Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные подходы к подбору терапии у пациентов, с хронической сердечной недостаточностью по диастолическому типу (обзор литературы)
1.1 . Эпидемиология и медико-социальная значимость хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу 12
1.2. Артериальная гипертензия как основной фактор развития хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу 16
1.3. Лечение хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу на современном этапе 21
1.4. Провокационные тесты в диагностике и лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу 32
1.5. Применение бисопролола в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу 35
ГЛАВА 2. Пациенты и методы исследования
2.1. Основные этапы исследования, принципы формирования исследуемых групп, методы диагностики 40
2.2. Статистические методы анализа 57
ГЛАВА 3. Результаты исследования структурно геометрических, объемно-сферических и диастолических показателей в условиях медикаментозных тестов 59
3.1. Исходная характеристика изучаемой группы №1 60
3.2. Результаты медикаментозного теста с пропранололом в изучаемой группе № 1 64
3.3. Результаты проведения медикаментозного теста с нифедипином в изучаемой группе №1 75
3.4. Сравнительная характеристика МТ с пропранололом и нифедипином в изучаемой группе №1 81
ГЛАВА 4. Результаты исследования структурно- геометрических, объемно-сферических, и диастолических показателей на фоне длительной терапии бета-адреноблокатором (бисопрололом)
4.1. Исходная характеристика изучаемой группы №2 88
4.2. Анализ структурно-геометрических показателей левых камер сердца на фоне длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом (Бисогамма, фирма Worwag, Германия) 92
4.3. Анализ диастолических показателей левых камер сердца на фоне длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом (Бисогамма, фирма Worwag, Германия) 96
Заключение 111
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список литературы 127
- Эпидемиология и медико-социальная значимость хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу
- Провокационные тесты в диагностике и лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу
- Основные этапы исследования, принципы формирования исследуемых групп, методы диагностики
- Результаты медикаментозного теста с пропранололом в изучаемой группе № 1
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по диастолическому типу (ДТ) по результатам российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН [1, 17, 45] выявляется у 85% больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако многоцентровых исследований по лечению ХСН по диастолическому типу, аналогичных таковым при ХСН по систолическому типу, в настоящее время нет. Принципы современной терапии ХСН по ДТ предусматривают воздействие на процессы активной релаксации и жесткостные свойства миокарда, показатели которых определяются только при эхокардиографии (ЭХОКГ).
Несмотря на достаточно высокую распространенность и медико-социальную значимость ХСН по диастолическому типу не представлено объективизирующих эхокардиографических критериев эффективности ее лечения.
Существующие экспериментальные данные указывают на эффективность использования бета-адреноблокаторов с целью предотвращения и/или регресса фибротических изменений в интерстиции миокарда ЛЖ [28,41]. При этом клинические исследования, связанные с практическим использованием бета-адреноблокаторов пролонгированного типа при ХСН по ДТ, единичны и выполнены, как правило, на небольшом числе участников [13, 24, 26, 29, 31, 49, 68].
Остается нерешенным вопрос адекватного подбора и контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами пролонгированного типа при ХСН по ДТ, являющейся результатом АГ. Важно подчеркнуть отсутствие исследований по использованшо медикаментозных тестов (МТ) с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция у рассматриваемого контингента пациентов для решения вопроса о назначении пролонгированной терапии, в том числе в зависимости от типа
7 ремоделирования ЛЖ. Влияние основных групп препаратов для лечения ХСН - бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция на диастолическую функцию левого желудочка в зависимости от типа ее нарушения, отражено в работе Закроевой А.Г. [31]. Автором предложена тактика подбора терапии с использованием МТ при нарушенной ДФ ЛЖ, но без учета варианта ХСН и типа ремоделирования ЛЖ.
Вопрос о значимости МТ с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция для подбора терапии у пациентов с артериальной гипертензией, осложненной ХСН по ДТ, остается дискуссионным, поскольку не выделено четких ультразвуковых показателей, необходимых для оценки и дальнейшего прогнозирования лечения.
