Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 21
1.1. Оценка, кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда 21
1.2. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда 35
1.3. Эндотелиальная дисфункция и ее связь с клиническим течением ишемической болезни сердца 41
1.3.1. Эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация 45
1.3.2. Фактор Виллебранда 51
1.3.3. Маркеры воспалительной дисфункции эндотелия 54
1.3.4. Агрегация тромбоцитов и их адгезия к элементам сосудистой стенки как один из инициальных этапов артериального тромбоза 62
1.4. Гиполипидемическая терапия ишемической болезни сердца в структуре вторичной профилактики повторных кардиоваскулярныхсобытий 65
ГЛАВА II. Общая характеристика больных и методов исследования 74
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 74
2.2. Методы исследования 85
2.2.1. Общеклинические методы исследования 85
2.2.2. Специальные методы исследования 90
2.3. Методы статистической обработки результатов 95
ГЛАВА III. Клиническая картина и выживаемость больных первичным инфарктом миокарда в госпитальном периоде 99
3.1. Клиническая картина и выживаемость больных в остром периоде инфаркта миокарда 99
3.2. Показатели лабораторных и клинико-инструментальных исследований в подостром периоде инфаркта миокарда 111
3.3. Оценка значимости факторов, формирующих долгосрочный прогноз жизни больных, перенесших первичный инфаркт миокарда, и разделение» больных на однородные по прогнозу группы 122
ГЛАВА IV. Анализ отдаленных исходов первичного инфаркта миокарда в неоднородых по прогнозу группах 132
4.1. Повторные кардиоваскулярные события в неоднородных по клиническому течению инфаркта миокарда группах в проспективном периоде наблюдения 132
4.2. Возможности прогнозирования повторных кардиоваскулярных событий в неоднородных по тяжести течения болезни группах по результатам стандартных методов верификации ишемической болезни сердца 141
4.2.1. Факторный анализ переменных и возможности прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий у больных высокого кардиоваскулярного риска (первая группа) 141
4.2.2. Факторный анализ переменных и возможности прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий у больных с промежуточным кардиоваскулярным риском (вторая группа) 154
ГЛАВА V. Маркеры эндотелиальной дисфункции, их связь с сосудистыми факторами риска и повтор ными кардиоваскулярными событиями 159
5.1. Оценка эндотелиальной дисфункции по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и определению содержания циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов венозной крови 159
5.2. Функциональная активность тромбоцитов и ее взаимосвязь с маркерами эндотелиальной дисфункции 168
ГЛАВА VI. Оценка риска развития повторных кардиоваскулярных событий у больных с неосложненным течением первичного инфаркта миокарда с учетом вклада эндотелиальной дисфункции и модифицируемых факторов риска ... 178
6.1. Фактор Виллебранда как связующее звено между маркерами эндотелиальной дисфункции и повышением функциональной активности тромбоцитов 178
6.2. Прогнозирование повторных кардиоваскулярных событий у больных с неосложненным на госпитальном этапе течением первичного инфаркта миокарда с учетом вклада эндотелиальной дисфункции 184
6.3. Влияние модифицируемых «больших» факторов риска на неблагоприятный исход болезни. Приверженность к лечению как компонент долгосрочного прогноза 192
ГЛАВА VII. Обсуждение 208
Выводы 226
Практические рекомендации 231
Список литературы 233
- Оценка, кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Клиническая картина и выживаемость больных в остром периоде инфаркта миокарда
- Повторные кардиоваскулярные события в неоднородных по клиническому течению инфаркта миокарда группах в проспективном периоде наблюдения
Введение к работе
Актуальность исследования
К началу 20 столетия смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла менее 10% от всех заболеваний в мире. К концу 20 века она составляет почти половину всех летальных исходов в развитых странах. В структуре общей смертности в 90-х годах 20 столетия их доля составила более 14,3 млн. из 50 млн. мировой смертности или 28,5% ежегодно (World Health Report, 1999; Mosca L., Appel L.J., Benjamin E.J., 2004). Из них 6,3 млн. смертей (44%) были обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС).
В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в
конце 90-х годов была в 3,5 раза выше, чем в США, Германии и Англии
(АСС/АНА Guidelines, 2004, WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у
мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её
осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У
женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический
ежегодник России: статистический сборник, 2005, Основные показатели--
демографических процессов в Санкт-Петербурге и области, 2007). Данная
проблема особенно актуальна в отношении больных, перенесших первичный
инфаркт миокарда (ИМ), поскольку именно эта группа больных
характеризуется высочайшим риском развития повторных
кардиоваскулярных событий (КВС) и смерти как в ближайшем, так и отдаленном периодах наблюдения (National Center for Health Statistics, U.S.A., 1999). Общая смертность данной категории больных в течение первых пяти лет составляет 20-40% (О.В.Макаридзе, 1989; M.Arita et al., 1987; H.L.Greens et al., 1989; D.A.Sheps, 1987). Причем почти половина из них погибает в первый год после перенесенного ИМ (В.С.Гасилин и соавт., 1986; Л.М.Селезнева, 1986; M.Arita et al., 1987; C.Barnay et al., 1987; H.L.Greens et
9 al., 1989; A.Reikvam, 1996; D.A.Sheps, 1987). В связи с этим понятен интерес
к изучению у больных ИБС прогностического значения различных
показателей, принципам сбора подобной информации с целью ее
оптимального использования.
