Введение к работе
Актуальность исследования. Рост числа больных хронической обструктивной болезнью лёгких представляет серьёзную медицинскую проблему. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что распространённость ХОБЛ в мире среди мужчин и женщин составляет соответственно 9,3 и 7,3 на 1000 населения и имеется тенденция к росту заболеваемости (Murray C.J.L., 1996).
Ключевым элементом прогрессирования ХОБЛ является хроническое воспаление, которое способствует формированию основных морфологических проявлений - эмфиземы лёгких, ремоделирования воздухоносных путей, перибронхиального фиброза.
В патогенезе воспаления при ХОБЛ большое значение имеет активация клеток-эффекторов респираторной системы, что сопровождается одновременно идущими процессами репарации и повреждения, определяющими характер морфологических и функциональных проявлений болезни (Чучалин А. Г., 2003).
В числе важнейших медиаторных субстанций процессов адгезии, миграции клеток воспаления, в частности нейтрофилов, а также функционирования иммуноцитов в настоящее время рассматривается группа клеточных регуляторов - цитокинов, продуцируемых различными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении как физиологических, так и патологических процессов (Кашкин К.П.,1998; Шмелёв Е. И., 2003). Некоторые из них, такие как ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-а, обладают отчётливой провоспалительной активностью, продемонстрированной как на моделях воспаления, так и в клинике (Возианов А.Ф.,1998). Так, нейтрофильное воспаление сопровождается накоплением провоспалительных цитокинов в тканях и бронхиальном секрете, что приводит к увеличению активности процесса, нарушению локального иммунного ответа и - как следствие - к повреждению бронхов и легочной паренхимы, обуславливающих непрерывное прогрессирование хронического бронхолёгочного воспаления (Федосеев Г.Б.,1998).
Вместе с тем очевидно, что особенности профиля регуляторов воспаления могут иметь важное значение в активации легочного заболевания, определять ряд клинических особенностей ХОБЛ, а также частоту рецидивов и темпы формирования осложнений. Комплексное изучение цитокинов, обладающих провоспалительными эффектами, в сопоставлении с основными клинико-инструментальными синдрома-
ми и лабораторными проявлениями легочной патологии и в различные фазы воспалительного процесса (обострения, стабильную) позволит получить новые данные о патогенезе ХОБЛ и расширить возможности её диагностики и лечения.
Цель исследования. Определение клинического и патогенетического значения некоторых цитокинов с преимущественно провоспа-лительной активностью при хронической обструктивной болезни лёгких.
Задачи исследования:
Изучение содержания ИЛ-ір, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови больных хронической обструктивной болезнью лёгких в ходе стационарного этапа лечения.
Определение синтеза in vitro провоспалительных цитокинов мононуклеарами и полиморфноядерными лейкоцитами периферической крови — спонтанного и в условиях стимуляции фитогемагглюти-нином и липополисахаридом.
Изучение спонтанной и ЛПС-стимулированной продукции цитокинов in vitro клетками лаважной жидкости.
Установление взаимосвязи изучаемых цитокинов с основными клинико-лабораторными показателями хронической обструктивной болезни лёгких.
S> Определение диагностической и прогностической информативности провоспалительных цитокинов, особенностей их динамики в процессе лечения у отдельных категорий больных ХОБЛ.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены изменения содержания в сыворотке крови, синтеза клетками периферической крови и лаважной жидкости основных провоспалительных цитокинов - ИЛ-р, ФНО-а, ИЛ-8 у больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Получены новые данные об особенностях показателей сывороточных цитокинов в различных клинических группах ХОБЛ. Впервые установлено увеличение уровня цитокинов не только в сыворотке крови, но и повышение их продукции клетками периферической крови (МНК, ПМЯЛ) и бронхоальвеолярной жидкости, свидетельствующие о наличии локальных и системных признаков воспаления у больных ХОБЛ. Выявлена зависимость содержания и синтеза цитокинов от формы бронхита, его тяжести, от степени компенсации хронического легочного сердца. Получены новые данные о взаимосвязи цитокинов с чувствительностью (3-адренорецепторов, уровнем общего IgE, харак-
тером сенсибилизации к антигенам возбудителей и с особенностями микрофлоры, высеваемой из мокроты больных. Доказана возможность нормализации уровня провоспалительных цитокинов в период формирования клинической ремиссии у отдельных категорий больных ХОБЛ и при использовании определённых лечебных подходов. Обоснована возможность определения уровня цитокинов в крови для оценки тяжести заболевания. Разработаны клинические предикторы нормализации уровня цитокинов в сыворотке крови после стационарного этапа лечения.