Важно, что динамика диастолических показателей в МТ с бета-адреноблокатором или антагонистом кальция может быть единственным показателем эффективности лечения, поскольку диагностическими критериями ХСН по ДТ являются диастолические показатели.
В доступной нам литературе отсутствуют сведения по лечению ХСН по ДТ бета-адреноблокаторами пролонгированного типа в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка.
Цель: Определить прогностическую значимость медикаментозных тестов у пациентов с артериальной гипертензией, осложненной ХСН по диастолическому типу, в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ для' оценки эффективности лечения Р-адреноблокатором пролонгированного типа в динамике.
Задачи исследования:
Оценить динамику структурно-геометрических и диастолических показателей левых камер сердца в результате МТ с быстродействующим Р-адреноблокатором (пропранолол) в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ.
Оценить динамику структурно-геометрических и диастолических показателей левых камер сердца в результате МТ с антагонистом Са2+
8 дигидропиридинового ряда (нифедипин) в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ.
Провести сравнительную оценку структурно-геометрических и диастолических показателей левых камер сердца при МТ с (3-адреноблокатором (пропранолол) и антагонистом Са2+ (нифедипин) у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ, для прогнозирования эффективности лечения.
Разработать тактику подбора терапии у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ, на основе МТ.
Оценить динамику структурно-геометрических и диастолических показателей левых камер сердца на фоне лечения р-адреноблокатором пролонгированного типа (бисопролол) в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ и этапа лечения у пациентов с АГ, осложненной ХСНпоДТ.
Выделить ЭХОКГ показатели ДФ ЛЖ, характеризующие ее изменения в процессе терапии пролонгированным |3-адреноблокатором бисопрололом.
Научная новизна. Впервые оценена прогностическая значимость МТ с пропранололом и нифедипином для подбора терапии у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ, в зависимости от варианта ремоделирования ЛЖ.
На основе разработанной методики проведения МТ предложен алгоритм оценки эффективности лечения пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ.
Обосновано, что при нормальной геометрии МТ с |3-адреноблокатором положителен, что позволяет назначать терапию без его проведения. При ремоделировании ЛЖ МТ с р-адреноблокатором и антагонистом Са могут быть и положительными, и отрицательными.
Определены наиболее информативные для каждого типа ремоделирования ЛЖ в МТ ЭХОКГ-показатели.
Доказано, что при пролонгированной терапии бисопрололом с учетом результатов ранее проведенных МТ, положительная реакция диастолических
9 показателей отмечается на 3-ий месяц при ремоделировании ЛЖ и нормальной геометрии, на 6-ой месяц терапии структурно-геометрических и диастолических показателей при ремоделировании ЛЖ, диастолических -при нормальной геометрии.
Практическая ценность работы. Результаты исследования имеют практическое значение для индивидуализированного подбора оптимальной схемы терапии Р-адреноблокаторами с использованием ЭХОКГ-показателей для лечения ХСН по ДТ, являющейся следствием АГ, в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ.
Разработана методика проведения МТ и доказана их прогностическая значимость для оценки эффективности лечения у пациентов с ХСН по ДТ. Предложены наиболее информативные для каждого варианта ремоделирования ЛЖ структурно-геометрические и диастолические показатели, на динамику которых при МТ можно опираться для назначения и контроля эффективности пролонгированной терапии.
Представлены хронологические этапы контроля эффективности лечения Р-адреноблокатором пролонгированного типа (бисопрололом) у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ с использованием структурно-геометри-ческих показателей, показателей жесткости и релаксации в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ.
