Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Возможности прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда 18
1.1. Эпидемиологические аспекты ИМ 18
1.2. Предикторы неблагоприятного прогноза ИМ 20
1.2.1. Мозговой натрийуретический пептид 20
1.2.2. Маркеры воспаления 25
1.2.3. Генетические детерминанты сердечно-сосудистых осложнений..29
1.3. Фармакотерапевтические аспекты вторичной профилактики инфаркта
миокарда 39
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 64
2.1. Характеристика больных 64
2.2. Схема лечения 66
2.3. Методы исследования 68
2.3.1. Общеклинические методы исследования 68
2.3.2. Инструментальные методы обследования 69
2.3.2.1. Эхокардиографическое исследование 69
2.3.2.2. Электрокардиография 70
2.3.2.3. Мониторное ЭКГ наблюдение 70
2.3.2.4. Суточное мониторирование ЭКГ noN. Holter 70
2.3.2.5. Велоэргометрия 72
2.3.3. Лабораторные методы исследования 72
2.3.3.1. Биохимический анализ крови 72
2.3.3.2. Исследование факторов воспаления 72
2.3.3.3. Определение уровня мозгового натрийуретического пептида ...72
2.3.3.4. Определение уровня гликированного гемоглобина и проведение глюкозотолерантного теста 73
2.3.3.5. Картирование MB фракции КФК и определение массы некроза миокарда 73
2.3.3.6. Изучение генотипа гена АПФ, ангиотензиногена и мозгового натрийуретического пептида 74
2.3.4. Опросники 74
2.3.4.1. Сиэтловский опросник по стенокардии 74
2.3.4.2. Исследование качества жизни 75
2.4. Статистический анализ 76
ГЛАВА III. Роль мозгового натрийуретического пептида и факторов воспаления в оценке прогноза больных острым инфарктом миокарда 77
3.1. Клинико-демографическая характеристика больных 77
3.2. Исследование мозгового натрийуретического пептида у больных острым инфарктом миокарда 79
3.2.1. Уровень мозгового натрийуретического пептида в зависимости от клинико-демографических характеристик больных ОИМ 79
3.2.2. Уровень мозгового натрийуретического пептида и течение раннего и отдаленного периодов инфаркта миокарда 85
3.3. Исследование маркеров воспаления у больных острым инфарктом миокарда 87
3.3.1. Изучение маркеров воспаления в зависимости от клинических данных пациентов с ОИМ 88
3.3.2. Исследование маркеров воспаления в зависимости от течения постинфарктного периода у пациентов с ОИМ 92
ГЛАВА IV. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена и мозгового натрииуретического пептида у больных инфарктом миокарда 97
4.1. Полиморфизм гена АПФ у больных инфарктом миокарда 97
4.1.1. Клинико-гемодинамические особенности больных инфарктом миокарда в зависимости от полиморфизма гена АПФ 99
4.1.2. Результаты годичного наблюдения больных в зависимости от полиморфизма гена АПФ 106
4.2. Полиморфизм гена ангиотензиногена у больных инфарктом миокарда 111
4.2.1. Ген ангиотензиногена и клинико-гемодинамические характеристики больных ОИМ 113
4.2.2. Результаты годичного наблюдения больных ОИМ в зависимости от полиморфизма гена ангиотензиногена 120
4.3. Полиморфизм гена мозгового натрийретического пептида у больных инфарктом миокарда 124
ГЛАВА V. Влияние медикаментозной терапии на прогноз больных оим, оценка эффективности терапии в зависимости от генетических факторов, маркеров воспаления и уровня мозгового натрииуретического пептида 132
5.1. Влияние ранней терапии селективными бета-адреноблокаторами эсмололом и метопролола сукцинатом на течение постинфарктного периода у больных, перенесших ИМ 132
5.2. Эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ и ее оценка с помощью мозгового натрийуретического пептида и полиморфизма гена АПФ 151
5.3. Влияние ранней терапии ингибитором GMG-CoA-редуктазы розуваста-тином на динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ОИМ 169
5.4. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ОИМ у
