Содержание к диссертации
Введение
CLASS Глава I. Обзор литературы 1 CLASS 3
Глава II. Материал и методы исследования 35
2.1. Общая характеристика больных и организация исследования... 35
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Общеклинические методы исследования 38
2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления 38
2.2.3. Исследование агрегационной активности тромбоцитов 41
2.2.4. Метод определения уровня фактора фон Виллебранда 44
2.2.5. Метод лазерной допплеровской флоуметрии 45
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 50
Глава III. Клиническая эффективность индапамида ретард, метопролола и небиволола у больных артериальной гипертонией 1-й степени 51
3.1. Клиническое состояние больных 51
3.2. Клиническая эффективность применения индапамида ретард у больных АГІ-ІІ степени 54
3.3. Клиническая эффективность применения метопролола у больных АГ I—II степени 57
3.4. Клиническая эффективность применения небиволола у больных АГ I-II степени 60
Глава IV. Функциональное состояние микроциркуляции у больных артериальной гипертонией 1-й степени в процессе лечения 66
4.1. Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 1-Й степени 66
4.2. Изменение микроциркуляции у больных АГ I-II ст. на фоне лечения индапамидом ретард 72
4.3. Изменение микроциркуляции у больных АГ I—II ст. на фоне лечения метопрололом 75
4.4. Изменение микроциркуляции у больных АГ 1-Й ст. на фоне лечения небивололом 77
Глава V. Показатели тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной дисфункции у больных аг 1-й степени в процессе лечения. корреляционный анализ между изучаемыми показателями 82
5.1. Функциональное состояние тромбоцитов и степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных АГ 1-Й степени 82
5.2. Изменение агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда у больных АГ I—II ст. на фоне лечения нндапамидом ретард...85
5.3. Изменение агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда у больных АГ 1-Й ст. на фоне лечения метопрололом.. 87
5.4. Изменение агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда у больных АГ 1-Й ст. на фоне лечения небивололом 89
5.5. Корреляционный анализ между изучаемыми показателями 92
5.5.1. Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и агрегационной активностью тромбоцитов у больных АГ 1-Й степени..92
5.5.2. Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции у больных АГ 1-Й степени 94
5.5.3. Корреляции между показателем микроциркуляции и агрегационной активностью тромбоцитов 96
Обсуждение полученных результатов 98
Клинические примеры 113
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы 130
- Метод лазерной допплеровской флоуметрии
- Клиническая эффективность применения метопролола у больных АГ I—II степени
- Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 1-Й степени
- Изменение агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда у больных АГ 1-Й ст. на фоне лечения небивололом
Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных медицинских проблем во всем мире, являясь одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [20, 73, 77, 78, 80, 209,214].
Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований подтвердил необходимость «жесткого» контроля артериального давления (АД) для заметного снижения частоты сердечнососудистых осложнений у больных АГ [2, 9, 36, 98]. Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч. [39, 91]. Это объясняет важность суточной регистрации АД как метода оценки эффективности антигипертензивной терапии [43]. В настоящее время
доказано значение ряда показателей суточного профиля АД в развитии поражения органов-мишеней [82].
Важным звеном в прогрессировании АГ и' развитии осложнений является нарушение функции эндотелия, который играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, обеспечивая изменение просвета сосуда в зависимости от скорости кровотока и воздействия АД на сосудистую стенку [164, 187]. Существуют многочисленные подтверждения того, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) играет важную роль в развитии осложнений у больных АГ: способствует развитию атеросклероза путем повышения агрегационной активности моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)[29, 100].
Хорошо известна роль расстройств микроциркуляции в патогенезе АГ, одного из основных факторов риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта [175]. Сосудистые реакции мпкроциркуляторного русла (МНР) - результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, структурными, эндотелий-зависимыми и физическими
8 факторами, влияющими на сосудистую стенку [32]. Повреждение субэндотелия способствует активации свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза, что обусловливает высокий процент тромботических осложнений у больных АГ [108]. В последние годы проявляется все больший интерес исследователей к проблеме микроциркуляции у больных АГ [27, 31, 84, 172]. Изучение периферического кровообращения позволяет лучше понять патогенетические механизмы развития данного заболевания. Сегодня бесспорно, что среди факторов, определяющих уровень АД, решающее значение имеет степень тонического сокращения мускулатуры артериол [170]. Именно в системе микроциркуляции формируется основная часть внутрисосудистого сопротивления. Рядом исследователей предлагается теория, согласно которой МЦР рассматривается как самостоятельный орган-мишень при АГ наряду с гипертрофией левого желудочка, гипертензивной нефропатией, цереброваскулярной патологией, основную роль в возникновении и прогрессировании которых также играют микроциркуляторные нарушения [11, 52, 62, 201].