Внедрение результатов исследования. Тактика подбора медикаментозной терапии у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ, с учетом результатов МТ внедрена в практику работы МУ «ЦГКБ №1», ООО «Клиника Павлова». Результаты исследования используются в лекционном материале и при проведении практических занятий со студентами 6 курса, врачами-интернами и клиническими, ординаторами на кафедре поликлинической терапии с курсом инструментальной диагностики ФПК и ПП ГОУ ВПО УГМА Росздрава.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Международном славянском конгрессе по
10 электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим-2006» (Санкт-Петербург, 2006), на I Съезде врачей ультразвуковой диагностики Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2006), Обществе терапевтов (Екатеринбург, 2007), научно-образовательной конференции «Ремоделирование миокарда» (Екатеринбург, 2009). Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры поликлинической терапии с курсом инструментальной диагностики ФПК и ПП ГОУ ВПО УГМА Росздрава.
Положения, выносимые на защиту.
Медикаментозные тесты у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ, имеют прогностическое значение, предопределенное типом ремоделирования ЛЖ. При ремоделировании ЛЖ достоверно изменяются диастолические и объемные показатели, при нормальной геометрии ЛЖ - диастолические показатели.
Положительный прогноз эффективности лечения ХСН по ДТ определяется при МТ с пропранололом у преобладающего (74%) числа пациентов.
У пациентов с АГ и ХСН по ДТ при нормальной геометрии ЛЖ возможна пролонгированная терапия Р-адреноблокаторами без проведения МТ, при ремоделировании ЛЖ целесообразно назначение Р-адреноблокаторов при положительном МТ с пропранололом. Антагонисты Са2+ дигидропиридиновго ряда могут быть предложены в качестве пролонгированной терапии при ремоделировании без ГЛЖ в случае положительного МТ.
При ремоделировании без ГЛЖ МТ с нифедипином положителен, что проявляется в нормализации ДФ ЛЖ, при ремоделировании с ГЛЖ -отрицателен и сопровождается прогрессированием нарушений ДФ ЛЖ.
Эффективность лечения бисопрололом при АГ и ХСН по ДТ определяется типом ремоделирования ЛЖ, контроль эффективности целесообразно проводить на 3-ий и 6-ой месяц терапии.
6. При ремоделировании без ГЛЖ на 3-ий месяц терапии бисопрололом
достоверно изменяются показатели жесткости и активной релаксации, при ремоделировании с ГЛЖ - показатели жесткости, при нормальной геометрии - показатели активной релаксации. При ремоделировании ЛЖ на 6-ой месяц терапии достоверны изменения структурно-геометрических показателей, при нормальной геометрии и ремоделировании без ГЛЖ - показателей активной релаксации и жесткости, при ремоделировании с ГЛЖ - показателей жесткости.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 международных публикации и 3 работы (2 из которых тезисного типа) - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов научных работ.
Структура и объем работы. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 146 машинописных страниц и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (78 отечественных авторов и 84 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 36 таблицами, 8 рисунками.
Эпидемиология и медико-социальная значимость хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это сложный клинический синдром, формирующийся на основе типичных структурных и функциональных нарушений сердца, который выражается в ослаблении способности органа к наполнению и/или изгнанию крови.
Под диастолической ХСН понимается неспособность желудочков принять адекватный объем крови во время диастолы при нормальных величинах давления в предсердиях, а, значит, и в них самих. Согласно определению рабочей группы Европейского общества кардиологов по изучению диастолической ХСН диастолическая ХСН — это клинический синдром ХСН при сохранной фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Снижение насосной функции включает компенсаторные механизмы - закон Франка-Старлинга, механизм Анрепа, феномен Боудича и увеличение объема кардиомиоцитов, т.е. гипертрофию [19].
Среди всех пациентов, имеющих клинические симптомы ХСН, частота регистрации нормальной систолической функции ЛЖ, согласно опубликованным сообщениям иностранных авторов, составляет 35-40% [112, 119,135, 151,152].