больных сахарным диабетом 2 типа 178
ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов 202
Выводы 242
Практические рекомендации 244
Список литературы 246
- Эпидемиологические аспекты ИМ
- Определение уровня мозгового натрийуретического пептида
- Клинико-демографическая характеристика больных
- Клинико-гемодинамические особенности больных инфарктом миокарда в зависимости от полиморфизма гена АПФ
Введение к работе
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди сердечно-сосудистых заболеваний является ведущей причиной летальности взрослого населения в большинстве развитых стран. Чаще всего смерть при ИБС наступает от острого инфаркта миокарда (ОИМ). Ежегодно в России от ОИМ умирает более 55 тысяч человек. Смертность у больных, перенесших ИМ, в течение ближайшего года остается высокой и может превышать 10% (45). Хотя госпитальная летальность от ИМ по данным американского исследования, включавшего 1,5 миллиона пациентов, снизилась с 1990 по 1999 гг. с 11,2% до 9,4% (314), ОИМ остается серьезнейшей патологией, при которой большинство пациентов умирает до оказания им медицинской помощи - 25% больных умирает в течение первого часа. А у выживших сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы: 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй ИМ (362). Прогноз больных ОИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ИБС в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (263).
Принципиально важным с точки зрения дальнейшего ведения пациентов с ИМ является определение уже в первые сутки заболевания возможного риска будущих сердечно-сосудистых осложнений. Это позволяет интенсифицировать терапевтическую стратегию, направленную на профилактику указанных событий. Немаловажное значение с точки зрения современных патогенетических представлений в оценке данного риска имеют такие маркеры, как факторы воспаления, генетические детерминанты нежелательных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний момент общепризнанным является роль воспаления в патогенезе атеросклероза и влияние его на сердечно-сосудистые события (315). Проспективные исследования свидетельствуют, что высокий уровень С-реактивного белка
(СРБ) плазмы достоверно и независимо связан с риском развития ИМ,
инсульта и поражения периферических артерий как у клинически здоровых
лиц, так и при ИБС (292). Перспективным является не только изучение
влияния СРБ и других маркеров воспаления, таких как макрофагальный
белок воспаления, на развитие сердечно-сосудистых осложнений у
пациентов, перенесших ИМ, но и оценка динамики этих маркеров на фоне
ранней терапии ОИМ статинами, учитывая плейотропные эффекты этих
препаратов. Следует отметить, что сегодня активно изучаются гены ренин-
ангиотензиновой системы. Известны работы о связи полимофизма гена
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с внезапной коронарной
смертью (243), с идиопатической и гипертрофической кардиомиопатиями
(80, 301, 336), с ИБС (47, 89, 364) и гипертонической болезнью (21, 325).
Изучена ассоциация гена ангиотензиногена (АТГ) с гипертонической
болезнью (92, 193, 223), гипертрофической кардиомиопатией (36), с ИБС
(184, 204). Однако, недостаточно данных о влиянии гена АПФ на течение
ИМ, течение ХСН у больных, перенесших ИМ. Нет работ в этом аспекте и
касательно полиморфизма гена АТГ, а также гена мозгового
натрийуретического пептида (МНП). Последний практически не изучен. В настоящее время МНП признан индикатором неблагоприятных сердечнососудистых событий и летальности, в том числе, у больных ИМ и хронической сердечной недостаточность (ХСН) (384, 241). У больных ОИМ актуальным является как выявление роли МНП в развитии тех или иных сердечно-сосудистых осложнений, так и оценка с помощью данного маркера эффективности проводимой терапии.
