Введение к работе
Актуальность проблемы: Заболевания сердечно-сосудистой системы остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран, из них более половины всех случаев приходится на долю заболеваний атеротромботической природы (ИБС, ЦВБ, АПАНК). Эпидемиологические исследования и регистры последних лет (Euro Heart Survey, REACH), продемонстрировали, что даже стабильное течение заболеваний, в основе которых лежит атеротромботический процесс сопровождается высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой связи в последние годы большое внимание уделяется поиску новых биомаркеров различных процессов, участвующих в патогенезе атеротромбоза, в надежде на то, что выявление новых факторов риска улучшит имеющиеся в настоящее время, и, возможно, обозначит новые медикаментозные направления в отношении снижения риска ССО у данной категории больных.
К настоящему моменту получено достаточно доказательств тому, что реакции, лежащие в основе тромбообразования и развития атеросклеротической бляшки, тесно взаимосвязаны. Поврежденная поверхность атеросклеротической бляшки всегда прикрыта тромбом различной степени выраженности, от локализации и размеров которого зависят клинические проявления заболевания. Образование тромба происходит вследствие одновременной активации тромбоцитов и каскада коагуляции.
Одним из ключевых патогенетических механизмов атеротромбоза является дестабилизация фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, которая происходит при активном участии протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ. В экспериментальных и патоморфологических исследованиях установлено, что представители подсемейства желатиназ, а именно ММП-2 и ММП-9, разрушают коллаген и эластин, входящие в состав покрышки атеромы, тем самым способствуя ее истончению и разрыву. Кроме того, участвуя в деструкции экстрацеллюлярного матрикса, ММП создают условия для усиленной миграции ГМК, а также активации тромбоцитов и каскада коагуляции[Newby AC, 2009;Galis ZS, 1997].
Концепция атеротромбоза послужила предпосылкой для поиска коагуляционных факторов риска и таких грозных осложнений атеротромбоза, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. В крупных наблюдательных и эпидемиологических исследованиях (ARIC, Caerpilly, AtheroGene и др.) продемонстрировано повышение различных маркеров активации системы свертывания, фибринолиза и ММП (как у пациентов с обострениями атеротромбоза, так и при стабильном течении заболевания). В настоящее время в качестве «кандидатов» на звание новых факторов риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС рассматриваются Д-димер, комплекс ПАП, ИАП-1, ТАП, ММП-2, ММП-9. Однако полученные результаты, касающиеся значимости этих маркеров в отношении риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных стабильной ИБС весьма противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.
В последние три десятилетия для лечения больных стабильной ИБС все чаще используются чрескожные коронарные вмешательства. Эффективность ЧКВ в отношении прогноза жизни доказана только у больных с ОКС.
Два крупных исследования, COURAGE и BARI 2D, посвященные этой проблеме, показали, что у больных стабильной ИБС стентирование коронарных артерий голометаллическими стентами, в сравнении с оптимальной медикаментозной терапией, снижает только частоту стенокардии, но не влияет на показатели смертности, частоту нефатальных ИМ и госпитализаций в связи с обострением ИБС. В проведенном нами наблюдательном исследовании (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012) также не было обнаружено свидетельств улучшения исходов после ЧКВ, выполненных на фоне оптимальной медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС, более того, у больных с низким риском, подвергнутых ЧКВ, прогноз оказался хуже, чем у пациентов, получавших только медикаментозную терапию.
Цель исследования: у больных стабильной ИБС изучить показатели, характеризующие активацию свертывания крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, оценить их взаимосвязь с исходами больных на протяжении пятилетнего наблюдения при различных стратегиях лечения.
Задачи исследования
-
У больных стабильной ИБС изучить маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и матриксные металлопротеиназы и выяснить их взаимосвязь с классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Изучить взаимосвязи между показателями, характеризующими активацию свертывания крови, состояние фибринолиза и матриксными металлопротеиназами.
-
В рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС определить значимость маркёров свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
-
Определить значение маркеров активации свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении исходов у больных, подвергнутых инвазивной и консервативной стратегии лечения.
-
Изучить воздействие чрескожных коронарных вмешательств на показатели, характеризующие свёртывание крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, и оценить вклад вмешательства в обострение атеротромбоза.
Научная новизна: в рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС показано, что коагуляционные показатели: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2 обладают прогностической значимостью в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Впервые показано, что наиболее неблагоприятным является одновременное повышение уровней комплекса ПАП и ММП-2.
Впервые установлено, что у больных стабильной ИБС степень активации систем свёртывания крови, фибринолиза и ММП ассоциируется с выраженностью клинических проявлений атеротромбоза, а у больных низкого риска также и с проведением чрескожного коронарного вмешательства
Практическая значимость: выявлены новые коагуляционные факторы риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2. Наибольшей прогностической ценностью обладает интегральный показатель, отражающий одновременное повышение комплекса ПАП и активности ММП-2.
У больных стабильной ИБС проведение чрескожного коронарного вмешательства ассоциируется с повышением уровня Д-димера на 7-10 день после процедуры.
Повышение ММП-2 после ЧКВ, наблюдаемое у 50% больных стабильной ИБС низкого риска, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и научную работу отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Апробация диссертации состоялась в рамках межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 05.05.2012 г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы представлены: на Российских национальных конгрессах кардиологов, Москва, 2010, 2012 гг; на Всероссийской конференции: «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва, 2010 г; на XXIII-rd Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, 2011 г; на конгрессах European Society of Cardiology 2011, 2012 гг; на конгрессе EvroPRevent, Geneva, 2011г.
Объем и структура работы: диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 130 публикаций отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 11 таблиц и 20 рисунков.
