффективность противовирусной и иммуноориентированной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С 82-83
3.1. Лцемки клинической эффективности комбинированной терапии противовирусным средством Панавир и иммуномодулятором Галавит 83-100
3.2.. Иценка клинической эффективности комбинированной противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от вирусологического ответа 100-109
3.3. Значение морфологического ответа в оценке эффективности комбинированного противовирусного лечения препаратами Панавир и Галавит больных хроническим вирусным гепатитом С 109-115
ГЛАВА 4. Качество жизни больных хроническим вирусным гепатитом с при комбинированной терапии препаратами разных групп 116-123
Резюме 123-124
ГЛАВА 5. Фармакоэкономическое исследование комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии больных хроническим вирусным гепатитом С 125
5.1. Анализ "стоимость болезни" 125-128
5.2. Анализ "затраты/эффективность" 128-131
5.3. Анализ "затраты/полезность" 131-133
Резюме 133-134
Заключение 135-144
Выводы 145-146
Практические рекомендации 146-147
Список литературы
- Клиническая фармакология лекарственных средств этиотропной и патогенетической фармакотерапии при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С
- Дизайн исследования
- Иценка клинической эффективности комбинированной противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от вирусологического ответа
- Анализ "затраты/эффективность"
Клиническая фармакология лекарственных средств этиотропной и патогенетической фармакотерапии при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С
Течение и исход HCV инфекции (элиминация или персистенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса (таких как количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, активность репликации и способность вируса к мутациям, выраженность прямого цитопатического эффекта вируса) и факторов хозяина [100].
Среди механизмов поражения инфицированных HCV гепатоцитов выделяют следующие: 1) прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита; 2) иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющее собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами; 3) индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения [33, 83, 100].
Прямой цитопатический эффект вируса заключается в его участии в развитии жировой дистрофии гепатоцитов посредством того, что кор-белок вируса взаимодействует в печени с аполипопротеином и нарушает метаболизм липидов [223, 240, 260].
К прямым питопатическим эффектам вируса следует также отнести онкогенный потенциал кор-белка и некоторых неструктурных белков HCV, который обусловлен способностью модулировать транскрипцию ряда генов, в том числе генов супрессоров опухолевого роста (р53, RB), факторов роста и воздействовать на апоптоз и клеточную пролиферацию [100].
Иммунная реакция на антигены вируса, осуществляемая Т-лимфоцитами, рассматривается как основная причина апоптоза. Путь прогрессирующей клеточной гибели с участием Т-лимфоцитов связан с их действием на Fas-антигены, экспрессия которых происходит на поверхности инфицированных гепатоцитов. Активация Т-лимфоцитов сопровождается усилением экспрессии Fas-лигандов. Присоединение лиганда к Fas-рецептору на гепатоцитах ведет к апоптозу клетки-мишени. Апоптоз, опосредованный Fas-системой, рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции [20].
Инициальный ответ на инфекцию HCV характеризуется мобилизацией неспецифической иммунной защиты: интерфероны, естественные киллеры. Но уже через несколько дней после инфицирования развивается специфический иммунный ответ, который направлен как на элиминацию свободных вирусных частиц и защиту от повторного инфицирования, так и элиминацию вируса, проникшего в клетки путем лизиса инфицированных клеток и путем ингибирования репликации вируса цитокинами без лизиса клеток.
HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных и неструктурных антигенов HCV. Доказано, что мишенью нейтрализующих антител являются белки оболочки Е1 и Е2, преимущественно HVR1. Высокая гетерогенность этого белка между различными изолятами и чрезвычайная изменчивость течения инфекции у одного и того же больного обусловливают неэффективность гуморального звена иммунного ответа, так как нейтрализующее действие постоянно продуцируемых изолятспецифических антител оказывается ограниченным во времени. Ключевую роль в иммунопатогенезе ХВГС отводят недостаточности и качественным особенностям С04+Т-хелперного ответа на ранних этапах болезни. Исследованиями последних лет показано, что нарушение баланса продукции цитокинов Thl/Th2 клетками играет важную роль в иммунопатогенезе HCV-инфекции, способствуя нарушению лизиса зараженных гепатоцитов и элиминации вирусных частиц с развитием хронического воспаления. Большинство исследователей сходятся во мнении, что преимущественное участие цитокинов, продуцируемых Th2 клетками, ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при HCV-инфекции, а ТЫ - со спонтанным выздоровлением при остром гепатите С и элиминацией возбудителя. Показано, что у больных ХВГС преобладает вирусоспецифический Th2 ответ, направленный на регуляцию активности В-клеток по продукции протективных антител. В результате на фоне повышенной продукции цитокинов, синтезируемых Th2 (ИЛ-4 и ИЛ-10) происходит снижение синтеза цитокинов, синтезируемых ТЫ, в частности, ИНФ-у, ИЛ-2 и ИЛ-12, что является одним из механизмов нарушения адекватного иммунологического реагирования при HCV-инфекции [150, 205, 263].
Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени при ХВГС предполагается на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются те или иные неорганоспецифические аутоантитела, являющиеся диагностическими маркерами аутоиммунного гепатита: свойственные аутоиммунному гепатиту 1-го типа антиядерные (ANA) и антигладкомышечные (SMA), аутоиммунному гепатиту 2-го типа - печень/почки - микросомальные антитела 1-го типа (LKM-1). Среди возможных механизмов индукции HCV аутоиммунитета основную роль отводят механизму молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и эпитопами клеток хозяина [137, 173,193].
Дизайн исследования
Традиционно в клинических исследованиях критериями эффективности лечения являются характеристики медико-биологических параметров, полученные при физикальном и лабораторном исследовании [13, 100]. Однако ими невозможно в полной мере описать самочувствие больного и его функционирование в повседневной жизни [71]. При большинстве хронических заболеваний оценка пациентом своего состояния является самым важным показателем здоровья [244, 267], что тесно связано с дефиницией здоровья, в том числе в редакции ВОЗ [295].
КЖ - нтегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии [70, 71, 178, 243]. В медицине более точным является термин «КЖ, связанное со здоровьем» [243, 244], который объединяет показатели психологического, социального, физического и духовного благополучия больного [70, 115, 131]. Возможна оценка КЖ одного человека, группы людей, слоев населения и общества в целом [129]. КЖСЗ - мультифакторный критерий [71]. Его основными характеристиками являются многомерность (единый комплекс компонентов как связанных, так и не связанных с заболеванием), изменяемость во времени (возможность изменения КЖСЗ в зависимости от состояния больного, обусловленного эндогенными и экзогенными факторами), зависимость от мнения больного (участие больного в оценке собственного состояния) [70].
В настоящее время доказано, что параметры КЖСЗ обладают независимой прогностической значимостью и являются более точными факторами прогноза выживаемости и состояния больного во время лечения, чем общесоматический статус [71]. При хронических состояниях в фазе ремиссии КЖСЗ является основным критерием оценки состояния больного.
Изучение КЖСЗ у больных ХВГС позволяет с принципиально новых позиций раскрыть многоплановую картину болезни, предоставляет информацию об основных сферах жизнедеятельности пациента, делает возможным осуществлять постоянный мониторинг состояния больного и, с учетом критериев КЖСЗ, проводить коррекцию лечения [70, 71, 131]. Исследование КЖСЗ позволяет оптимизировать проведение стандартизации методов лечения; осуществлять экспертизу новых методов лечения, опираясь на международные критерии; повысить качество экспертизы новых лекарственных препаратов; обеспечить полноценный индивидуальный мониторинг состояния больного с оценкой ранних и отдаленных результатов; разрабатывать прогностические модели заболеваний; проводить социально-медицинские популяционные исследования с выделением групп риска; обеспечить динамическое наблюдение за группами риска и оценивать эффективность превентивных программ. Стало возможным фармакоэкономическое обоснование методов лечения с учетом оценки стоимости болезни (cost of illness), минимизации затрат (cost-minimization), показателей "стоимость/эффективность" (cost/effectiveness), "стоимость/полезность" (cost/utility), "стоимость/выгода" (cost/benefit), "польза-стоимость/полезность" (benefit-cost/utility) [71,94,97,104]. Важность исследования КЖСЗ у больных ХВГС с непосредственным их участием подтверждается тем, что показатели КЖСЗ больных, получающих лечение по поводу ХВГС, существенно отличается в зависимости от того, кто осуществляет оценку: врач, больной или окружающие его лица [292].