Сегодня кардиологи располагают целым арсеналом фармакологических средств для терапии пациентов с ОИМ, в том числе, препаратами, влияющими на дальнейшее течение заболевания. Общеизвестна позитивная роль тромболитической терапии (ТЛТ), бета-адреноблокаторов (ББ), антиагрегантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в
ведении данного контингента. С целью улучшения показателей выживаемости внедряются новые схемы терапии. Так, исследование CAPRICORN продемонстрировало возможность использования ББ при ИМ, осложненном сердечной недостаточностью (108). В данном аспекте привлекательны также позиции кардиоселективного ББ ультракороткого действия эсмолола. Препарат изучался у пациентов с относительными противопоказаниями к терапии ББ - у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (208). Данная работа показала, что в течение всего периода инфузии (до 48 часов) значимых изменений со стороны давления наполнения левого желудочка у больных не отмечалось. Интересным было бы изучение раннего парентерального применения препарата у больных ОИМ с невыраженными явлениями ОСЫ (Killip II) с переводом пациентов для дальнейшей терапии на селективные ББ (метопролола сукцинат). Обоснованием применения данных препаратов служат данные рандомизированных исследований, которые показали, что раннее применение ББ при ИМ и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти - на 30%, повторного ИМ - на 25%.
Что касается ингибиторов АПФ, то общеизвестна их роль в снижении риска летального исхода, развития повторного ИМ и сердечной недостаточности (СИ) при использовании их у лиц с ОИМ. Представляет большой научный и практический интерес оценка эффективности ингибиторов АПФ у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией и роли МГІП как критерия эффективности применения препарата, а также исследование клинических и гемодинамических данных больных ИМ на фоне приема данных препаратов в зависимости от полиморфизма гена АПФ.
Как известно, тромболитическая терапия, несомненно, занимает важное место в лечении ОИМ. Но количество больных с осложнениями достаточно велико, в том числе, и в нашей стране. В первую очередь, это касается инсультов. С другой стороны, кардиологи часто сталкиваются и с такой
проблемой, когда невозможно проведение тромболизиса в силу поздней
госпитализации пациента в стационар. С этой точки зрения интерес
представляют новые схемы, в частности, применение триметазидина в
остром периоде ИМ. По данным крупномасштабного исследования EMIP-FR
введение препарата парентерально достоверно снизило показатель
летальности к 35-му дню после ИМ в подгруппе больных без ТЛ, а в группе
пациентов, получавших тромболитическую терапию, отмечалось
достоверное снижение частоты ангинозных эпизодов и рецидивов ИМ (360).
А в силу того, что для больных особенно СД снижение коронарного
кровотока обусловлено в большей степени специфическим
кислородозатратным жирно-кислотным энергетическим обменом
сердечной мышцы, есть основания полагать, что применение
триметазидина, уменьшающего fi-окисление жирных кислот, было бы оправданным в остром периоде ИМ у пациентов с СД.
В настоящее время как долговременная стратегия первичной и
вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых
ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт) рассматривается
гиполипидемическая терапия статинами. Данный класс лекарственных
препаратов подтвердил влияние на снижение смертности от опасных
сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости и высокой
безопасности этих средств. Использование гиполипидемических препаратов
особенно необходимо для лечения пациентов, перенесших ИМ. Появляются
работы, свидетельствующие об эффективности применения
липидснижающей терапии в ранние сроки ОИМ. Привлекательным является оценка возможности и эффективности использования одного из наиболее эффективных статинов - розувастатипа - у больных ОИМ уже на первые сутки заболевания и оценка плейотропного влияния препарата с помощью маркеров воспаления.
Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров и активации МНП для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ОИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной научно-практической задачей.
Цель исследования
Изучение прогностической роли мозгового натрийуретического
пептида, воспалительных и генетических маркеров в развитии сердечно
сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и оптимизация
профилактики данных осложнений с помощью современных
фармакотерапевтических средств.
Задачи исследования
Оценить риск развития сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах ИМ в зависимости от исходного уровня МНП (NT-proBNP), а также с помощью динамики данного пептида изучить эффективность проводимой терапии больных ИМ.
Изучить прогностическую роль маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ.