Гиперактивация симпато-адреналовой системы (САС) сопровождается повышением в плазме крови уровня норадреналина, что вызывает в конечном итоге тахикардию, задержку соли и воды в организме, вазоконстрикцию с последующим повышением АД [94]. В этой связи особый интерес представляет применение р-адреноблокаторов (БАБ), которые относятся к препаратам выбора при лечении АГ [19, 53, 213].
В последние годы внимание клиницистов привлекает Небиволол -кардиоселективный БАБ III поколения, обладающий вазодилятирующим действием за счет высвобождения релакснрующего фактора - оксида азота (N0) - из эндотелия сосудов. В настоящее время не накоплен еще достаточный клинический опыт применения препаратов с вазодилятирующим эффектом, особенно в сравнении с БАБ, у которых вазодилятирующий эффект отсутствует. К последним относится
9 кардиоселективный липофильный БАБ без симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности Метопролол.
Диуретики по-прежнему остаются в ряду антипшертензивных препаратов первого ряда. Предполагается, что индапамид ретард обладает вазодилятирующим эффектом, особенно при длительном применении [76, 79]. Однако, исследований, посвященных изучению тназидоподобных диуретиков на уровне микроциркуляции, достаточно немного. Результаты многоцентрового исследования Comparison of АСЕ Inhibitors, Calcium Antagonists, Blockers, and Diuretic Agents on Reactive Hyperemia in Patients with Essential Hypertension (2000 г.) подтвердили способность БАБ и диуретиков достоверно улучшать эндотелиальную функцию у больных АГ [88]. Однако остается малоизученным собственный вклад тназидоподобных диуретиков в нормализацию функции эндотелия сосудов, в литературе отсутствуют сравнительные данные о воздействии небиволола и метопролола на функцию эндотелия.
Повышение уровня фактора фон Виллебранда (ФфВ) отражает нарушение функции эндотелия, и определение его в плазме может иметь существенное клиническое значение, что позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического процесса при АГ [114, 159]. В настоящее время не проведены исследования по изучению влияния индапамида ретард в сравнении с метопрололом и небивололом на ФфВ, агрегационную способность тромбоцитов, состояние микроциркуляторного русла у больных АГ I-II степени. Исходя из этого, сформулированы цель и задачи исследования.
Цель исследования:
Изучение влияния тиазидоподобного диуретика индапамида ретард и (3-адреноблокаторов метопролола и небиволола на клиническое течение, микроциркуляцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией I-II степени.
10 Задачи исследования:
1. Сравнить клиническую эффективность применения индапамида
ретард, метопролола и небиволола у больных артериальной гипертонией I-II
степени.
2. Исследовать динамику показателей суточного АД на фоне лечения
индапамидом ретард, метопрололом и небивололом у больных артериальной
гипертонией I-II степени.
Оценить изменения микроциркуляции у больных артериальной гипертонией I—II степени на фоне лечения индапамидом ретард, метопрололом и небивололом.
Исследовать динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов при эффективной терапии индапамидом ретард, метопрололом и небивололом у больных артериальной гипертонией 1-Й степени.
Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией I-II степени и ее изменения на фоне применения индапамида ретард, метопролола и небиволола.
Определить связь между процентным содержанием фактора фон Виллебранда в плазме, агрегационной активностью тромбоцитов и показателями микроциркуляции у больных артериальной гипертонией 1-Й степени.
Научная новизна работы: В работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния микроциркуляции у больных АГ I-II степени не только на фоне применения БАБ как с собственным вазодилятирующим эффектом, так и без такового, но и тиазидоподобного диуретика. Это позволило оценить влияние изолированной блокады САС на фоне применения метопролола и небиволола, и коррекцию сосудистой гиперактивности катехоламинов при применении индапамида ретард на течение АГ. Проведенное исследование впервые раздельно и сравнительно обозначило изменения функционального состояния тромбоцитов на фоне
применения ретардной формы индапамида, метопролола и небиволола у больных АГ I—II ст. Показано, что 24 нед. терапия небивололом в сравнении с другими изучаемыми антипшертензивными препаратами приводит к более значимому уменьшению показателей спонтанной и АДФ-индуцировашюй агрегации тромбоцитов. Впервые выявлены позитивные изменения функционального состояния эндотелия на фоне применения индапамида ретард, о чем свидетельствует снижение активности ФфВ в плазме.