Помимо хорошо известных факторов риска (ФР) (возраст, пол, артериальная гипертония, дислипопротеинемия, сахарный диабет, сохраняющаяся привычка к курению и неблагоприятная наследственность) к предикторам повторных КВС относят указания на имевшую место до возникновения данного инфаркта стенокардию, что косвенно указывает на высокую вероятность трехсосудистого поражения, признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, раннюю постинфарктную стенокардию, острую (ОСН) и хроническую (ХСН) сердечную недостаточность, желудочковые нарушения ритма, эхокардиографические признаки регионарного дискинеза миокарда ЛЖ, снижение его насосной функции и др. (Ардашев В.Н, 1990, Berman D.S. et al., 1995; Hallstrem A et al., 1995; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007; Wierzbowska-Drabik K, Krzeminska-Pakula M, Drozdz J., 2007; Perers E., Caidahl K., Herlitz J., 2007). По данным А.Б.Булычева (2001) в течение пяти лет смертность у пациентов с проявлениями ОСН составила 41,3%, ХСН - 52,0%, при наличии аритмий — 41,5% и аневризмы ЛЖ - 37,1%.
Неблагоприятное значение большинства из перечисленных признаков на сегодняшний день достаточно очевидно. Учет трех основных компонентов - коронарной недостаточности, грозящей" повторным инфарктом миокарда, нарушений сократительной функции миокарда с приближающейся сердечной недостаточностью и склонности к развитию жизнеопасных, фатальных нарушений ритма позволяет прогнозировать развитие повторных КВС с точностью до 80 - 85% (LaBresh К.А., Ellrodt A.G., Gliklich R., 2004;
10 Thompson P.D., Buchner D., Pina LL. , 2003; Petrina M., Goodman S.G., Eagle
K.A., 2006; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007). В то же время, такие
важные элементы прогноза, как успешность тромболитической терапии, если
она больному проводилась, приверженность больного к базисной терапии в
большинстве моделей не учитывается (Haynes R.B., McKibbon К.А., Kanani
R, 1996; Neutel J., Smith D., 2003; Grundy S.M., Pasternak R., Greenland P.,
2002, Yan AT, Yan RT, Tan M, Senaratne M., 2007).
Гораздо сложнее обстоит проблема оценки долгосрочного прогноза больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ (Piccalo G., Pirelli S., Massa D., 1992; Mehta R.H., Montoye C.K., Gallogly M., 2002). Группа больных ИМ с благоприятным исходом не имеет ярко очерченных механизмов осложненного течения заболевания. Они проявляются лишь при повторном ИМ. В данной ситуации распознать, какой из трех компонентов в наибольшей степени определяет судьбу больного, достаточно сложно, а если говорить о всей массе больных, перенесших не осложненный ИМ, то ярко выраженное преобладание только одного какого-либо из этих факторов встречается нечасто. Современная кардиология располагает значительным арсеналом средств оценки прогноза больного в данном аспекте. Риск-стратификация таких больных основывается на показателях нагрузочных тестов, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографии, изотопной сцинтиграфии миокарда, исследовании поздних потенциалов, вариабельности сердечного ритма, дисперсии Q - Т, альтерации волны Т и других методов (Mark D.B., Shaw L., Harrell F.E., 1991; Zeymer U., Schroder K, WegscheiderK., 2005).
Тем не менее, в настоящее время не существует какого-либо регламентированного подхода в вопросе о риск-стратификации таких больных. Многие из методов, обладая высокой чувствительностью, не
обеспечивают достаточной специфичности. В этом случае группа высокого риска нередко становится весьма многочисленной и включает достаточно много больных с благополучным прогнозом. Приводимые в литературе схемы весьма отличаются между собой по набору использованных тестов. Диагностическое значение' многих показателей из-за неоднозначности их трактовки остается еще недостаточно определенным, что не позволяет выделить больных, имеющих неблагоприятный прогноз, в однородных по их наличию группах (Сумароков А.Б., 1998). Поэтому, не смотря на то, что понятие риск-стратификации существует в кардиологии уже более 20 лет, поиск новых подходов к оценке риска развития повторных KB С у больных категории высокого риска остается чрезвычайно актуальной проблемой.
С внедрением в практику новых инструментальных и лабораторных методов исследования, понятие факторов риска стало неуклонно расширяться. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков. К факторам риска относят заболевания (ИБС, ГБ, сахарный" диабет), клинические синдромы (перемежающаяся хромота), отдельные инструментальные (нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии) и лабораторные признаки (повышенный уровень СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида А, провоспалительных цитокинови т.д.) (Huang Р.Н., Chen J.W., Lu Т.М., 2007; Paramo J.A., Rodriguez J.A., Orbe J., 2007). Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают уже возникшие в организме больного изменения, тогда как другие имеют непосредственное отношение к патогенезу болезни (Симоненко В.Б., 2005).