Определить связь полиморфизма генов АПФ, ангиотензиногена (АТГ), МНП (NT-proBNP) с прогнозом ИМ.
Изучить влияние ранней (с первых суток) терапии кардиоселективными ББ на течение и прогноз ИМ с признаками ОСН.
Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и его влияние на клинико-гемодинамические показатели в зависимости от полиморфизма гена АПФ.
Изучить динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного
периода у больных ИМ при раннем (с первых суток) применении розувастатина.
Определить влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ИМ у больных СД 2 типа.
Разработать рекомендации по усовершенствованию профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ.
Научная новизна.
Продемонстрирована ассоциация высоких уровней воспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6), МБВ- 1 а), а также фибриногена в первые сутки ОИМ с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода. Впервые показано, что показатели МБВ- 1 а исходно были более высокими у пациентов с III и IV ФК ХСН, у больных с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде, у пациентов с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий. У больных ОИМ исходно повышенный уровень МНП (NT-proBNP) является предиктором ближайшего и отдаленного прогноза этих пациентов. Впервые у больных, перенесших ИМ, с ранним развитием ХСН получены данные о распределении генотипов гена АПФ и АТГ (Т174М полиморфизм) в сравнении с пациентами без клинических признаков ХСН в короткие сроки после ОИМ. Не обнаружено ассоциации между I/D и Т174М полиморфизмом с развитием ХСН у данного контингента больных. Показаны более выраженные нарушения сократительной функции миокарда у носителей DD генотипа гена АПФ и М аллеля гена АТГ. Выявлена связь DD генотипа гена АПФ с тяжестью ХСН. Впервые продемонстрирована ассоциация М аллеля гена АТГ у пациентов с ИМ с неблагоприятным течением ХСН. Впервые изучено распределение генотипов гена МНП у больных ИМ.
Впервые изучена эффективность применения ББ эсмолола в терапии ОИМ с явлениями ОСИ (Killip II) с переходом на терапию метопролола сукцинатом. Показано, что раннее применение эсмолола приводит к регрессу симптомов ОСН, снижению частоты летального исхода. Продемонстрировано позитивное влияние непрерывной терапии указанными ББ на течение и прогноз как раннего, так и отдаленного периода ИМ.
Впервые оценена возможность применения розувастатина с 1-х суток ОИМ, показано отсутствие на ранних сроках рецидивов ИМ и летальных исходов. Впервые изучена клиническая эффективность применения триметазидина в комплексной терапии ОИМ на фоне СД 2 типа. Применение препарата приводит к быстрому достижению пиковой активности MB фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и ее более раннему снижению, а у больных без ТЛТ достоверно уменьшает величину массы некроза миокарда.
При исследовании влияния периндоприла на показатели систолической и диастолической функции у больных ИМ с фракцией выброса (ФВ) менее 40% показано отсутствие достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение отмечено уже к концу 2-й недели терапии. Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено по окончании периода наблюдения, составившего 12 месяцев.
Практическая значимость результатов работы.
Полученные данные позволяют выделить среди больных ИМ группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка уровня МНП позволяет определить тяжесть ОСН и ХСН, степень риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами.
Исследование СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, МБВ- 1 а, а также фибриногена у больных ОИМ дает возможность определить вероятность развития ранней постинфарктной стенокардии, рецидивов ИМ, тяжесть ХСН в дальнейшем, вероятность повторных госпитализаций пациентов и летального исхода.
У больных ИМ исследование полиморфизма генов АПФ и АТГ позволяет выделить контингент лиц с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности. Определение вышеуказанных маркеров также дает возможность подобрать адекватную терапию и интенсифицировать лечение, в том числе ингибиторами АПФ, ББ, статинами.
Применение селективного ББ эсмолола у больных ОИМ с ОСП II (Killip) с последующим переходом на пероральпый прием метопролала сукцината позволяет снизить частоту прогрессирования сердечной недостаточности (СН) и летального исхода в постинфарктном периоде.
Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%): быстрое достижение целевой дозы препарата и соответственно терапевтического эффекта улучшает качество жизни и общее состояние больных, что согласуется с динамикой уровня МНП (NT-proBNP).
Ранняя терапия ИМ розувастатином наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом показала значимое снижение маркеров воспаления, а также отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе лечения.
Назначение цитопротектора триметазидина с первых суток ИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов СН.
Основные положения, выносимые па защиту
Определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена, а также исходного уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ОИМ и эффективности терапии.
Ранняя терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами оказывает позитивное влияние на течение и. прогноз ИМ, осложненного ОСН II класса (Killip).
При раннем применении ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ целевая доза препарата достигается быстро, отмечается значимое снижение тяжести ХСН уже к 3-й неделе терапии, а также улучшение качества жизни пациентов, что ассоциируется с нормализацией уровня МНП (NT-proBNP).
Ранняя терапия розувастатином у больных ИМ позитивно влияет на течение постинфарктного периода, что ассоциируется с динамикой маркеров воспаления.
У больных ИМ и СД 2 типа назначение триметазидина с первых суток приводит к снижению частоты эпизодов стенокардии и тяжести ХСН. Препарат у пациентов без ТЛТ способствует значимому уменьшению величины зоны некроза миокарда.
Внедрение. Материалы диссертации используются с 2004 года в лечении больных ОИМ в кардиореанимационном и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры кардиологии и общей
терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ, лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава и городской клинической больницы № 68 г. Москвы 22 июня 2007 г.
Публикации ио теме диссертации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 401 источник, из них 41 отечественный и 360 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 51 рисунком.
Сообщения по теме диссертации доложены на научно-практических
конференциях врачей городской клинической больницы № 68, на VI
Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной
недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», Москва; на II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 2007; на II конгрессе Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности», Москва, 2007.
Эпидемиологические аспекты ИМ
Смертность пациентов, страдающих ИБС, достигает угрожающих цифр, и что особенно прискорбно это становится проблемой людей самого работоспособного возраста, от 25 до 64 лет (313). В этот период смертность среди мужчин достигает 64%, а среди женщин - 42% от общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Примечательно, что лица старше 18 лет уже имеют 2 и более факторов риска ИБС. Риск развития ИБС после 40 лет составляет 49% для мужчин и 32%о для женщин (233). Согласно работе INTERHEART (исследование типа случай-контроль), в котором участвовали 52 страны, более чем 90% риска первого ИМ определяют следующие факторы: курение, дислипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, абдоминальное ожирение, гиподинамия, злоупотребление алкоголем, психосоциологический фактор (399). Влияние этих факторов одинаково распространяется на лиц обоего пола, любой этнической принадлежности.
По данным Фрамингемского исследования первое сердечнососудистое событие в возрасте 35-44 года регистрируется у 7 из 1000 мужчин, а в возрастной категории 85-94 года - у 68 из 1000 (362). Следует отметить, что до возраста 75 лет первые симптомы ИБС регистрируются чаще у мужчин, а первые проявления СИ - у женщин. Исследование показывает, что ИБС является основной причиной смерти среди всех смертельных случаев и составляет 37,3%. А в структуре летальных исходов от сердечно-сосудистой смерти ИБС составляет 53% (219).
Инфаркт миокарда (ИМ) является основной причиной летального исхода больных с ИБС. Ежегодно в России от ОИМ умирает более 55 тысяч человек. Смертность у больных, перенесших ИМ, в течение ближайшего года остается высокой и может превышать 10% (45). Примерно половина мужчин и женщин в возрасте до 65 лет умирают в течение 8 лет после перенесенного ИМ, если же не принимать во внимание возраст, то в течение 1 года после ОИМ умирает 25% мужчин и 38% женщин (181). Госпитальная летальность от ИМ по данным исследования, включавшего 1,5 миллиона пациентов, снизилась с 1990 по 1999 гг. с 11,2% до 9,4% (314). Однако ОИМ остается серьезнейшей патологией, при которой большинство пациентов умирает до оказания им медицинской помощи - 25% больных умирает в течение первого часа. А у выживших сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы: 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй ИМ (362). Прогноз больных ОИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ИБС в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (263).