Впервые проведен корреляционный анализ между показателями микроциркуляции, функционального состояния эндотелия, а также АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных АГ I-II степени до назначения антигипертензивной терапии и через 24 нед. лечения. При этом выявлены значимые положительные корреляции между содержанием ФфВ и показателями АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также значимые обратные корреляционные связи между содержанием ФфВ и показателями микроциркуляции, между показателем микроциркуляции и индуцированной АДФ агрегацией.
Практическая значимость работы:
У больных АГ I-II степени в качестве дополнительного;, критерия эффективности антигипертензивной терапии, функционального состояния эндотелия и микроциркуляторного русла можно использовать определение процентного содержания ФфВ в плазме крови, показателей микроциркуляции и гемодинамических типов микроциркуляции (ГТМ) в процессе лечения.
Показано, что для оптимизации лечения больных АГ I-II степени рационально назначение индапамида ретард больным с застойно-стазическим ГТМ, метопролола - с гиперемическим ГТМ, небиволола - с гиперемическим и спастическим ГТМ. У больных АГ I-II степени с исходно повышенной агрегационной активностью тромбоцитов, проявлениями дисфункции эндотелия и нарушениями микроциркуляции рекомендуется
12 назначение кардиоселективного БАБ с вазодилятирующим действием -небиволола.
Основные положения, выносимые на защиту:
Длительная терапия индапамидом ретард, метопрололом, небивололом обеспечивает равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль артериального давления.
При эффективной антигипертензивной терапии происходит улучшение показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляторного русла, статистически значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов, что сопровождается уменьшением уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови у больных артериальной гипертонией I-II степени.
Динамическое определение фактора фон Виллебранда в плазме крови, коррелирующее с показателями АДФ-индуцированной агрегации, наряду с динамическим определением гемодинамических типов микроциркуляции в процессе лечения больных артериальной гипертонией I—II степени является дополнительным критерием оценки эффективности проводимой-антигипертензивной терапии.
Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтического отделения КБ №85 и поликлиники Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Новые технологии в медицинской практике» (17.09.2004., Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
13 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Под гипертонической болезнью (ГБ) или эссенциалыюй пшертензией принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является синдром артериальной гипертензии, не связанный с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными причинами (симптоматические артериальные гипертензии) [20].
Согласно единым международным критериям (ВОЗ/МОАГ, 1999 г., ЕОГ-ЕОК, 2003 г.), АГ определяется как состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. или выше и/или диастолическое АД - 90 мм рт. ст. или выше у лиц, которые в данный момент не получают антипшертензивной терапии [78, 209].
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), распространенность АГ увеличивается и составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин -41,1% по всем возрастным группам. У лиц старше 60 лет этот показатель превышает 50% [81]. Уровень заболеваемости достигает 0,5-10 на 1000 пациентов за год [73]. Исследования последних лет указывают на неуклонный рост частоты случаев АГ, отсутствие адекватного контроля в масштабе популяции [93]. Даже в странах с высоким уровнем здравоохранения, этот показатель сегодня не превышает 25-30%, в то время как в России АД контролируется должным образом лишь у 8% больных [81, 93]. Вместе с тем, АГ остается одним из основных факторов риска развития инсульта, инфаркта миокарда, тромбозов сосудов. По последним данным Рабочей группы ВОЗ, Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга занимает одно из первых мест в Европе [209, 214].
Роль эндотелия в развитии артериальной гипертонии
Одной из причин, нарушающих стабильность функционального состояния системы кровообращения, являются изменения артерий. Ключевая
14 роль в развитии, как гипертрофии сосудистой стенки, так и инволютивных ее изменений принадлежит эндотелию [99, 102, 109]. Помимо барьерной функции между клетками крови и стенкой кровеносного сосуда, эндотелий служит важнейшим регулятором сосудистого тонуса, местного кровотока. В 1980 году Furchgott и Zavadski впервые обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхоліні без участия нейрогуморальных механизмов. Главная заслуга отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь между кровью и тканями» [142].