По данным Российского исследования ЭПОХА-О-ХСН этот показатель выше и составляет уже 52,4%. Более того, 38,8% пациентов имеют гиперкинетический тип кровообращения с фракцией выброса более 60% [1, 17,45]. Основную долю больных составляют пациенты от 60 до 79 лет. преимущественно женщины - 10,8%, и 6,4% - мужчины [66]. Однако ряд авторов указывает на то, что показатели диастолической функции слабо зависят от известных демографических параметров (возраст, пол, масса тела), и уровня АД и ЧСС [71].
Поскольку сердечная недостаточность по диастолическому типу более характерна для лиц пожилого возраста, прогнозируемое число таких больных будет возрастать как за счет увеличения доли пожилых пациентов, так и за счет больных с неконтролируемой артериальной гипертензией, являющейся одним их основных факторов развития ХСН по ДТ [15].
Исследования диастолической функции у лиц пожилого возраста без клинической симптоматики ХСН показывают, что более 60% обследованных имеют ухудшение активной релаксации миокарда при отсутствии существенных изменения поздней диастолической жесткости ЛЖ [61]. Однако, Aurigemma G.P. и соавт. подчеркивают, что диастолическая ХСН развивается в 6,4% в течение 5,2 года у пожилых с нарушением ДФ без признаков ХСН [81]. Причиной этого считаются нарушения наполнения ЛЖ как вследствие собственно возрастных изменений в сердце, так и из-за наличия связанной с возрастом патологии (АГ, ИБС, атеросклероз).
Прогноз больных с диастолической сердечной недостаточностью оценивается клиницистами неоднозначно. Большинство из них на основании многолетних наблюдений отмечают отсутствие практической разницы в частоте летальных исходов у больных с диастолической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ [89, 162]. Ряд авторов указывает на то, что пациенты с нормальной систолической функцией ЛЖ характеризуются лучшим прогнозом по сравнению с пациентами с систолической ХСН [55, 97, 151], однако смертность у больных с диастолической ХСН все же высока (5-летняя выживаемость - 70%) [104], а частота повторных госпитализаций сопоставима с таковой в группе систолической ХСН [124]. Следует отметить, что смертность больных с «классической» систолической ХСН постоянно снижается, в то время как у больных с диастолической ХСН из года в год остается примерно на одном уровне [98].
О важности влияния диастолической функции на выживаемость пациентов говорит и тот факт, что наиболее мощным предиктором летальности при систолической ХСН являются диастолические нарушения (прогноз хуже в 8-10 раз по сравнению с пациентами с нормальными диастолическими показателями) [82, 101, 142].
Доказано, что показатели нарушенной диастолической функции ЛЖ лучше коррелируют с прогнозом в отношении выживаемости пациентов и динамики симптомов ХСН, чем традиционные показатели систолической функции. Известно также, что диастолическая дисфункция ЛЖ приводит к существенному ухудшению центральной гемодинамики и может способствовать прогрессированию имевшейся ранее диастолической ХСН [151]. Вместе с тем подходы к выбору препаратов для ее коррекции в настоящее время не разработаны, поскольку данные исследований в этом направлении достаточно противоречивы [31, 78].
Последние данные исследования Euro Heart Survey в Европе показали, что до 53% больных с ХСН имеют основной причиной развития декомпенсации сердечной деятельности повышение АД. В то же время в России этот показатель еще выше — 67%, а по данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН достигает 82% [1, 16, 58].
Одной из ведущих причин развития хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу также является артериальная гипертензия [15, 39, 48], которая предшествует развитию ХСН примерно 90% пациентов и повышает риск ХСН в 2-3 раза [93]. Существует множество причин, объясняющих взаимосвязь между АГ и ХСН. Основные акценты делаются на нарушении сократительной и диастолической функции ЛЖ.
В работе Рюхиной И.Ю. и соавт. произведена оценка частоты встречаемости диастолической и/или систолической дисфункции у пациентов с АГ и ХСН на фоне гипертрофии миокарда ЛЖ - только у половины пациентов имеет место систолическая дисфункция с ФВ менее 45%, а диастолическая дисфункция выявляется у всех наблюдаемых пациентов [58].