У больных ИМ многократно возрастает шанс развития сердечной недостаточности (СИ), частота которой достигает 10 на 1000 населения старше 65 лет (362). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это осложнение ИМ, характеризующееся высокой распространенностью и плохим прогнозом. Данное состояние развивается у 22% мужчин и 46% женщин в течение 6 лет после перенесенного ИМ (181). При этом в течение 8 лет умирает 70% женщин и 80%) мужчин, не достигших возраста 65 лет. А в течение года после постановки диагноза ХСН умирает пятая часть больных.
Учитывая эпидемиологические данные, а также рост заболеваемости ИМ среди лиц молодого возраста, при борьбе с ИМ становятся актуальными проблемы оптимизации прогнозирования осложнений ИМ и вторичной профилактики.
Характер течения болезни в раннем периоде ИМ во многом определяет отдаленный прогноз больного, в связи с чем важно в указанном периоде ИМ прогнозировать дальнейшее развитие болезни и вероятность возникновения тех или иных осложнений (128). На прогноз у больных ИМ влияют: тяжесть ишемии, обусловливающая степень функциональных нарушений, тяжесть дисфункции левого желудочка, выраженность коронарного атеросклероза (11). Наличие ИМ в анамнезе значительно ухудшает клиническое состояние больных, увеличивает летальность (31).
Необходимо отметить, что ввиду наличия большого количества сопутствующих заболеваний в ряде случаев диагностика, к примеру, СН затруднена. Несмотря на использование анамнеза, клинического обследования, эхокардиографии, и рентгена грудной клетки, процент от правильного начального диагноза такого сердечно-сосудистого осложнения, как СН, низок. Вместе с тем, быстрый и точный диагноз СН необходим для своевременного начала лечения. В связи с тем, что развитие СН при ИМ значительно ухудшает течение заболевания, определение прогноза после ИМ по-прежнему остается актуальным (115, 136, 163, 190). В прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений ИМ важная роль принадлежит лабораторным и генетическим маркерам.
Определение уровня мозгового натрийуретического пептида
Биохимический анализ крови исследовался на анализаторе «KONE-OPTIMA». Проводилось исследование следующих параметров: электролиты, креатинин, мочевина, АсТ, АлТ, ЛДГ, уГТ, глюкоза, билирубин, общий белок, липидный профиль (ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин).
Исследование липидного спектра проводилось на 1-е, 21-е сутки ОИМ и через 12 месяцев. Кроме того, исследовался креатинин, мочевина, трансаминазы, которые контролировались в течение госпитального периода для оценки функционального состояния печени, почек, учитывая возможные побочные эффекты исследуемых препаратов, в т.ч. статинов. Нормы: ЛПНП -2,6-3,Зммоль/л, ЛПВП - 0,9-1,8 ммоль/л, холестерин - 0,0-5,2 ммоль/л, триглицериды - 0,0-1,70 ммоль/л.
Изучались следующие факторы воспаления: СРБ, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, макрофагальный белок воспаления. Определение проводилось на 1-е, 21-е сутки ОИМ и через 12 месяцев. Использовались реактивы производства компании «Технология-Стандарт» (Россия). Нормы: СРБ - 4,2 - 7,4мг\л; ФНО - 5,5 - 9,9 пг/мл; МБВ-1 а- 23,5-32,9 пг/мл, IL-6- 1,1-3,7 пг/мл. Наряду с факторами воспаления исследовался фибриноген (норма -200-350 мг/дл).