Функциональный ответ эндотелиоцитов и управление подлежащих гладкомышечных клеток определяют «механосенсоры» [22, 104]. Движение крови создает в артериальных сосудах напряжение сдвига, которое пропорционально объемной скорости кровотока, вязкости крови и зависит от внутреннего радиуса сосуда. При изменениях давления в сосуде и напряжения сдвига эндотелий обеспечивает стабилизацию кровотока за счет вазорелаксации или констриктивной реакции [ПО]. Механочувствительность эндотелия посредством тканевых факторов роста, компонентов- кальций-мобилизующих паракринных гормонов определяет регуляцию массы мышечной оболочки сосуда, его интимы, наработку межклеточного матрикса. Система саморегуляции местного кровообращения, основанная на механочувствительности эндотелия, защищает от развития АГ даже при частых гипертеызионных эпизодах. Ослабление сосудорасширяющего и антиконстрикторного потенциала эндотелия приводит к развитию ГБ. Утолщение стенки артерий влечет за собой сужение просвета сосуда, приводящее к повышению периферического сопротивления даже при нормальном тонусе гладких мышц медии [143, 145].
Решающее значение для функционального состояния эндотелия и стенки сосуда в целом приобретают гемодинамические факторы. Образование атеромотозных бляшек, нарушение гладкой поверхности
15 эндотелия приводит к нарушениям ламинарного потока крови [66]. Сужение сосуда создает перепад гидростатического давления тем более значительный, чем больше бляшка перекрывает просвет сосуда и чем выше перфузионное давление в нем. С возрастом изначальная гомогенность эндотелиального покрова аорты и ее ветвей нарушается [118]. Продольно ориентированные, вытянутые в длину клетки эндотелия располагаются все более хаотично, меняют форму и размеры. Клетки эндотелия имеют ограниченный ресурс деления, и по мере его истощения дальнейшее деление сопровождается все более заметными признаками дегенерации эндотелиального слоя. В здоровых тканях сохраняется строгий баланс клеточного деления и клеточной смерти. В неповрежденных тканях смерть клетки происходит в итоге комплексного процесса, именуемого «апоптоз» или «программированная клеточная смерть» [22, 111]. За счет антенатального подавления апоптоза, получают преобладание явления клеточной пролиферации, и еще до развития гипертензии возникает гипертрофия структур артериальной стенки и миокарда, которая расценивается как одна из ведущих причин последующей"* «спонтанной» гипертонии.
Способность эндотелия сосудов к регенерации изучалась очень интенсивно. По данным Spaet и Gaynor (1998) обновление эндотелиальных клеток происходит лишь несколько раз в течение жизни, причем заживление дефекта эндотелия путем регенерации происходит за счет прорастания эндотелиальных клеток от периферии к центру. Вместе с тем, высказывается предположение, что источником клеток для регенерации могут быть лейкоциты крови, а также рассматривается возможность образования новых эндотелиальных клеток вследствие миграции в интиму и дифференциации гладкомышечных и возникновения новых эндотелиальных клеток из моноцитов крови [146, 155].
Эндотелий ежесекундно подвергается внешнему воздействию со стороны целого множества факторов, "атакующих" его поверхность из просвета сосуда и являющимися стимулами "гормонального" ответа
эндотелиалыюй клетки (синтеза и выделения целого ряда вазоактивпых субстанций) [156, 168].
Выделяют 3 основные фактора, стимулирующие клетки эндотелия:
изменение скорости кровотока - увеличение напряжения сдвига. При АГ поток крови, протекающий по сосуду в условиях повышенного АД, повреждает целостность эндотелиалыюй выстилки и приводит к возникновению эндотелиалыюй дисфункции;
циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.);
факторы тромбоцитарного происхождения, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).
Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертонии
Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих (N0, фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин, натрий-уретический пептид С типа (НУП-С), * адреномедуллин) и сосудосуживающих (ангиотензин II, эндотелии (ЭТ), свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2(ТхА2)) факторов [33,104, 119, 152, 160].
N0 является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейроналыюго, эндокринного или локального происхождения [131].
Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках и тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, предотвращая ремоделирование сосудов, тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и активность макрофагов [24, 163, 167]. В физиологических условиях N0 постоянно участвует в адаптации сердечно-сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [112]. Недостаток N0 может приводить
17 к тяжелым заболеваниям, среди которых АГ, ИБС и атеросклероз [23, 204, 206].
Хроническое ингибирование NO-синтазы в эксперименте быстро
приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной
АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [3, 168]. Эти
экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию АД,
следовательно, его недостаток может приводить к гипертензии [33].
Специфическая инактивация гена эндотелиалыюй NO-синтазы
сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт. ст.