К числу последних факторов относится эндотелиальная дисфункция (ЭД) - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума, которую в
12 широком смысле можно определить как неадекватное (увеличенное или
сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных
веществ (Грацианский Н.А., 1997; Gibbons G.H., 1997; Quyyumi А.А., 1998;
Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, 2001; Mallika V., Goswami В., Rajappa M.,
2007). В основе прогрессирования атеросклероза и его осложнений лежит, в
первую очередь, нарушение NO-синтетической, провоспалительной и
антитромботической функций эндотелия, которые могут быть оценены при
помощи инструментальных и лабораторных методов исследования
(Мангутов Д.А., 2004). Работы последнего десятилетия свидетельствуют, что
ЭД может являться независимым предиктором коронарных катастроф
(Бобкова О.А., 2005; Karatzis E.N., Ikonomidis I., Vamvakou G.D., 2006;
Shechter M., Marai I., Marai S., 2007). Данный факт позволяет думать, что
включение некоторых маркеров ЭД в риск-стратификацию коронарных
событий может оказаться полезным для прогнозирования повторных КВС у
больных данной категории (Агеев Ф.Т., 2003; Шляхто Е.В. и соавт., 2001;
Bugiardini R., et al., 2004; Hartford M., et al., 2007).
Современная концепция превентивной кардиологии строится на учете
ФР: чем больше ФР у больного, тем интенсивнее должны быть лечебные и
профилактические мероприятия, направленные на снижение его суммарного
КВР. Пациенты, перенесшие ИМ, должны лечиться препаратами базисной
терапии ИБС длительно, практически всю жизнь (Keltai М., 2004; Bavry А.А.,
Mood G.R., Kumbhani D.J., 2007; Ishii Н., Ichimiya S., Kanashiro M., 2007).
Низкий комплайне пациентов, связанный со многими субъективными и
объективными причинами, является существенным препятствием в
адекватном лечении (McCormack P.M., Lawlor R., Donegun С, 1997; Gislason
G.H., Rasmussen J.N., Abildstram S.Z., 2006). Наиболее актуальна данная
проблема в отношении соблюдения рекомендаций, направленных на
13 улучшение жизненного прогноза больного. Особый интерес представляет
гиполипидемическая терапия, наиболее эффективная мера профилактики
ИБС и ее осложнений, что выражается в улучшении течения стенокардии,
снижении количества внезапных смертей, инфарктов и инсультов (до 50%),
общей- смертности (до 30%), частоты диагностических и лечебных
ангиографических процедур, уменьшении риска рестенозирования
коронарных артерий (Baigent С, Keech A., Kearney P.M., 2005; Schwartz G.G.,
Olsson A.G., 2005; Nagashima M., Koyanagi R., Kasanuki H., 2007). В то же
время, фактор приверженности больного к базисной терапии ИБС в
большинстве прогностических моделей не учитывается (Casella G, Greco С,
Maggioni АР, 2006; Kaluzay J, Remisova S, Pontuch P., 2006).
Совокупность нерешенных проблем определила цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: изучить возможность прогнозирования повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным (маркеры эндотелиальной дисфункции) факторам риска атеросклероза и ИБС у офицеров кадра и пенсионеров МО, перенесших первичный инфаркт миокарда, оценить роль приверженности к гиполипидемической терапии как фактора, влияющего на отдаленные исходы заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить распространенность основных факторов риска (ФР) ИБС,
клиническое течение и исходы первичного крупноочагового ИМ на
госпитальном этапе лечения в социально однородной группе офицеров кадра
и пенсионеров МО, проживающих в Северо-Западном регионе России.
2. По результатам комплексного клинического, лабораторного и
инструментального обследования больных в остром периоде ИМ и перед их
14 переводом в реабилитационный центр определить наиболее значимые
показатели, повлиявшие на течение и исходы болезни на госпитальном этапе
лечения.
Выделить прогностически неблагоприятные признаки, повлиявшие на течение ИМ в остром и подостром периоде болезни, и на их основе провести риск-стратификацию больных на неоднородные по долгосрочному прогнозу группы.
Провести анализ частоты развития кардиоваскулярных событий у больных, перенесших первичный ИМ, по твердым (общая и сердечнососудистая смертность) и промежуточным (прогрессирующая стенокардия, нефатальный повторный инфаркт миокарда, инсульт, нарушения сердечного ритма, прогрессирующая недостаточность кровообращения, операции коронарной реваскуляризации) конечным точкам исследования на основе 3-летнего проспективного наблюдения.
5. Выявить ведущие факторы, определяющие отдаленные исходы
осложненного в госпитальном периоде течения первичного ИМ и
апостериорную вероятность развития повторных кардиоваскулярных
катастроф.
Оценить вклад дополнительных факторов, характеризующих атерогенную, тромбогенную и провоспалительную функции эндотелия в развитие повторных сердечно-сосудистых катастроф у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ.
Изучить диагностическую значимость оценки атерогенной, тромбогенной и провоспалительной функции эндотелия и построить комплексную модель долгосрочного прогноза риска развития повторных кардиоваскулярных событий для больных, перенесших не осложненный ИМ, с учетом вклада главных и дополнительных факторов.