Плазменный уровень МНП (Nt-proBNP) определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BIOMEDICA» (Австрия) на 1-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ и через 2, 4, 6, месяцев. Взятие крови проводилось в вакутайнеры с антикоагулянтом ЭДТА. Для предотвращения протеолиза центрифугирование крови с целью получения плазмы проводилось сразу или после транспортировки на льду при 3000 оборотах в течение 15 минут при +5С, к полученной плазме добавлялся препарат «Гордокс», из расчета 50 мкл на 1 мл плазмы. Полученный биоматериал до проведения исследования хранился в контейнерах с жидким азотом. Исследование проводилось в дублях (дубликатах) - два анализа на одну пробу. Референсные значения для МНП не определены. Панель из 110 практически здоровых пациентов в исследовании фирмы «BIOMEDICA» дала среднюю цифру в 250 фептомоль/мл (фмоль/мл).
Для проведения исследования осуществлялся забор венозной крови в пробирки с ЭДТА. Определение проводилось методом колоночной хроматографии с применением ионно-обменных смол, реактивами фирмы «Biosistems». Глюкозотолерантный тест проводился больным с подозрением на впервые выявленный СД в течение 1-х суток стационарного лечения натощак.
Для проведения картирования всем больным проводился забор крови в объеме 10 мл каждые 3 часа, начиная с момента поступления, на протяжении суток. В результате этого у каждого пациента было набрано по 9 порций крови. После получения каждой порции, кровь была центрифугирована при 3000 оборотах/мин., в течение 15 минут. Полученную плазму до проведения исследования замораживали и хранили при t - 20С.
Расчет массы некроза проводился по формулам Norris RM (283): -расчет зоны инфаркта по изменению активности КФК или МВ-КФК: ИЗ=К Р Акум ИЗ - инфарктная зона К - константа пропорциональности (кг _1/Ед_1) 1,6 для МВ-КФК и 0,25 для КФК Р - вес (кг) Акум - кумулятивная активность КФК или МВ-КФК (Ед) -расчет кумулятивной активности: Акум = СУММА ((AA;/Ati+ kd Ai) Ati) kd - элиминационная фракция фермента из крови (мин 1): 0,0015 для МВ-КФК и 0,001 для КФК AAj — разница активности фермента (Ед): Aj+i - Aj Atj - временной промежуток (мин) между измерениями активности фермента: ti+-i - tj
Амплификацию полиморфных участков генов АПФ, ангиотензиногена и мозгового натрииуретического пептида проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания) или PolyChainll ("Polygen", Германия). Получали фрагменты, соответствующие II, ID и DD генотипу гена АПФ; ТТ и ТМ генотипу гена ангиотензиногена и СС, СТ и ТТ генотипу гена мозгового натрииуретического пептида.
Клинико-демографическая характеристика больных
Клинико-гемодинамические особенности больных инфарктом миокарда в зависимости от полиморфизма гена АПФ
Изучалось влияние гена АПФ на развитие различных сердечнососудистых осложнений, в том числе, сердечной недостаточности, поэтому пациенты были разделены на группы лиц без клинических признаков ХСН и с ХСН II-IV ФК по NYHA, осложнившей ИМ. Характеристика больных.
В исследование было включено 120 пациентов в возрасте от 34 до 82 лет (средний возраст 60,1±0,94 лет) с ОИМ с подъемом сегмента ST, которые были разделены на две группы: I - пациенты без клинических признаков ХСН, II - больные с ХСН II-IV ФК по NYHA. Длительность наблюдения составила 1 год. Из исследования на этапе отбора исключались пациенты, перенесшие ИМ в анамнезе. В каждую группу вошло по 60 человек, клинико-демографическая характеристика которых представлена в табл. 5. По данным таблицы группы были сопоставимы по полу и возрасту, они не отличались по локализации ИМ, а также, по наличию гипертонической болезни и сахарного диабета. Как и предполагает дизайн исследования, вторая группа достоверно отличалась от первой по тяжести ХСН, причем, средний функциональный класс пациентов второй группы составлял 2,9. Различия были достоверны и по уровню ФВ (42,3±0,65% у больных I группы против 30,3±0,76% у второй).