В настоящее время в мире выполняются и завершены исследования КЖСЗ в гепатологии. При обобщении результатов ряда проведенных исследований, Brennan M.R. и соавторы установили, что пациенты с HCV-инфекцией обладают более низкими показателями по всем шкалам опросника SF-36 по сравнению с пациентами из группы сравнения [18, 19, 166,169,180, 241,256,273,274, 296]. Gallegos-Orozco J.F. и соавторы в своем исследовании выявили не только снижение КЖ по всем позициям опросника SF-36, но и наличие депрессии у большинства больных ХВГС, которая приводила к заметному снижению КЖ по сравнению с пациентами с неугнетенным состоянием [179].
В ряде публикаций представлены данные исследований, посвященных изучению влияния противовирусной терапии на параметры КЖСЗ. Для больных, достигших устойчивого вирусологического ответа, были характерны более высокие показатели оценочных шкал по сравнению с не ответившими пациентами, особенно по шкале оценки физического здоровья [130, 180, 274, 284]. Также было выявлено, что антивирусная терапия препаратами рекомбинантных ИФН-а и рибавирина связана с ухудшением качества жизни во время ее проведения [149, 161, 277, 284]. Оценивая КЖСЗ в качестве критерия эффективности лечения, следует учитывать, что улучшение КЖ является одной из важнейших задач при лечении больных с ХВГС [7, 71, 86]. Прогаостическое значение КЖСЗ реализуется как при стратификации больных в клиническом исследовании, так и при выборе стратегии индивидуального лечения больного [71].
Исследование КЖСЗ значимо при экспертизе новых лекарственных препаратов, так как с позиции фармакоэкономики наиболее выгодны эффективные лекарственные средства, замедляющие прогрессирование клинических симптомов и улучшающие КЖ больных [71]. Так достоверно установлено, что комбинированное лечение пегинтерфероном и рибавирином позволяет снизить частоту осложнений заболеваний печени, увеличить продолжительность и качество жизни, и является экономически эффективным при первичном лечении больных ХВГС [143, 202].
Иценка клинической эффективности комбинированной противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от вирусологического ответа
В сыворотке крови больных ХВГС по сравнению с донорами наблюдалось значимое повышение уровня ФНО-d (р=0,04, U-критерий Mann-Whitney), что отражает повышенную активацию макрофагов и способствует поддержанию воспалительного процесса. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнем ФНО-d в сыворотке, с одной стороны, и выраженностью цитолиза по уровню АлАТ (rs=0,38, р=0,04, критерий Spearman), выраженностью воспалительного процесса в печени (ИГА, в баллах) (rs=0,44, р=0,04, критерий Spearman) и уровнем ИЛ-4 (rs=0s47, р=0,002, критерий Spearman), с другой. Уровень ИЛ-4 был (р=0,001, критерий U-критерий Mann-Whitaey) значимо повышен по сравнению с группой доноров, что характеризует иммунный ответ при ХВГС преимущественно по Тп2-типу. В ряде случаев (у 8 (22,9%) из 35 больных) повышение уровня ИЛ-4 (Тп2-цитокин) сочеталось с повышением уровня ИЛ-2 (Th-1 цитокин), что, как известно, приводит к одновременному включению функций ТЫ и Th2, а это тормозит развитие любой формы иммунного ответа и реализуется развитием иммунодефицита [9]. Корреляционный анализ выявил обратную зависимость между уровнем ИЛ-4 и СДЗ+-лимфоцитов (rs=-0,46, р=0,01, критерий Spearman), уровнем индуцированного ИФН-у (гз=-0,43, р=0,005, критерий Spearman), ответом Т лимфоцитов при стимуляции ФГА (rs=-0,65, р=0,002, критерий Spearman). Выявленное в нашем исследовании повышение концентрации ИЛ-4 при сниженных уровнях индуцированного ИФН-у, определяет преобладание Th2 типа иммунного ответа, что может косвенно свидетельствовать об иммунопатологических сдвигах, определяющих неадекватную дифференцировку Т-хелперов и развитие иммуносупрессии. Подобная супрессия ИФН-у при высоком содержании провоспалительных цитокинов инициирует поликлональную реакцию Т-лимфоцитов, затем гиперпродукцию цитокинов и апоптоз [107]. Генотип HCV не влиял на уровни исследуемых цитокинов (р 0,05, критерий Spearman).