8. Проанализировать роль недостаточно контролируемых на
амбулаторном этапе лечения модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ЛПНП) на течение и исходы ИБС в отдаленном периоде наблюдения и установить степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие).
9. Оценить влияние фактора приверженности лечению и его вклад в
структуру определившихся за трехлетний период амбулаторного наблюдения
исходов заболевания у больных, перенесших не осложненный в
госпитальном периоде первичный ИМ.
Научная новизна
Впервые проведено проспективное 3-летнее наблюдение за социально
однородной группой больных, перенесших первичный ИМ,
устанавливающее взаимосвязь нарушений антиатерогенной,
антитромботической и провоспалительной функции эндотелия с клиническим течением, главными и дополнительными факторами риска атеросклероза и ИБС.
Впервые проведен всесторонний анализ взаимосвязи маркеров ЭД с повторными кардиоваскулярными событиями по твердым (общая и сердечно-сосудистая смертность) и промежуточным конечным точкам исследования (нестабильная стенокардия, не фатальный ИМ, инсульт, развитие жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и проводимости, операции коронарной реваскуляризации). Исследована прогностическая значимость определения эндотелий-зависимой вазодилатации, уровня свободных эндотелиоцитов, фактора Виллебранда и провоспалительных цитокинов в крови для комплексной оценки вероятности развития повторных КВС у отмеченной категории пациентов. Показано, что
. 16 '''.'.'
относительная! частота выявления различных механизмов ЭД; зависит от клинического течения ИБС и- возрастает по мере.увеличения числа;факторов сердечно-сосудистого риска: Доказано, у больных, перенесших первичный НЄ: осложненный ИМ; дисфункция? эндотелия; является значимым фактором, вносящим; достоверный вклад в; развитие повторных ICBC в отдаленном периоде наблюдения.
Впервые проведена; оценка вклада модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИОД не достижение целевых уровней АД И J ІНШІ) і и комплаентностт больного в прогноз последующего течения ИБЄ и; степень связи этих факторов с конечным результатом: (повторное: КВЄ или? его? отсутствие); Разработана статистически значимая* модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска: с учетом показателей; эндотелиальной дисфункции и комплаентости больного на- долгосрочный (3-летний) прогноз: больного^ перенесшего первичный не осложненный ИМ.
Практическая значимость работы
Впервые исследована информативность, различных методов диагностики эндотелиальной* дисфункции* (оценка эндотелий-зависимой\ вазодилатации, определение уровня свободных, эндотелиоцитов в; крови; фактора Виллебранда и; провоспалительных цитокинов); а также функциональной активности тромбоцитов в, оценке риска развития повторных КВС у больных ИБЄ, перенесших первичный не осложненный; ИМ;
Показано, что у больных с сохраненными после перенесенного* ИМ;
систолической функцией ЛЖ и; его коронарным резервом, низкой
проаритмической активностью- миокарда, наряду с «большими», прежде
всего; модифицируемыми ФР (артериальная гипертензия,
гиперлипопротеинемия, статус курильщика) важное прогностическое
17 значение имеют и дополнительные ФР, характеризующие тромогенную
активность эндотелия (фактор Виллебранда) и функциональную активность
тромбоцитарного звена (индуцированная ристоцетином агрегация
тромбоцитов). Каждый из них имеет собственный независимый вклад в
структуре повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения. К числу
прогностически значимых факторов относится и приверженность больного
базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет разделить
больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с
чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.
Впервые показано- влияние низкой комплаентности к
гиполипидемической терапии, а также недостаточности контроля модифицируемых «больших» ФР атеросклероза и ИБС на структуру повторных КВС, что обусловливает необходимость учета данных факторов в современной риск-стратификации больного ИБС после перенесенного не осложненного ИМ. Дана количественная оценка значимости достижения целевых уровней АД и> ЛГШП, а также модификации образа жизни (отказ от курения) для улучшения долгосрочного прогноза.
Впервые разработана статистически значимая модель, позволяющая с точностью 87,2% оценить индивидуальный кардиоваскулярный риск больного с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ по главным и дополнительным ФР, что- может быть использовано в качестве основы для своевременно начатой индивидуализированной вторичной профилактики.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Оценка клинического течения первичного ИМ в остром и подостром периодах, инотропной функции ЛЖ, коронарного резерва и аритмогенной активности сердца по данным неинвазивных тестов (суточное
18 мониторирование ЭКГ, ВЭМ и ЭХОКГ) позволяет прогнозировать
повторные кардиовасулярные события только у больных с осложненным
течением первичного ИМ.
Эндотелиальная дисфункция повышение активности фактора Виллебранда и индуцируемой ристоцетином агрегации- тромбоцитов выявляются у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный' анамнез, возраст, артериальная гипертензия, статус курения и дислипопротеинемия.
Оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фактора Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов имеют важное значение для. долгосрочного прогноза больных, перенесших не осложненный первичный ИМ. К числу прогностически значимых* факторов риска относятся количество выявленных у больного «больших» ФР и его приверженность к базисной терапии ИБС.