В настоящее время не оставляет сомнений факт, что диастолическая дисфункция, особенно при артериальной гипертонии, возникает раньше систолической, диастола более чувствительна к ишемии и ее расстройство может раньше и точнее всех других признаков (в том числе и гипертрофии стенок) свидетельствовать о вовлечении миокарда в патологический процесс [4].
Провокационные тесты в диагностике и лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности по диастолическому типу
Работы по применению бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция с использованием МТ для оценки состояния гемодинамики и диастолической функции ЛЖ единичны [7]. Одной из первых отечественных работ явилось исследование Вебер В.Р. и соавт. (1988), где оценивался тип реакции гемодинамики на анаприлин у больных с ГБ. Установлено, что при внутривенном введении возможно три типа реакции на анаприлин (доза 0,5 мг/кг): эукинетический, гипо- и гиперкинетический вне зависимости от типа исходной гемодинамики. Авторы связывают это с различной чувствительностью бета-адренорецепторов: когда чувствительность высока — сердечный выброс уменьшается, при низкой чувствительности — используемая доза анаприлина недостаточна для эффективной блокады бета-адренорецепторов, происходит компенсаторное повышение симпатической активности и увеличение сердечного выброса (исходно - увеличение тонуса и снижение реактивности САС) [23].
Оценка диастолической функции ЛЖ у больных с ИБС проводилась В.А.Морозом и соавт. (1991) при помощи катетеризации сердца. Перед исследованием предварительно вводилось 5 мг обзидана или 10 мг корданума, с помощью верографина производилась нагрузка объемом, затем оценивали ДФ ЛЖ с помощью КДО и фракции изгнания. В условиях нагрузки объемом установлено, что бета-блокаторы приводят к улучшению ДФ ЛЖ, что проявляется в относительном увеличении КДО, УО, СИ и увеличении прироста фракции изгнания ЛЖ [49].
Для подбора антигипертензивной терапии активно используется изометрическая нагрузка на фоне приема бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Интерес представляет работа М.О. Коринтели и соавт. (1991), где пациентам с ГБ II ст. без сопутствующей патологии назначался пропранолол и нифедипин на срок 3 мес. Перед назначением препаратов проводилась изометрическая (кистевое сжатие резиновой груши) и динамическая нагрузки (велоэргометрия) на фоне первичного приема препаратов. Более чем у половины больных, у которых гипотензивный эффект стандартной разовой дозы пропранолола не выявлялся в покое и при нагрузочных тестах, при регулярном его приеме отмечен достоверный гипотензивный эффект. В то же время среди немногочисленных больных, у которых гипотензивный эффект разовой дозы пропранолола был выявлен уже при проведении тестов со стандартной его дозой, при курсовом лечении этот эффект стабильно сохранился [35].
В работе Закроевой А.Г. (1998) оценивалось влияние на диастолическую функцию кардизема-ретард и метопролола в условиях МТ у пациентов с АГ и ИБС без учета типа ХСН и типа ремоделировния ЛЖ.
У пациентов с АГ кардизем ретард в условиях МТ не оказывал влияния на диастолическую функцию ЛЖ, на фоне метопролола профиль диастолического наполнения изменялся одинаково у пациентов с различными типами диастолических нарушений: наблюдалось увеличение наполнения в раннюю диастолу, уменьшение скорости и объема наполнения во время систолы предсердий, достоверно уменьшилось А/Е митр, возросла скорость Емитр. Пролонгированная терапия метопрололом в течение 5 недель подтвердила эти изменения. Однако при псевдонормальном потоке и при отсутствии нарушений диастолического потока на фоне лечения диастолические показатели менялись незначительно [31].