Что касается терапии в стационаре, то обе группы практически с одинаковой частотой принимали нитраты, антиагреганты, не различались по приему ингибиторов АПФ и ББ. Больные второй группы с ХСН II-IV ФК отличались достоверно от пациентов первой группы по приему петлевых диуретиков и антагонистов альдостерона.
Исследуя частоту встречаемости генотипов гена АПФ, в группе больных без клинических признаков ХСН она составила: II - 33.3%, ID — 41,7%, DD - 25,0%, а в подгруппе с ХСН II-IV ФК: II - 30,0%, ID-41,7%, DD - 28,3%. Данные отображены в табл. 6:
Таким образом, частота распределения генотипов гена АПФ по группам с инфарктом миокарда оказалась одинаковой, однако, сравнивая их со здоровыми лицами, было выявлено, что у последних генотип ID встречался чаще, чем у больных с инфарктом миокарда, а генотип II - реже, и эти различия были достоверны (р 0,0001).
Распределение аллелей в группах представлено в табл. 7. Распределение аллелей в первой и второй группе было одинаковым, однако, обращает внимание то, что в группе здоровых аллель D встречался несколько чаще, чем аллель I.
Таким образом, в I подгруппе у мужчин чаще встречался генотип ID (48,9%), а у женщин - II (46,2%), такая же тенденция выявлена и во II подгруппе (47,1% и 55,6% соответственно). Достоверных различий между женщинами и мужчинами в распределении генотипов гена АПФ между первой и второй группой больных с ИМ не было. В группе здоровых и у мужчин, и у женщин чаще встречались гетерозиготы по гену АПФ (69,6% и 76,5% соответственно). Различие по частоте встречаемости данного генотипа (ID) между здоровыми лицами обоего пола и мужчинами и женщинами первой и второй группы были достоверны. Следует отметить, что генотип II у здоровых женщин не выявлялся.
Анализируя больных ИМ по возрасту в зависимости от генотипа, были получены следующие результаты (таблица 9):
Обращает внимание то, что среди пациентов с ІІІФК и IV ФК по NYHA чаще встречались лица с генотипом DD (42,9% и 66,7% соответственно), причем различия у гомозигот по аллелю D с ХСН IV ФК с гомозиготами по I аллелю были достоверными (р 0,05).
Анализируя у больных уровень биохимических показателей (креатинин, мочевая кислота, холестерин, электролиты, глюкоза), найдена достоверная связь полиморфизма гена АПФ с уровнем общего холестерина, что показано в таблице 12:
Таким образом, у гомозигот по аллелю D отмечался достоверно повышенный уровень холестерина, чем у гетерозигот и гомозигот по I аллелю в обеих группах. Интересно то, что при сравнении показателей холестерина между генотипами у всех 120 обследованных больных с ИМ была найдена аналогичная ассоциация: у больных с генотипом II уровень холестерина составил 5,2+0,1 ммоль/л, с генотипом ID — 5,4+0,1 ммоль/л, с DD - 6,1+0,1 ммоль/л, причем, достоверность различия между гомозиготами по I и D аллелю составила р 0,0001. Следовательно, по данным результатам выявлена взаимосвязь полиморфизма гена АПФ с уровнем холестерина у больных с ИМ и сердечной недостаточностью.
Также в работе исследовалась зависимость ЭХО-КГ характеристик с полиморфизмом гена АПФ, результаты чего представлены в табл. 13. Сопоставляя по данным таблицы гемодинамические показатели с полиморфизмом гена АПФ, в обеих группах обращали внимание следующие данные: КДРво КДРю КДРИ. Такая же тенденция наблюдалась и по величинам КСР и КДО, причем, во второй группе эти показатели превышали норму у лиц и с II, и с ID, и с DD генотипом, а в первой группе - только КСР