4. Каждый из недостаточно контролируемых модифицируемых ФР
(курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД- и
JiiJHii), а также комплаентность больного к терапии имеет независимый
вклад в прогноз последующего течения ИБС. Приверженность к лечению
больными на амбулаторном этапе позволяет снизить относительный риск
повторных КВС более чем на 30% за трехлетний период наблюдения..
Апробация работы.
Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической* конференции «Актуальные вопросы внутренних
19 болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции
«Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-Провизор-Пациент» (октябрь 2003 г., ноябрь 2005 г), научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, май, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии (Санкт-Петебург, ноябрь, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, июнь, 2006 г.), IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины. Достижения, перспективы» (Севастополь, октябрь, 2006 г.), на сессии СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза (Санкт-Петербург, ноябрь, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, май, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2007),Российской научно-практической конференции Терапевтические проблемы пожилого человека ( Санкт-Петербург,октябрь, 2008).
Результаты исследования опубликованы в 23 работах в форме научных статей и тезисов докладов, 9 из них - в рекомендуемых ВАК изданиях.
Реализация работы.
Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники пропедевтики внутренних болезней Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедре
20 пропедевтики внутренних болезней в ходе лекционных,семинарских и
практических занятий для факультета подготовки врачей и клинических
ординаторов 3 года обучения.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 4 главы собственных наблюдений, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы исследования содержат 49 таблиц и 35 рисунков. Библиографический указатель включает 321источников_82 отечественных и 239 зарубежных).
Оценка, кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда
Повседневной рабочей задачей кардиолога является решение весьма сложного и ответственного вопроса выбора тактики лечения конкретного коронарного больного, которое во многом определяет его судьбу. Своевременность его постановки обеспечивает и наибольшую эффективность работы врачей (улучшается долгосрочный прогноз больных, уменьшаются случаи внезапной смерти) и наиболее полно отвечает интересам больного, так как увеличивается продолжительность и качество жизни (АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, 2004; Yan A.T.et al., 2007).
В связи с этим понятен интерес к изучению у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) прогностического значения различных показателей, принципам сбора подобной информации с целью ее оптимального использования. Подобное обобщение информации в сочетании с последующей разработкой схем определения больных в однородные по прогнозу группы получило название риск-стратификация. Наиболее актуальной является риск-стратификации больных, перенесших инфаркт миокарда, поскольку эта группа больных характеризуется наибольшим риском повторных кардиоваскулярных событий (Mehta R.H. et al., 2002; Schwartz G.G., Olsson A.G., 2005).
Оценка прогноза больных острым инфарктом миокарда первоначально опиралась на клинические показатели и была ориентирована на относительно короткий отрезок времени. В 60 - 70-е годы появились индексы долгосрочного прогноза (Peel, Norris, Luria), ориентированные на постгоспитальный долгосрочный прогноз на срок до 1 - 5 лет. В работах до 70-х годов в І основном использовали показатели, полученные в блоке интенсивной терапии; позже стали использовать . данные, полученные при клинико-инструментальном обследовании спустя 1—4 нед от начала заболевания (MarkD.. et al., 1991; Kaluzay J. et al., 2006). Среди клинических параметров, которые следует учитывать при оценке прогноза-у больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечают следующие: возраст (летальность больных старше 80 лет превышает 50%);»указания на имевшую место до возникновения данного- инфаркта стенокардию, что косвенно указывает на высокую" вероятность трехсосудистого поражения; «электрокардиографические (ЭКГ) либо ультразвуковые признаки, указывающие на ранее перенесенный инфаркт миокарда (увеличивает риск неблагоприятного исхода вдвое);«пол (отдаленный прогноз у женщин несколько- хуже); наличие артериальной гипертонии;»наличие сахарного диабета (3 — 4-кратное увеличением риска);«сохраняющаяс привычка к курению;»признаки переднего инфаркта по- сравнению с нижним- (за счет более выраженного повреждения: сократительной? функции» миокарда);»признаки сердечной- недостаточности; повышенный уровень мочевины;»ранняя- постинфарктная стенокардия;«желудочковые нарушения ритма;»частота пульса (более редкий пульс лучше частого) (Haynes R.B. et al., 1996; Mosca L. et al., 2004; Petrina M. et al., 2006; Perers E. et al., 2007). Ранняя постинфарктная стенокардия имеет плохое прогностическое значение на ближайший госпитальный период (Bosch X. et al., 1987; Silva Р.и соавт., 1993). При наблюдении в течение 14 мес 449 больных после инфаркта миокарда обнаружено, что в группе с признаками преходящей ишемии на ЭКГ (отклонения сегмента ST в период, начиная со вторых суток болезни), выживаемость в отдаленном периоде составила 83% против 92% (р 0,01) среди больных без признаков ранней ишемии. Сходные данные опубликованы Zeymer U. et al. (2005). Сохраняющаяся после инфаркта стабильная стенокардия напряжения также отягощает прогноз жизни, однако различия в летальности между больными со стенокардией и без таковой в первый год после инфаркта миокарда проявляются не очень четко, поскольку накладывается влияние других факторов - прежде всего проявлений субклинической сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда. Клиническая оценка тяжести симптомов стенокардии, определяемая по опросникам, количеству принятого нитроглицерина, активности больного, также не связана строго с долгосрочным прогнозом жизни (Hultgren Н., Peduzzi Р., 1984). Больные с непроникающим инфарктом миокарда и преходящей депрессией сегмента ST на стандарной ЭКГ имеют плохой прогноз из-за высокой частоты повторного инфаркта миокарда (Schechtman K.et al., 1993; Petrina M., Goodman S.G., Eagle K.A., 2006). Существенным для прогноза фактором является электрическая нестабильность миокарда. Поэтому оценку состояния больных следует производить прежде всего методами, позволяющими прямым или косвенным способом составить представление о коронарном резерве, миокардиальном резерве и электрической нестабильности миокарда. К методам, с помощью которых можно определить выраженность коронарной недостаточности, следует отнести в первую очередь пробы с физической нагрузкой, а также чреспищеводную электрическую стимуляцию предсердий, медикаментозные пробы, длительное мониторирование ЭКГ, радионуклидную сцинтиграфию миокарда. Степень повреждения сократительной функции миокарда можно оценить при учете пороговой мощности, максимального пульса, реакции артериального давления на нагрузку, наличия или отсутствия дилатации левого желудочка сердца, которые определяют с помощью рентгенологического, ультразвукового исследования, радиоизотопной вентрикулографии.