Известен способ прогнозирования гипотензивной терапии антагонистами кальция [31] путем исследования фармакокинетики препарата. В качестве тест-препарата используется пиридинол карбамат, который назначается однократно, а фармакокинетику исследуют в слюне и определяют чувствительность к антагонистам кальция путем окисления. Метод позволяет прогнозировать эффективность терапии антагонистами кальция, однако этот способ не может быть использован для подбора антигипертензивных препаратов из других групп. Помимо этого, в данном случае оценивается лишь возможный гипотензивный эффект препарата, а не его влияние на конечные точки - развитие осложнений и выживаемость больных. Все это ограничивает использование данного способа в клинической практике.
Одним из вариантов провокационных тестов при оценке диастолической функции ЛЖ является применение холодовой пробы, описанной в работе Вебер В.Р. и соавт. (2005). Оценка диастолической функции проводилась на фоне лечения лизиноприлом, небивололом и амлодипином в течение 30 дней. В результате исследования выявлено, что на фоне лечения этими препаратами значительно улучшилась ДФЛЖ как в покое, так и при холодовом воздействии. Более значимые различия по показателю Е/А ЛЖ при холодовой пробе получены при лечении амлодипином. Подобная реакция на холодовой стресс отмечена и при применении небиволола. На фоне лечения лизиноприлом отмечены более значимые различия по показателю Е/А в покое и более выраженная реакция со стороны ЛЖ на холодовое воздействие (лечение в течение 30 дней) [24].
В доступной нам литературе встречается единственная работа по влиянию антагонистов кальция на диастолическую функцию ЛЖ при однократном приеме. В исследование были включены пациенты со стабильной стенокардией напряжения І-ІІ ф.кл. После приема амлодипина у 84% пациентов наблюдалось увеличение VE и уменьшения VA без изменения отношения VE/VA, рост IE наблюдался у 76%, IA уменьшился 73% пациентов, a DTE уменьшился у 92% [5].
Однако все проведенные исследования касались подбора терапии у пациентов с АГ или ИБС без учета типа ХСН и ремоделирования левого желудочка.
Основные этапы исследования, принципы формирования исследуемых групп, методы диагностики
За период выполнения настоящей работы (2005 — 2007гг.) на кардиологическом приеме в Екатеринбургском консультативно-диагностическом центре было осмотрено 6750 пациентов, из числа которых в проспективное поперечное исследование отбирались пациенты с артериальной гипертензией, осложненной хронической сердечной недостаточностью по диастолическому типу.
Диагностика артериальной гипертензии проводилась с учетом Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2004 г) [57]. В результате у 2767 (41%) пациентов выявлена или подтверждена артериальная гипертензия I - III степени тяжести (ВОЗ/МОАГ, 1999).
Первичное клинико-инструментальное обследование включало использование лабораторных (гемоглобин, количество эритроцитов, тромбоцитов; концентрации электролитов плазмы, креатинин, глюкоза, печеночные ферменты, липидный спектр, общий анализ мочи) и инструментальных методов исследования (ЭКГ, ЭХОКГ, стресс-ЭХОКГ, ХМЭКГ). Критерии включения в изучаемые группы: 1) пациенты, впервые обратившиеся по поводу АГ; 2) пациенты с АГ, принимавшие короткодействующие антигипертензивные препараты. Основной критерий исключения - прием пролонгированных бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Дополнительные критерии исключения: 1. Анамнестические указания на систолическую дисфункцию ЛЖ (ФВ ЛЖ 45% по данным двухмерной ЭХОКГ). 2. Постоянная форма мерцательной аритмии; патология щитовидной железы, сопровождающаяся клинически значимым гипо- или гипертиреозом; тяжелая анемия (уровень гемоглобина ниже менее 90 г/л, гематокрит 33%). 3. Гипертрофическая кардиомиопатия. 4. Рестриктивная кардиомиопатия или любое системное заболевание, характеризующееся инфильтративным поражением миокарда (амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз); 5. Легочное сердце или другие заболевания, связанные с изолированной правожелудочковой недостаточностью; 6. Гемо динамически значимые поражения клапанного аппарата сердца (митральная регургитация более 2 степени выраженности, аортальный стеноз со скоростью кровотока в выносящем тракте ЛЖ 2,5 м/сек и др.); 7. Констриктивный перикардит или гемодинамически значимый перикардиальньтй выпот; 8. Непереносимость и/ или противопоказания к назначению 3-адреноблокаторов После установления диагноза артериальной гипертензии наиважнейшей задачей было отобрать пациентов, отвечающих критериям диагностики первичной (изолированной) диастолической сердечной недостаточности согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006) [50], которые включают: 1. Наличие клинических симптомов и признаков ХСН (одышка, утомляемость, сердцебиение, кашель, ортопноэ). 2. Нормальная или незначительно нарушенная систолическая функция ЛЖ(ФВЛЖ 45-50%) 3. Выявление нарушения релаксации ЛЖ и/или его растяжимости (увеличение IVRT 105 мсек, замедление заполнения ЛЖ в раннюю диастолу - Е/А 1,0, DTE 220 мсек).
