Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на достижения современной медицины, атеросклероз и наиболее часто встречаемое его проявление - ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в развитых странах. По данным ГНИЦ профилактической медицины, в РФ около 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. Смертность больных стабильной стенокардией составляет около 2 % в год, у 2—3 % больных ежегодно возникает нефатальный ИМ. Согласно результатам Фремингемского исследования, у больных стабильной стенокардией риск развития нефатального ИМ и смерти от ИБС в течение 2 лет составляет 14,3% и 5,5% у мужчин и 6,2% и 3,8% у женщин, соответственно [Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК 2008].
Наряду с общепринятой дислипидемической теорией атерогенеза в последние 20 лет получены убедительные данные, указывающие на ключевую роль усиленной генерации свободных радикалов (СР) в организме - оксидативного стресса (ОС) - в развитии атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета, инсульта, инфаркта. ОС – это дисбаланс между прооксидантной и антиоксидантной системами с преобладанием активности первой.
Следует отметить, что ОС, предшествует клиническим проявлениям заболевания [Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова и др. 2009; О. А. Азизова, Э. Ю. Соловьева и др. 2010], поэтому маркеры ОС могут быть использованы для оценки риска развития и прогноза заболевания, а также эффективности медикаментозной терапии. Основными маркерами ОС являются продукты свободнорадикального окисления липидов и белков [Oliver C.N., Goldstein S. et al. 1987; Levine R. L., Garland D. et al. 1990; Stadtman E.R., Levine R.L. et al. 2000; De C.R., Rocca B. et al., 2002;]. В клинических исследованиях измеряется также предрасположенность липопротеинов и других белков к окислению – окисляемость [Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О. и др., 1995; Зенков Н.К., Ланкин В.З., 2001].
В литературе встречаются многочисленные сообщения о роли ОС и модифицированных липопротеинов в патогенезе атеросклероза и ИБС [Cominacini L, Garbin U. et al.1993; Азизова О.А. и др.1996; Berliner JA, Watson AD. et al. 2005; ., . et al. 2003; , , 2005]. Выявлена тесная взаимосвязь между окисляемостью липидов плазмы и степенью тяжести клинических проявлений ИБС, в некоторых работах проанализирована прогностическая ценность окисляемости липидов плазмы у больных ИБС. По данным Derijke и соавт. (1995), у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, существует прямая связь между уровнем окисляемости липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и дальнейшим прогрессированием атеросклероза после операции. У пациентов с пересаженным сердцем риск возникновения ИБС в трансплантате напрямую коррелирует со степенью повышения в плазме окисленных ЛПНП, при этом причина пересадки – ИБС или дилатационная кардиомиопатия, не является определяющим фактором [., ., 2000].
Таким образом, в основе сердечно-сосудистых событий у больных ИБС лежат сложные механизмы атерогенеза, изучение которых весьма актуально для поиска показателей, с высокой достоверностью характеризующих течение различных клинических проявлений ИБС, позволяющих выделять группы риска сердечно-сосудистых осложнений, выявлять новые прогностические критерии, найти патогенетические методы лечения. Наибольший интерес представляет свободнорадикальнй механизм атерогенеза, основой которого является усиление генерации СР в организме – ОС, объединяющий такие гипотезы как реакция на повреждение, иммунологическая, воспалительная (в т.ч. инфекционная), дислипидемическая [Ross R.,1977; Belch JJ, Chopra M,1989; Noll G., 1998].
Цель работы
Исследовать показатели оксидативного стресса у больных стабильной ИБС, оценить их клиническое и прогностическое значение на фоне современной медикаментозной терапии.
Задачи работы
1. Оценить взаимосвязь показателей оксидативного стресса с тяжестью заболевания у больных стабильной ИБС.
2. Выделить наиболее информативные показатели оксидативного стресса, характеризующие тяжесть стабильной ИБС.
3. Оценить потенциальную возможность использования динамики маркеров оксидативного стресса для определения прогноза стабильной ИБС и эффективности проводимой терапии
4. Исследовать корреляцию показателей оксидативного стресса, нарушений липидного спектра и клинических вариантов стабильной ИБС.
Научная новизна
Впервые исследована динамика окислительной модификации липидов и белков плазмы у больных стабильной ИБС при помощи определения предрасположенности липидов плазмы к окислению, представленной малоновым диальдегидом (МДА) в окисленной плазме, продуктов «глубокого» окисления белков (advanced oxidation protein products) – АОРР, функциональных свойств альбумина и антиоксидантных SH- групп белков.
Впервые проанализирована возможность применения динамики маркеров оксидативного стресса для оценки эффективности медикаментозной терапии ИБС.
Впервые исследовано прогностическое значение динамики маркеров оскидативного стресса и показателей антиоксидантной защиты у больных стабильной ИБС на фоне современной медикаментозной терапии, выделена группа высокого риска сердечно-сосудистых событий.
Научно-практическая значимость
Внедрение биомаркеров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты для оптимизации диагностики и фармакотерапии больных стабильной ИБС.
Внедрение нового неинвазивного метода оценки состояния и прогноза неблагоприятных исходов у больных стабильной ИБС.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных стабильной ИБС высокий уровень маркеров оксидативного стресса ассоциирован с более тяжелым клиническим проявлением заболевания.
-
Наиболее информативными показателями оксидативного стресса, характеризующими тяжесть стабильной ИБС, являются малоновый диальдегид в окисленной плазме, отражающий предрасположенность липопротеинов к окислению, и продукты «глубокого» окисления белков - АОРР.
-
Среди показателей оксидативного стресса уровень МДА после медь-индуцированного окисления в наибольшей степени коррелирует с эффективностью терапии и прогнозом заболевания. При этом повышение уровня МДА более, чем на 20% по сравнению с исходным уровнем имеет плохое прогностическое значение.
-
Между показателями оксидативного стресса и ХС ЛПНП не выявлено достоверных корреляций, что косвенно свидетельствует о ключевой роли в атерогенезе именно модифицированных ЛПНП.
Внедрение в практику
Разработанные рекомендации по определению биомаркеров оксидативного стресса и показателей, характеризующих антиоксидантную систему плазмы, применяются в клинике кардиологии УКБ №1 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинскоий университет им. И. М. Сеченова.
Апробация диссертации состоялась 9 марта 2011г. на заседании кафедры неотложной и профилактической кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинико-биохимической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05. – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта кардиологии.
Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 32 отечественные и 181 иностранные источники. Диссертация изложена на 127 страницах машинописи, иллюстрирована 13 таблицами и 26 рисунками.
Публикации