[112]. Доказано, что пациенты, страдающие АГ, имеют меньший
вазодилатирующий ответ на интраартериалыюе введение ацетилхолина по
сравнению с контрольной нормотензивной группой [116, 120]. Установлено
наличие поражения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при АГ, ?
которая, по-видимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением
N0 [24]. Однако еще остается множество вопросов о роли NO, механизмах
і его влияния на формирование и течение АГ [112, 130].
Среди вазоактивных агентов, высвобождаемых эндотелием, выделяют
простациклин (PGI2), который оказывает мощное вазодилатирующее, Ь
антиагрегационное, фибринолитическое, антиатеросклеротическое,
антиоксидантное, энергосберегающее, антикатехоламинергическое,
мембраностабилизирующее действия [99,192].
Установлено, что PGI2 синтезируется в эндотелиальных клетках, медии и адвентицни сосудов под воздействием напряжения сдвига, гипоксии и некоторых медиаторов, которые также увеличивают синтез NO [125, 205]. PGI2 вызывает релаксацию сосудов и препятствует активации тромбоцитов. В норме участие PGI2 в вазодилятации минимально и основной эффект его связан с ингибированисм агрегации тромбоцитов [110, 196, 199].
При блокировании действия NO и PGI2 вазодилятацию вызывает эндотелиальный фактор гиперполяризации, который вызывает открытие калиевых каналов в гладких мышцах, что приводит к расслаблению сосудов.
18 В отличие от N0 этот фактор выделяется не постоянно, а только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикшшна, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ. При снижении секреции и/или продукции N0 наличие этого фактора может обусловливать регуляцию сосудистого тонуса [176, 184, 188,202].
В регуляции сосудистого тонуса также принимает участие натрийуретический пептид С-типа (НУП-С), выделяемый эндотелиальными клетками и вызывающий вазодилатацию. Его роль в регуляции сосудистого тонуса до конца не ясна [16, 177]. Известно, что НУП-С вызывает релаксацию сосудов и угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, участвует в регуляции действия ангиотеизина на сосудистую стенку, ингибируя вазоконстрнкторное действие ангиотеизина I, и не предотвращает действия ангиотеизина II [179].
В физиологических условиях преобладает высвобождение эндотелием вазорелаксирующих факторов. При многих ССЗ, в том числе и при АГ, способность эндотелиальных клеток освобождать сосудистые релаксирующие факторы уменьшается, в то время как синтез вазоконстрикторных медиаторов сохраняется на прежнем уровне или увеличивается, то есть формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция (ЭД) [13, 143].
К эндотелиальным вазоконстрикторам, принимающим участие в развитии ЭД, относятся эндотелии (ЭТ), тромбоксан (ТхА2).
Степень выраженности сосудистого действия ЭТ позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающих системным действием [178]. Основным источником образования эндотелиального вазоконстриктора ТхАг являются тромбоциты, однако, установлено, что небольшое количество ТхАг образуется в эндотелии практически всех сосудов человека. Локальная продукция ЭТ в стенке сосуда может приводить к развитию АГ независимо от его уровня в плазме [174]. Нарушение процессов синтеза и распада ЭТ при различных патологических
19 состояниях отражается на изменении тонуса сосудов [174]. Отмечено, что уровень иммунореактивного ЭТ значительно повышается у больных АГ П-Ш степени с поражением органов мишеней и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [1,176].
При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного эндотелия, из них выделяется ТхА2, одновременно с этим из эндотелиальных клеток выделяется PGI2, ограничивая или предотвращая процесс тромбообразования и вазоконстрикции. Таким образом, дисбаланс в соотношении ТхА2 и PGb может приводить к нарушениям регуляции сосудистого тонуса и тромбоцитарной активности в условиях поврежденного эндотелия [108].
Некоторые авторы полагают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у больных с АГ обусловлено несколькими механизмами: снижением продукции N0, ускоренной его инактивацией и изменением цитоархитектоники сосудов [56, 195].
Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных АГ далеко не однозначны [28]. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности ЭД при АГ [28, 183]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [128, 162]. Другие исследователи считают, что нарушение ЭЗВД при АГ является первичным феноменом, т. к. во-первых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного АД, во-вторых, отсутствует четкая корреляция ЭЗВД с величиной АД, в третьих, ЭЗВД не нормализуется при снижении АД [29, 175].
Функциональное состояние тромбоцитов и реологические свойства крови при артериальной гипертонии
Установлено, что усиление агрегационной активности тромбоцитов резко повышает риск тромбоэмболических осложнений, являющихся одной из причин летальности среди больных с АГ [17, 65]. По мере
20 прогрессирования заболевания наблюдается ухудшение всех показателей системы периферического кровообращения [6, 202]. У больных с АГ более тяжелой степени отмечаются более высокие показатели агрегационной способности тромбоцитов.