При исследовании интерферонового статуса у 24 (68,6%) больных было выявлено достоверное (р=0,001, U-критерий Mann-Whitney) снижение индуцированной продукции важнейшего противовоспалительного цитокина INF-y - маркера активированных Th-1 типа, что свидетельствует о нарушении субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов Th-І типа и Th-2 типа в пользу преобладания последних. Нормальная функция иммунной системы строится на балансе звеньев ТЫ и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов. Обнаруженные нами изменения можно расценивать как несостоятельность функционирования цитотоксических лимфоцитов при нарушении соотношения Thl и Th2-лимфоцитов в пользу Th2 и активации продукции ФНО-а макрофагами, что отражает наличие персистирующего воспалительного ответа и является патогенетическим признаком неадекватности функционирования иммунной системы при HCV- инфекции.
Увеличение печени было самым частым печеночным проявлением. Оно отмечалось у 17 (27,4%) больных ХВГС, у 45 (72,6%) пациентов увеличения печени не было. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости было установлено, что HCV-инфекция характеризуется незначительным увеличением печени (140,1 ±3,4 мм и 109,1 ±4,1 мм -толщина правой доли по сравнению со здоровыми лицами, р=0,0002, U-критерий Mann-Whitney). Гепатомегалия выявлялась с большей частотой у мужчин 15 (36,6%), чем у женщин 2 (9,5%), (р=0,08, х2 Pirson). По данным ультразвукового сканирования у 48 (67,7%) больных были выявлены диффузные изменения в печени, причем у мужчин (п=33, 80,5%) они встречались достоверно чаще, чем у женщин (п=9, 42,9%) (р=0,02, %2 Pirson). У 16 пациентов выявлены признаки стеатоза печени; среди них преобладали мужчины (п=15, 36,6%, р=0,04, х2 Pirson). Увеличение селезенки отмечено у 24 (38,7%) больных ХВГС. Спленомегалия достоверно чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (п=21, 51,2% и п=3, 14,3% соответственно) (р=0,02, х2 Pirson). У больных циррозом печени спленомегалия была выраженной (S=l 10-140 см2) и отражала, по-видимому, наличие портальной гипертензии, у больных ХВГС без цирроза - умеренной (S=50-70 см2) и отражала генерализованную реакцию ретикулоэндотелиальной системы. У 2 больных циррозом печени за период наблюдения отмечено развитие отечно-асцитического синдрома. Анализ морфологических данных проведен у 35 больных на биопсийном материале печени. В соответствии с общепринятыми критериями оценки повреждения печени по R.G. Knodell с соавторами (1981г.) и V. Desmet с соавторами (1994г.) [32, 82], минимальная степень (1-3 балла) активности патологического процесса была установлена у 11 (31, 4%) пациентов, слабая (4-8 баллов) - у 15 человек (42, 9%). У 6 (17,1%) обследованных изменения в печени соответствовали умеренной (9-12 баллов) степени активности. Лишь в 3 (8,6%) случаях были выявлены компенсаторно-приспособительные и дистрофические изменения в печени при отсутствии лимфоидных инфильтратов в перипортальной соединительной ткани и некротизированных гепатоцитов (индекс гистологической активности (ИГА)=0) (рис.2.1.4.5). В среднем ИГА для больных ХВГС составил 7,13 + 0,51 балла.
Анализ "затраты/эффективность"
Через 24 недели после окончания комбинированной терапии Панавиром и Галавитом полный ответ отмечен у 28 пациентов (45,2%), частичный ответ - у 19 (30,6%), отсутствие ответа - у 15 (24,2%). Обращает на себя внимание У тот факт, что среди пациентов с отсутствием ответа на лечение преобладали инфицированные lb и микст генотипом (ІаІЬЗаЗс, ІЬЗаЗс), из 15 человек с отсутствием ответа у 11 (73.3%) больных определен lb, ІаІЬЗаЗс, ІЬЗаЗс генотип, у остальных 4 (26,7%) - ЗаЗс генотип.
