Содержание к диссертации
Список принятых сокращений 3
Введение 4
Глава І.Обзор литературы. Значение нарушений гемостаза в патогенезе гипертонической
болезни, сочетающейся с хронической ишемической болезнью сердца 13
Глава II. Материалы и методы исследования 39
і ~~~^—^——^———^-^-
1. Клиническая характеристика больных 39
2.Методы исследования 40
3. Обработка фактического материала 44
Глава III. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3
степени, очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК I - IV 45
III. 1. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК I 45
ІП.2. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК П 66
111.3. Состояние гемостаза у больных гипертонической*болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК Ш 72
111.4. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК IV 76
Глава IV. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3
степени, очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV после
применения препарата «Моночинкве ретард» 82
IV. 1. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК I после применения препарата
«Моночинкве ретард» 82
IV.2. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК П после применения
препарата «Моночинкве ретард» 101
IV.3. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК Ш после применения
препарата «Моночинкве ретард» 111
IV.4. Состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени,
очень высокого риска и ИБС, стенокардией напряжения ФК Г/ после применения
препарата «Моночинкве ретард» 122
Заключение 133
Выводы 150
Практические рекомендации 151
Указатель литературы 152
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
АКАЭ - антикинетическая активность эритроцитов
АлАТ - аланинаминотрансфераза
АДФ - аденозиндифосфат
АМФ - аденозинмонофосфат
АсАТ - аспартатаминотрансфераза
АТФ - аденозинтрифосфат
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
AT III - антитромбин III
ГБ - гипертоническая болезнь
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИТАП - ингибитор тканевого активатора плазминогена
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ПКАТ - потенциальная кинетическая активность тромбоцитов
РАА - ренин-ангиотензин-альдостерон
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС - симпато-адреналовая система
ТАЛ - тканевой активатор плазминогена
ФК - функциональный класс
ФКАТ - фактическая кинетическая активность тромбоцитов
ЧДД - частота дыхательных движений
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭРФ - эндотелиальный расслабляющий фактор
N0 - оксид азота
TFPI - Tissue Factor Pathway inhibitor
TpP - thrombum precusor protein
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема гипертонической болезнш постоянно* привлекает внимание врачей; и-исследователей, так как данное состояние.является причиной многих грозных осложнений; в том'числе инфаркта миокарда.и инсульта. Заболеваемость гипертонической? болезнью имеет постоянную тенденцию к росту. Так, в 60-е годы прошлого столетия ^повышенное артериальное давление регистрировалось у 29;8% взрослого населения; а в 90-е годы — у 32,2% (Оганов Р: Г., 1999)i Константинов В: В: и- др. (2001г.) изучали частоту артериальной ^гипертензишу лиц;, проживающих в< 17 городах различных районов России. В'результате. этого исследования среднепопуляционныйпоказатель частоты > артериальной: гипертензии составил 33,6%. При этом 90-98% случаев артериальной* гипертензии* составляет гипертоническая болезнь (Ратова Л. F. и др:, 2002);
Анализ характера-, заболеваемости, проведенный; одновременно во> многих странах; показал значительное увеличение заболеваемости ишемическош болезнью сердца^ и инсультом'вразвитых странах под влиянием урбанизации; индустриализации и изменениям образажизни; Отчет о здоровье в мире,, сделанный шо заказу Всемирного банка» (Murray CJE, Lopez AD:,11996), показал, что в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти почти в-30% случаев. В>данном'отчете прогнозируется, что к 2020 году сердечно- сосудистые заболевания, вытеснят.; инфекционные, болезни' как ведущую причину смерти и инвалидизации; в мире, при этом ишемическая-болезнь сердца-займет первое место среди причинсмерти и инвалидизации; а инсульт - четвертое место.