Клиническая характеристика обследованных больных
Инструментальные методы обследования включали: регистрацию ЭКГ в динамике, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ), определение параметров вариабельности ритма сердца и дисперсии интервалов QT, нагрузочную велоэргометрическую пробу (ВЭМ) по завершению госпитального этапа реабилитации.
ХМ осуществлялось в первые сутки ИМ и перед выпиской больного из стационара с помощью системы суточной регистрации ЭКГ «Инкарт-4000» (Россия). В ходе 24-часового исследования оценивались следующие показатели: средняя частота сердечных сокращений днем и ночью, циркадный индекс как соотношение дневной и ночной ЧСС, суточное количество одиночных, парных, групповых НЭС, приступов МА, суточное количество одиночных, парных, групповых ЖЭС, эпизоды неустойчивой и устойчивой ЖТ.
Тяжесть НРС оценивалась в балльной системе в соответствии с классификацией B.Lown et М.Wolf (1971), с учетом данных J. Bigger (1984): 0 -отсутствие НРС; 1 — не более 30 ЖЭС за любой час мониторирования; 2 — более 30 эктопических комплексов за час; 3 - политопные ЖЭС; 4 -регистрируются паттерны парной ЖЭС; 5 — фиксируются эпизоды из 3 и более подряд ЖЭС с частотой более 100 в мин.
Помимо аритмической активности в ходе ХМ верифицировались эпизоды ишемии миокарда (ИшМ). Достоверными считались те ишемические изменения ЭКГ, которые отвечали следующим критериям: косонисходящая или горизонтальная депрессия сегмента ST в точке J+0,08 сек более 1 мм, длительность депрессии сегмента ST не менее 1 минуты, связь ишемических изменений с увеличением потребности миокарда в кислороде на фоне прироста ЧСС. Ишемическими смещениями ST считались только те, которые появлялись без значимых изменений ширины и формы комплекса QRS. При мониторировании для выделения эпизодов ИшМ считался обязательным еще один признак - максимальная величина смещения ST в эпизоде должна была быть в 3 раза больше, чем среднеквадратичное отклонение спонтанных колебаний смещения сегмента ST в течение суток (Тихоненко В.М., 2001).
В ходе ХМ оценивалось количество и тяжесть НРС, возникающих на фоне ишемической депрессии ST. Эти аритмии, возникающие при транзиторной ИшМ, признавались нами ишемическими НРС (ИшНРС). О наличии связи НРС с эпизодами ИшМ судили при достоверном (р 0,05) увеличении числа аритмических комплексов по сравнению с периодами вне ИшМ.
Вариабельность ритма сердца оценивалась для характеристики состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности и функции автономной вегетативной системы сердца на основании данных временного и спектрального анализа R-R интервалов по программе «Инкарт-4000». Для получения достоверных данных, характеризующих ВРС, из анализа исключались несинусовые интервалы R-R и артефакты записи (Дабровски А..И соавт., 2000). Основными параметрами ВРС, полученными при ХМ, являлись временные и частотные характеристики. К первым относились следующие показатели: RMSSD (ms) среднеквадратичное (root-mean-sguare) различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов R-R - отражает напряжение парасимпатического отдела ВНС; NN50 (%) - доля соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс — коррелирует с RMSSD и свидетельствует о тонусе парасимпатического отдела ВНС; SDNN - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R, который является интегральным показателем, характеризующим ВРС в целом, и зависит от воздействия как симпатического, так и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Этот показатель в настоящее время принято считать наиболее диагностически ценным (Голухова Е.З., 2002). При значении SDNN менее 100 мс говорят об умеренном снижении ВРС, при показателе менее 50 мс о выраженном его уменьшении (Дабровски А.И., 2000).