При выявлении сопутствующих заболеваний, имеющих связь с ХСН и усугубляющих течение данной патологии, привлекались консультации эндокринолога, невролога, окулиста, пульмонолога, при необходимости использовались дополнительные диагностические тесты (оценка функции внешнего дыхания, оценка функции щитовидной железы).
Для подтверждения диагноза диастолической ХСН всем пациентам проведено ультразвуковое исследование сердца по стандартному протоколу.
У пациентов с АГ диагностирована ХСН по ДТ І-ІЇЇ ф.кл (NYHA,1964) в 80% (2213 пациента) случаев, что согласуется с данными литературы [1,43].
С учетом критериев включения и критериев исключения из 2213 пациентов отобрано 196 (8,7%) пациентов с диагностированной артериальной гипертензией, у которых выявлены все три критерия диагностики ХСН по диастолическому типу, которые составили изучаемую группу №1. У всех 196 пациентов определен тип ремоделирования ЛЖ с формированием подгрупп: подгруппа ремоделирования без гипертрофии ЛЖ, подгруппа ремоделирования с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) и группа сравнения с нормальной геометрией (Гер НГ).
Пациентам изучаемой группы №1 с АГ П-Ш ст. тяж. с целью стабилизации АД перед проведением пероральных медикаментозных тестов назначались иАПФ пролонгированного действия (престариум, моноприл) не более чем на 4 недели, в связи с доказанным их действием на диастолические и структурно-геометрические показатели через 6 месяцев терапии [44, 49, 59, 67]. Отменялись другие (короткодействующие) препараты и проводились пероральные МТ с пропранололом и нифедипином. Методика МТ разрабатывалась в МУ ЕКДЦ с 1998 года, внедрена с 2002 года.
После статистической обработки результатов МТ с пропранололом и нифедипином для оценки их прогностической значимости из изучаемой группы №1 были исключены пациенты с отрицательной реакцией на пропранолол в МТ, пациенты с низкой приверженностью к лечению, а также больные, в терапии которых возникла необходимость дальнейшего назначения препаратов других групп (иАПФ, блокаторов АТП). Таким образом изучаемая группа №2 была сформирована из 93 пациентов (47% изучаемой группы №1). Анализ результатов пролонгированной терапии в изучаемой группе №2 проводился в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ с формированием подгрупп, аналогичных изучаемой группе №1.
В качестве бета-адреноблокатора для пролонгированной терапии использовался селективный р-адреноблокатор бисопролол (Бисогамма, фирма Worwag, Германия).
Начальная доза бисопролола составляла от 2,5 до 5 мг в зависимости от клинической картины ХСН и состояния гемодинамики с последующим титрованием дозы до оптимальной терапевтической (10 мг).