Многочисленными исследованиями доказана; важность, нарушений гемостаза, в, патогенезе гипертонической; болезни их сложность и многообразие. Однако, работы; различных авторов; посвященные; данной теме, имеют существенные противоречия; Так» одни исследователи описывают изменения гемостаза при? ГБ, которые можно; рассматривать как гиперкоагуляционные: увеличение . содержания; фибриногена, ингибитора активатора плазминогена, снижение уровня.тромбомодулина и способности к высвобождению тканевого активатора плазминогена из эндотелия;сосудов; (Hrafhkelsdottir ТИ. et al., 1998, Makris Th. et al, 1998). Другие, авторы выявляют, нормокоагуляционные процессы при ГБ (Лопухова В. В:, 1997).
Одними из наиболее тяжелых осложнений гипертонической болезни являются; мозговые дисциркуляторные расстройства (в том числе инсульт). Летальность при инсульте крайне высока, 25% больных с инсультом умирают в течение месяца;. Кроме .того, это заболевание- в высшей степени инвалидизирует больных (Карпов Ю;А., 2002). Необходимость интенсивной реабилитации больных и продолжение; ухода, за более
5 тяжелыми больными является большим грузом для национальных систем здравоохранения всего мира.
Наряду с этим, также следует отметить, что ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. По данным проспективных исследований, ишемической болезнью сердца страдают около 5-8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18-24,5% — в возрасте от 45 до 69 лет. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше и в старшей возрастной группе обычно не превышает 13-15%. На долю ишемической болезни сердца приходится более половины всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности и смертности населения от ИБС. Следует учитывать также большую социально-экономическую значимость ишемической болезни сердца, которая приводит к относительно ранней потере трудоспособности и инвалидизации больных (Константинов В.В., Жуковский Г.С. и др., 2001).
Кроме того, результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе, прогрессирования атеросклероза (соответственно ишемической болезни сердца) и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) (Fuster V., Fallon J.T., Badimon J J., Nemerson Y. 1997). Последний является следствием нарушения функций свертывающей и противосвертывающей системы крови.
Одновременно, с учетом выше изложенного, следует отметить и тот факт, что артериальная гипертензия является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно-сосудистой смертности (Маколкин В.И., Подзолков В.И.,2000). В свою очередь, наличие у больного с гипертонической болезнью ишемической болезни сердца, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) может рассматриваться как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно-сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно ГБ и ИБС, к группе очень высокого риска.
Таким образом, становится ясным, насколько увеличивается риск развития осложнений, включая летальные исходы, при сочетании гипертонической болезни и
ишемической болезни сердца. Соответственно, из выше изложенного материала следует единственный вывод, как необходимость изучения особенностей изменений гемостаза у данной категории больных.
Примечательно и то, что гипертоническая болезнь ишемическая болезнь сердца — заболевания с одинаковыми факторами риска, сходными механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно-сосудистый риск больного. Формирование представления о ГБ и ИБС в рамках единого сердечно-сосудистого континуума наглядно демонстрирует, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания, а больной в целом.
Лечение больных, страдающих одновременно гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца, требует комплексного подхода, то есть одновременного воздействия на оба состояния. Первостепенной задачей лечения больных, страдающих гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца, является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения ИМ, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней (Сыркин А.Л.,2000, Первый Доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям,2000). В качестве задач второго ряда следует рассматривать уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни. Говоря об ИБС, прежде всего это уменьшение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования (АСС/АНА 2002). Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 140/90 мм рт.ст.) (Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al.,2003).
Недостаточная изученность гемостазиологических нарушений и их последствий при ГБ сочетающейся с ИБС заставляет более глубоко и полно проанализировать нарушения гемостаза при развитии этих патологических состояний. Остаётся открытым вопрос, в каких случаях преобладают гиперкоагуляционные процессы, а в каких — склонность к геморрагическим процессам.
Наиболее интересной для изучения является гипертоническая болезнь II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV. Эта стадия гипертонической болезни выбрана для исследования, поскольку при ГБ I стадии ещё отсутствуют объективные проявления поражения органов-мишеней, а при ГБ
7 III стадии имеются не только признаки, симптомы поражения органов, но и развитие осложнений в процессе прогрессирования заболевания. А именно, гипертоническая болезнь II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV является базой для развития танатогенных осложнений-атеросклероза.