Дозированная велоэргометрическая проба (ВЭМ) проводилась перед выпиской из стационара (в среднем на 21,2±3,5 сутки после ИМ). У 21,3% (60) ВЭМ не проводилась из-за наличия экстрасистолии, выраженной сердечной недостаточности, атеросклероза нижних конечностей, хронической аневризмы сердца. Исследование осуществлялось в положении сидя на компьютерной установке фирмы "Cardio control Perfect ECG Recorder version 4,2 ST" (Нидерланды). Использовалась непрерывно возрастающая нагрузка с длительностью каждой ступени 1 минута, начальной мощностью 50 Вт и увеличением мощности на 10 Вт на каждой последующей ступени. Проба с нагрузкой прекращалась при достижении ЧСС, равной 75% от максимальной для данного возраста, а также при появлении других критериев прекращения пробы (Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).
Клиническая картина и выживаемость больных в остром периоде инфаркта миокарда
Повседневной рабочей задачей кардиолога является решение весьма сложного и ответственного вопроса по определению прогноза конкретного коронарного больного, который во многом определяет его судьбу. Своевременность его постановки обеспечивает и наибольшую эффективность работы врачей и наиболее полно отвечает интересам больного, так как увеличивается продолжительность и качество жизни больного. В работах до 70-х годов в основном использовали показатели, полученные в блоке интенсивной терапии, позже стали также использовать данные, полученные при клинико-инструментальном обследовании спустя 1-4 нед от начала заболевания после стабилизации заболевания.
По протоколу формализованной истории болезни нами было проведено клинико-инструментальное обследование 280 больных первичным ИМ, разделенных в зависимости от схемы лечения (без СТЛТ и с СТЛТ) на 2 однородные по возрасту и полу группы. Относительная частота выявления в группах таких стандартных факторов риска и предикторов кардиоваскулярных катастроф как неблагоприятная наследственность по ИБС, дислипопротеинемия, АГ, активное курение, ИМТ, ФК стенокардии напряжения, длительность анамнеза по ИБС, ХСН и пароксизмальные нарушения ритма в анамнезе (табл. 1 и 2), предшествующие развитию первичного ИМ, значимых различий также не имела.
Доминирующей локализацией очаговых изменений миокарда являлась передняя стенка ЛЖ, верхушка и боковая стенка. Практически у каждого третьего больного отмечалось массивное и распространенное поражение сердечной мышцы (передний распространенный ИМ). Миомаляция с захватом всех стенок ЛЖ выявлялась у 5-6% обследуемых, и эта категория больных отличалась наиболее тяжелыми проявлениями заболевания. Сравнение характера, локализации и распространенности ИМ по данным ЭКГ достоверных различий между группами не выявляло.
Примечание: Ф - здесь и далее - различия не значимы. О тяжести инфарцирования в группе исследуемых свидетельствовала активность кардиоселективных ферментов. Средний уровень КФК в группах составлял: 2132+ 161 (1 группа) и 2407 + 189 U/1 (2 группа). Практически идентичная картина наблюдалась в отношении MB фракции КФК. Средние значения КФК-МВ составили 269 + 23 и 281+48 U/1 соответственно (р 0,05). Степень сердечной недостаточности оценивалась по шкале Killip (I признаков сердечной недостаточности нет; II - влажные хрипы не более чем над 50% легких; III - отек легких; IV - шок). По тяжести состояния больные распределились следующим образом (табл. 4): более половины больных (66 и 63% соответственно) имели признаки сердечной недостаточности I и II класса тяжести, у четверти больных выявлялся III класс тяжести и крайне тяжелое течение — в 8% случаев. Как следует из таблицы, тяжесть сердечной недостаточности, оцененная по шкале Killip, не имела достоверных различий между группами. Сходные данные были получены при оценке глобальной систолической функции ЛЖ и ИНРС. Средние величины этих показателей при поступлении в блок интенсивной терапии в первой группе составили 45% (ФВ) и 1,92 (ИНРС), во второй группе - 48% и 1,84 соответственно (р 0,05). Анализ результатов мониторирования ЭКГ в первые часы пребывания больных в стационаре показал, что жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и проводимости, проявляющиеся в форме частой и/или политопной ЖЭС, пробежек ЖТ, пароксизмальной формы МА, атриовентрикулярной блокады 2 -3 ст. выявлялись в 11 % случаев (1 - 2: р 0,05). Таким образом, анализ частоты распределения стандартных факторов риска ИБС (глава 2), клинической картины болезни на этапе поступления больных в блок интенсивной терапии, состояние коронарного и миокардиального резерва сердца, его проаритмической активности, свидетельствовал об относительной однородности исследуемых групп по основным базовым показателям, формирующим прогноз ИМ в остром периоде. Данный факт позволил нам более корректно подойти к изучению влияния выбора инициальной терапии на выживаемость больных ИМ и оценить значение данного показателя в формировании ближайшего и отдаленного прогноза наших больных. СТЛТ входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ, способствуя восстановлению коронарного кровотока, уменьшению риска ретромбозов и реинфарктов, что, в конечном итоге, ведет к повышению выживаемости больных, перенесших Q-ИМ (Голиков А.П., 2001; Collins R. et al., 1997). Основными факторами, определяющими конечный размер ИМ, являются время до реперфузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику, цель которой - достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзированного сосуда, результатом чего является сохранение миокарда, уменьшение глубины и распространенности некроза и снижение электрической нестабильности (Метелица В.И. и соавт., 1996.; Олесин А.И., и соавт., 2001). Поэтому выбор терапии в остром периоде ИМ является важным показателем, который в определенной мере может определять выживаемость больных, как на госпитальном этапе лечения, так и в отдаленном периоде наблюдения. За госпитальный период наблюдения умерло 20 (7,2%) больных, из них 14 (8,6%) больных первой группы и 6 больных, получивших СТЛТ (5,1%). Все случаи летальных исходов отмечались в первые 7-10 суток ИМ. При этом большая часть смертей во всех группах (66,6%) наблюдалась в первые 72 часа инфарцирования. Основные причины смертельных исходов в острой стадии заболевания представлены в табл. 5. Как видно из представленных данных, достоверных различий по отдельным причинам смертности в первые сутки ИМ между группами не определялось. Общая смертность у больных ИМ, которым СТЛТ не выполнялась, была ниже в 1,7 раза (р 0,05).