Результаты медикаментозного теста с пропранололом в изучаемой группе № 1
В данной главе представлены результаты медикаментозных тестов с пропранололом и нифедипином у пациентов с АГ, осложненной ХСН по ДТ. В настоящее время допплер-эхокардиография является наиболее распространенным неинвазивным методом диагностики ХСН по ДТ. Проведение МТ под контролем ЭХОКГ позволило выявить наиболее чувствительные структурно-геометрические показатели и показатели диастолической функции левого желудочка, отражающие возможную реакцию на бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда при пролонгированном лечении.
Известным является факт, что реакция на бета-адреноблокаторы зависит не только от длительности ХСН по ДТ, но и от генетических особенностей пациентов [41]. Поэтому выявление на начальных этапах пациентов с возможной отрицательной реакцией на бета-адреноблокаторы позволяет значительно повысить эффективность лечения в дальнейшем. Заметим, что реакция структурно-геометрических и диастолических показателей в МТ зависела от типа ремоделирования ЛЖ.
Следует отметить, что даже при нормальной геометрии ЛЖ наблюдается нарушение ДФ ЛЖ, хотя доля таких пациентов невелика - 12%. При нормальной геометрии ЛЖ, несмотря на отсутствие динамики структурно-геометрических показателей при проведении медикаментозного теста с пропранололом, на фоне урежения ЧСС наблюдается уменьшение нагрузки на левое предсердие, что свидетельствует об улучшении расслабления ЛЖ в диастолу и о положительном влиянии пропранолола на диастолическую функцию ЛЖ.
Подгруппа ремоделирования без ГЛЖ включала пациентов с изолированной гипертрофией задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки и концентрическим ремоделированием. Концентрическое ремоделирование является одним из неблагоприятных типов ремоделирования и характеризуется нормальными значениями иММЛЖ, уменьшением объемных показателей и утолщением стенок ЛЖ, что приводит к нарушениям процессов расслабления и изменениям жесткостных характеристик миокарда. На фоне проведения МТ с пропранололом происходило достоверное увеличение КСО на фоне исходного его уменьшения и улучшение процессов релаксации в виде достоверного роста IE, что также свидетельствует о положительном МТ с пропранололом.
Анализ подгруппы ремоделирования с ГЛЖ проводился с учетом вида гипертрофии ЛЖ: выделялись пациенты с концентрической гипертрофией, эксцентрической гипертрофией с дилятацией и без дилятации. Достоверные отличия в изменениях показателей получены при концентрической гипертрофии в виде достоверного уменьшения КСО, общего интеграла и активного предсердного вклада; и при эксцентрическом ремоделировании ЛЖ с дилятацией, в виде достоверного уменьшения КСО, увеличения общего интеграла, нормализации показателей активной релаксации и жесткости (КДД и его производного КДНС). Полученные данные свидетельствуют о положительном МТ с пропранололом при данных вариантах гипертрофии ЛЖ. При эксцентрической гипертрофия ЛЖ без дилятации достоверно изменялся после теста единственный показатель - средний градиент, что говорит о малой информативности пробы у пациентов данной подгруппы.
Полученные результаты позволяют надеяться на положительное влияние бета-адреноблокаторов на ДФ ЛЖ при пролонгированной терапии.
На следующем этапе всем пациентам изучаемой группы №1 проводился МТ с нифедипином. Поскольку при проведении статистического анализа достоверных отличий диастолических показателей до и после теста получено не было, проведен индивидуальный анализ протоколов ЭХОКГ пациентов с отрицательной реакцией диастолических показателей на пропранолол. В результате выделен 51 (26%) пациент с ремоделированием без ГЛЖ и с ГЛЖ с повторным проведением статистического анализа. При повторном анализе у пациентов с ремоделированием без ГЛЖ наиболее чувствительными показателями оказались показатели жесткости и активного предсердного вклада на фоне уменьшения размеров ЛП и КСО. У пациентов с ремоделированием с ГЛЖ реакция на нифедипин вызывала ухудшение диастолической функции в виде увеличения жесткостных показателей и увеличения нагрузки на ЛП. Полученные данные говорят о возможном присоединении к терапии таких пациентов препаратов других групп.