Следует напомнить о значимости тактики лечения стенокардии, как синдрома, существенно снижающего переносимость больными физической нагрузки и за счет этого ухудшающего качество жизни больных. Актуальность этой проблемы в нашей стране особенно велика, так как, к сожалению, в России лишь очень незначительная! часть больных в настоящее время может рассчитывать на процедуры реваскуляризации миокарда - операцию аортокоронарного шунтирования и особенно коронарную ангиопластику. Так, по данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в 2001 г. в различных регионах России, доступность названных процедур для больных с хронически протекающей ИБС составляет всего 1-5%. Для сравнения - в Германии у таких же больных эти процедуры выполняются в среднем у 47% больных с хронически протекающей ИБС (данные приводились на Европейском конгрессе кардиологов в Берлине в 2002 г.).
В свете выше изложенного необходимо отметить, что нитраты являются высокоэффективными лекарственными средствами для устранения и предупреждения ишемии миокарда, при неотложных состояниях, возникших в связи с артериальной гипертензией, при сердечной недостаточности. Большое разнообразие лекарственных форм позволяет с успехом использовать нитраты в различных клинических ситуациях и обеспечивать гибкий индивидуальный подход к лечению. Следует подчеркнуть и тот факт, что именно нитраты содействуют увеличению синтеза оксида азота.
По мнению Лупанова В.П. (2003) идентифицировано множество факторов сердечнососудистого риска, которые нарушают функцию эндотелия, снижая образование NO и усиливая его разрушение. Среди них гипертензия, гиперлипидемия, диабет и другие, менее изученные факторы.
Поэтому долговременная программа лечения стенокардии не может быть сведена только к антиангинальной терапии в узком смысле слова. Необходимо воздействие на факторы сердечнососудистого риска. С новых позиций может быть рассмотрена роль нитропрепаратов в лечении стенокардии.
Нитрооксид (NO) является активным компонентом группы лекарств, известных как нитровазо-дилататоры. В 1987 г было доказано, что нитраты деградируют до NO в результате внутриклеточного метаболизма. Некоторые из них спонтанно высвобождают
8 N0 из своей молекулы, тогда как органические нитраты (глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат) требуют наличия соединений, содержащих сульфгидрильные (SH) группы (цистеина) внутри клеток для того, чтобы высвобождать и генерировать NO (АСС/АНА 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina).
Наряду с этим, особо следует указать на то, что терапия пролонгированной формой изосорбид-5-мононитрата оказывает многоплановое корригирующее влияние на качество жизни больных ишемической болезнью сердца: достоверно уменьшает частоту и длительность приступов стенокардии напряжения и покоя, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает психоэмоциональное состояние больных (Van Domburg RT, Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML., 1998).
Учитывая вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что комплексное изучение состояния гемостаза представляет крайне важный интерес для осмысления как патогенеза гипертонической болезни в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца у каждого конкретного больного, так и прогноза возможных осложнений, а также данный научный подход должен создать предпосылки для выбора лекарственных препаратов патогенетической коррекции этих заболеваний.
Цель исследования.
Исследовать изменение состояния гемостаза у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФКІ-IV для разработки новых подходов патогенетического обоснования терапии пролонгированными нитратами с целью коррекции патологий гемостаза, развившихся у этих больных.
Задачи исследования.
Изучить состояние свертывающей системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
Изучить состояние противосвертывающей ситемы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
Изучить состояние фибринолиза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
Исследовать влияние терапии пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» (изосорбид-5-мононитрат) на состояние свертывающей и противосвертывающей системы
гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФКI- IV.
5. Исследовать влияние терапии препаратом «Моночинкве ретард» на систему фибринолиза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I- IV.
Положения, выносимые на защиту.
У больных, страдающих гипертонической болезнью II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения, по мере ее прогрессирования, имеют место нарушения состояния гемостаза, проявляющиеся выраженной гиперкоагуляцией с тенденцией к тромбофилии (с первого по третий функциональный класс стенокардии напряжения). При четвертом функциональном классе стенокардии выявлена смена тромбофилии в виде тенденции к тромбогеморрагическому синдрому.