Повторные кардиоваскулярные события в неоднородных по клиническому течению инфаркта миокарда группах в проспективном периоде наблюдения
Средний возраст больных без НКС составил 59 лет, с НКС - 61 год (р 0,05). Среди мужчин отмечено 64 случаев НКС, среди женщин - 27. Количественные различия объяснялись особенностями формирования генеральной выборки: число мужчин, включенных в исследование, трехкратно превышало число женщин. В то же время, анализ относительной частоты НКС среди женщин и мужчин достоверных различий не выявлял (34,2 и 33,3%; р 0,05). Данный факт полностью согласуется с литературными данными: после 55-летнего возраста половые различия на развитие и прогрессирование ИБС влияния не оказывают (Коган А.Р. и соавт., 1977; Овчаров В.К., Быстрова В.А., 1982; Murray J. et all997).
Основной задачей последующего этапа анализа являлось определить, в какой мере алгоритм учета «больших» ФР и трех основных компонентов долгосрочного прогноза - коронарного резерва, миокардиального резерва и аритмической активности миокарда, позволяет провести различия между благоприятным и не благоприятным исходом в неоднородных по тяжести течения болезни группах.
В табл. 17 представлена частота выявления «больших» ФР развития и прогрессирования ИБС в зависимости от определившегося исхода. . Из табл. 17 следует, что І-Б подгруппа значимо отличалась от 1-А подгруппы по частоте выявления таких «больших» ФР, как АГ и дислипопротеинемия (ХС ЛГШГТ 3,0 ммоль/л). П-Б подгруппа имела значимые отличия от П-А подгруппы по частоте выявления большинства стандартных ФР (ранний дебют ИБС, неблагополучной по ССЗ наследственность, статус курения, АГ, уровень ОХ и ХСЛПНП).
Частота выявления предикторов повторных кардиоваскулярных катастроф в зависимости от определившегося исхода представлена в табл. 18. Такие признаки, как передний ИМ по сравнению с нижним, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения локальной сократимости, низкие значения ФВ, индукция ишемии при ВЭМ и связь депрессии сегмента ST с нагрузкой (ХМ) во І-Б подгруппе регистрировались значимо чаще, чем в подгруппе 1-А. В то же время, между П-А и П-Б подгруппами значимые различия регистрировались только по такому показателю как ФВ. Частота выявления ФВ менее 45% в группе пациентов с повторными КВС была достоверно выше. В случае благополучного исхода (1-А подгруппа) 2 предиктора регистрировались у 28% против 14% больных с повторными КВС (І-Б подгруппа) (р 0,05). Три предиктора регистрировались с относительно одинаковой частотой (44 и 45%), 4 и более предикторов - в 28% случаев против 41%. Повторные КВС за проспективный период наблюдения в I группе ассоциировалось с увеличением количества предикторов КВС (р 0,05).
В группе больных с промежуточным кардиоваскулярным риском 18,7 (II-А подгруппа) и 12,5% (П-Б подгруппа) не имели ни одного из перечисленных выше предикторов; 81,3 и 87,5% имели только один какой-либо из них (р 0,05).
Полученные данные позволяют сделать заключение, что значимость тех или иных факторов для прогнозирования отдаленных исходов первичного ИМ в неоднородных по кардиоваскулярному риску группах различна. Использование неинвазивных методов оценки коронарного и миокардиального резервов в группе высокого кардиоваскулярного риска несет определенную диагностическую информацию в отношении долгосрочного прогноза. В то же время, прогностическая значимость стереотипного набора методов верификации ИБС для группы промежуточного риска весьма сомнительна.
![Прогностическая роль и возможность коррекции показателей липидного спектра и гемостаза у больных, перенесших инфаркт миокарда [Электронный ресурс]](/i/i/4589/181484.png "Прогностическая роль и возможность коррекции показателей липидного спектра и гемостаза у больных, перенесших инфаркт миокарда [Электронный ресурс] Глебова Светлана Анатольевна")