При проведении количественной ПЦР через 5 недель после начала терапии препаратами Панавир и Галавит у всех (п=10) пациентов отмечалось снижение вирусной нагрузки в 1,5-2 раза по сравнению с исходными данными (7094143 копий/мл против 5681009 копий/мл), через 24 недели контроля не проводилось. У всех этих пациентов при проведении качественной ПЦР RNA-HCV определялась в сыворотке крови как через 5 недель, так и через 24 недели, также у всех идентифицирован lb или микст генотип (ІаІЬЗаЗс, ІЬЗаЗс).
В группе пациентов, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами а-интерферонов или с рецидивом после него (п=28, 45,2%), на фоне комбинированной терапии Панавиром и Галавитом ПВО отмечен у 12 (42,9%) больных, УВО - у 6 (21,4%) человек. У пациентов, которые ранее не получали противовирусной и/или иммуномодулирующей терапии (п=34, 54,8%), на фоне фармакотерапии препаратами Панавир и Галавит ПВО зарегистрирован у 24 (70,6%) больных, УВО - у 23 (67,6%). ПВО и УВО у больных без предшествующего противовирусного лечения был достоверно выше (р 0,0001, U-критерий Mann-Whitney), чем в группе пациентов, ранее получавших препараты рекомбинантных d-интерферонов. Кроме того, в группе пациентов не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами d-интерферонов или с обострением после него, ПВО был достоверно выше (р 0,0001, U-критерий Mann-Whitney), чем УВО, напротив, у пациентов ранее не получавших интерферонотерапию ПВО и УВО достоверно не отличались. Корреляционный анализ возраста, морфологических показателей у пациентов, получивших курс комбинированной терапии препаратами Панавир и Галавит, позволил установить сильную достоверную обратную взаимосвязь между эффективностью лечения, с одной стороны, возрастом больных (rs=-0,26, р=0,04, критерий Spearman), степенью активности патологического процесса по шкале Кноделя до лечения (rs=-0,46, р=0,007, критерий Spearman), с другой стороны.
Выявлена также прямая достоверная взаимосвязь между эффективностью лечения, с одной стороны, и выраженностью цитолитического синдрома по активности исходных значений АлАТ (rs=0,53, р=0,0001, критерий Spearman) и АсАТ (rs=0,43, р=0,0005, критерий Spearman), а также по уровню активности АлАТ (rs=0,39, р=0,005, критерий Spearman) и АсАТ (rs=0,41, р=0,002, критерий Spearman) спустя 6 месяцев после окончания лечения, с другой стороны.
У женщин чаще отмечался как ПВО (в 16 случаях, 76,2%), так и УВО -(у 14 пациенток, 66,7%), у мужчин частота ПВО (п=20, 48,8%) и УВО (п=15, 36,6%) была достоверно ниже (п=20,48,8%), чем у лиц женского пола.
Больные, получавшие препараты Панавир и Галавит, хорошо переносили лечение. Данные о частоте нежелательных явлений приведены в таблице 3.1.8. Григаюподобный синдром различной степени выраженности с повышением температуры тела до 37,5-38,0 С отмечался у 2-х (3,2%) пациентов после первой инъекции Панавира и Галавита, температура тела нормализовалась самостоятельно через 6-7 часов, дополнительного введения лекарственных препаратов либо отмены препарата не потребовалось.
Во второй группе наблюдения в период фармакотерапии у 8 (40 %) пациентов регистрировались реакции на введение препарата в виде гриштоподобного синдрома с повышением температуры тела до фебрильных и субфебрильных цифр, а также жалобы на головную боль и плохой сон у 4 (20 %) пациентов.
Во время лечения Неовиром отмечен ряд нежелательных реакций, не требующих отмены препарата. Однако у двух больных при повышении температуры тела до 38,7С, потребовалось дополнительное назначение лекарственных средств (в/м введение раствора анальгина и дифенгидрамина гидрохлорида, 1:1), что способствует повышению стоимости лечения.
![Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс]](/i/i/4419/212122.png "Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс] Плеханов Валентин Георгиевич")
![Клиническая эффективность терапии [В]#31#1-адреноблокаторами и качество жизни мужчин с артериальной гипертонией на этапах курации врачом общей практики](/i/i/4358/312825.png "Клиническая эффективность терапии [В]#31#1-адреноблокаторами и качество жизни мужчин с артериальной гипертонией на этапах курации врачом общей практики Тимофеев Сергей Александрович")