У больных гипертонической болезнью второй стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс наблюдается активизация факторов неферментативного фибринолиза. Активизация факторов неферментативного фибринолиза приводит к угрозе рыхлого тромбообразования и возможности развития тромбоэмболического синдрома.
У больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца применение пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» приводит к коррекции нарушений гемостаза в виде снижения тромбофилической тенденции.
После применения «Моночинкве ретард» у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с II ФК по IV ФК наблюдается снижение угрозы рыхлого тромбообразования за счет блокирования факторов неферментативного фибринолиза. Это ведет к снижению риска развития тромбоэмболического синдрома.
У больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца после лечения пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» наблюдается уменьшение повреждения фосфолипидных мембран эритроцитов и их разрушения. Это компенсирует тромбогеморрагическую угрозу при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения.
/'
10 Научная новизна.
Впервые с помощью метода дифференцированной электрокоагулографии установлены нарушения состояния гемостаза в виде тенденции к тромбофилии у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с первого по третий функциональный класс.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения по данным графиков электрокоагулограмм выявлена тенденция к развитию тромбогеморрагического синдрома.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс выявлена активизация факторов неферментативного фибринолиза.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс выявлена угроза рыхлого тромбообразования и риск развития тромбоэмболического синдрома в результате активизации факторов неферментативного фибринолиза.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК по данным графиков электрокоагулограмм доказана ликвидация тромбофилии после применения пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард».
Впервые после применения «Моночинкве ретард» обнаружено снижение риска развития тромбоэмболического синдрома у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с II ФК по IV ФК за счет блокирования факторов неферментативного фибринолиза.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска в сочетании с
хронической ишемической болезнью сердца после лечения пролонгированным
нитратом «Моночинкве ретард» выявлена коррекция гемостаза в виде уменьшения
угрозы тромбогеморрагического синдрома при четвертом функциональном классе
стенокардии напряжения за счет снижения повреждения фосфолипидных мембран
эритроцитов и их разрушения.
Практическая значимость.
Доказана эффективность применения дифференцированной электрокоагулографии у
больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС,
стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК с целью выявления нарушений
свертывающей системы гемостаза для предотвращения развития тромбофилии.
Проведение оценки показателей гемостаза с помощью метода дифференцированной
электрокоагулографии у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС,
стенокардией напряжения ФК I-IV позволяет прогнозировать риск развития
тромбогеморрагического синдрома и тромбоэмболических осложнений.
Исследование состояния гемостаза у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень
высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК
после применения пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» доказывает
эффективность этого препарата в коррекции нарушений гемостаза в виде ликвидации
тромбофилии.
Анализ показателей антикинетической активности эритроцитов, потенциальной
кинетической активности тромбоцитов и фактической кинетической активности
тромбоциов у больных ГБ II стадии, 2-3 степени, очень высокого риска, сочетающейся
с ИБС, стенокардией напряжения со II ФК по IV ФК после применения
пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» достоверно подтверждает
положительный эффект этого препарата, заключающийся в уменьшении угрозы
тромбогеморрагического синдрома и снижения риска развития тромбоэмболических
осложнений.
Целесообразно рекомендовать применение препарата «Моночинкве ретард» в
патогенетической терапии больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС,
стенокардией напряжения ФК I-IV с целью коррекции имеющихся у них нарушений
гемостаза, которая приводит к улучшению качества жизни пациентов.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы внедрены в практику терапевтического отделения №2 городской больницы №7 города Ростова-на-Дону. Основные положения диссертации используются в лекционном материале кафедры внутренних болезней №3 Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы.
Основные результаты работы были доложены на П-ой межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г. Ростов-на-Дону, 2003), на Ш-ей межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г.Ростов-на-Дону, 2004), на Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2004).
В завершенном виде апробация диссертации проведена на заседании кафедры внутренних болезней №3 Ростовского государственного медицинского университета 28 мая 2005 года (протокол № 12).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 35 научных работы, в том числе 4 - в сборнике материалов Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2004), а также 16 - в центральной периодической печати.
Структура работы.
Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 6 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 310 источников. Из них 95 - отечественных и 215 - иностранных авторов.