Практическая значимость работы. Установленная взаимосвязь уровня цитокинов сыворотки крови, их клеточного синтеза с основными клинико-инструментальными характеристиками ХОБЛ, даёт возможность использовать эти показатели для оценки выраженности обострения, тяжести болезни и её клинической формы. Выявленная связь между изучаемыми цитокинами, с одной стороны, и количеством и чувствительностью Р-адренорецепторов, видом сенсибилизации к антигенам возбудителей и особенностями высеваемой микрофлоры, с другой, позволяет использовать показатели цитокинов для превентивной оценки указанных этио-патогенетических характеристик ХОБЛ либо прогнозировать на их основе глубину и тяжесть воспаления, оцениваемого по уровню цитокинового ответа. Установленная динамика провоспалительных цитокинов под влиянием лечения ХОБЛ и предложенные клинические предикторы нормализации уровня цитокинов в крови после стационарного лечения, дают возможность для выделения группы больных, требующих увеличения сроков лечения с целью профилактики ранних обострений и для выбора оптимальных лечебных подходов, способствующих снижению (нормализации) уровня провоспалительных цитокинов.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП» и пульмонологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 4». Отдельные фрагменты диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий по пульмонологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и внутренних болезней № 2 Ставропольской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
повышение количества в сыворотке крови больных ХОБЛ и синтеза in vitro клетками крови и лаважной жидкости провоспали-
тельных цитокинов (ИЛ-ір, ФНО-а, ИЛ-8);
максимально выраженное увеличение показателей цитокинов при III степени тяжести ХОБЛ бронхитического типа, у пациентов со смешанной сенсибилизацией (к бактериальным и грибковым антигенам) и при выявлении патогенной микрофлоры в мокроте;
существование обратной зависимости содержания и синтеза ИЛ-ір, ФНО-а, ИЛ-8 с количеством и чувствительностью Р-адрено-рецепторов, а также степенью компенсации легочного сердца и прямой связи с уровнем общего IgE;
снижение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови на этапе формирования ремиссии ХОБЛ, нормализация уровня большинства из них при I степени тяжести гнойного и 1-Й степенях тяжести катарального бронхита, при высокой чувствительности Р-рецепторов и эмфизематозном типе катаральной ХОБЛ;
целесообразность использования глкжокортикостероидов при катаральном бронхите (для купирования бронхообструктивного синдрома) и антибиотиков при гнойном варианте бронхита с целью максимального снижения (нормализации) уровня провоспалительных цитокинов;
возможность использования показателей цитокинов для оценки некоторых клинико-лабораторных особенностей ХОБЛ; применение комплекса клинических данных для выделения группы больных, требующих увеличения сроков лечения.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертации опубликованы в 12 научных работах, в том числе 5 - в журнале «Пульмонология», входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, доложены на X, XI, XII итоговых научных конференциях студентов и молодых учёных Ставропольской государственной медицинской академии (2002, 2003, 2004), XII, XIII, XIV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003; Москва 2002, 2004), 7 международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006). Апробация работы проведена на заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 137 страниц машинописного текста, 50 таблиц, 22 рисунка, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомен-
даций, библиографического указателя, включающего 292 литературных источника, из которых 155 отечественных и 137 иностранных.
Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии, в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 26 «Традиционная медицина и гомеопатия». Номер государственной регистрации 01200211807.