Тромбоциты обладают способностью реагировать на различные стимулы комплексом реакций, связанных с активацией плазматической мембраны и изменением формы клеток, с развитием адгезии, агрегации, дегрануляции [10, 105].
Адгезия тромбоцитов к волокнам соединительной ткани обусловлена олигомерным глнкопротенном, содержащимся в субэндотелии и кровяных пластинках - фактором фон Виллебранда (ФфВ), который образует мостики между субэндотелиальными структурами и специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов [114]. В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется: они становятся округлыми клетками с шиловидными отростками. Переход тромбоцитов в неправильную форму способствует тесному контакту между соседними тромбоцитами и возникновению агрегации кровяных пластинок.
В 1975 году Boneu с соавторами впервые сформулировали представление о ФфВ как о маркере повреждения эндотелия [108]. Эта гипотеза основывалась на наблюдении больных с периферическим атеросклерозом, у которых отмечался повышенный уровень ФфВ, коррелировавший с распространенностью сосудистого поражения [115]. Позже в ряде экспериментов при механическом повреждении эндотелия была доказана связь повышения концентрации ФфВ в крови со степенью повреждения эндотелия сосудов [35, 180].
Рядом исследователей было отмечено повышение уровня ФфВ при АГ, особенно в сочетании с микроальбуминурией [117, 165]. Есть данные о том, что у больных АГ уровень ФфВ достоверно выше, чем у здоровых добровольцев и положительно коррелирует с диастолическим АД, индексом массы миокарда левого желудочка и толщиной ЗСЛЖ и МЖП [91]. Verhaar с
21 соавт. (1998) обнаружили повышенный уровень ФфВ только у больных со злокачественной АГ, в то время как у пациентов с эссенциалыюй и реналыюй пшертензией такого повышения отмечено не было, что объяснялось отсутствием у них распространенного повреждения эндотелия [207]. Вместе с тем, по результатам некоторых исследований отсутствуют достоверно значимые различия в процентном содержании ФфВ у больных АГ и здоровых добровольцев [144].
Некоторые авторы полагают, что повышение уровня ФфВ отражает нарушение функции эндотелия, и определение его в плазме может иметь существенное клиническое значение и позволит оценить интенсивность прогрессировалия патологического процесса [182]. В то же время, имеется ряд существенных ограничений для использования ФфВ в качестве маркера ЭД: во-первых, при активации тромбоцитов, существенная часть белка может f быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения; во-вторых, ФфВ является белком острой фазы воспаления.
Однако существует и другая точка зрения, согласно которой* тромбоцитарный ФфВ не оказывает существенного влияния на общую концентрацию ФфВ в плазме. Проводились эксперименты по пересадке \ костного мозга свиньям с дефицитом ФфВ, при этом уровень ФфВ в плазме не изменялся, хотя донорский костный мозг вырабатывал тромбоциты, содержащие нормальное количество ФфВ [183]. Кроме того, существуют данные об отсутствии корреляции между уровнями содержания ФфВ и а-тромбоглобулина - маркера активации тромбоцитов при применении ацетилсалициловой кислоты с целью снижения функциональной активности тромбоцитов, в результате чего уровень а-тромбоглобулина снизился, а ФфВ не изменился [159].
Таким образом, данные об уровне ФфВ у больных АГ довольно противоречивы, и вопрос о возможности использования ФфВ в качестве маркера ЭД при ССЗ до конца не решен. В последнее время многие
22 исследователи уделяют большое внимание этой проблеме, которая требует дальнейшего изучения.
Роль нарушений микроциркуляции в патогенезе артериальной гипертонии
Термин микроциркуляция был принят в 1954 году в Гальвестоне (США) и обозначил движение жидкостей не только в мелких кровеносных, но и в лимфатических сосудах и межклеточных пространствах [58]. Под микроциркуляцией понимают упорядоченное движение крови и лимфы по микрососудам, транскапиллярный обмен кислорода, углекислого газа, субстратов и продуктов метаболизма, ионов, биологически активных веществ, а также перемещение жидкостей во внесосудистом пространстве [101].
Микрососудистое русло является местом, где реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни гомеостаз, обеспечивая доставку клеткам кислорода, энергетических и пластических субстратов, биологически активных веществ (гормонов, медиаторов, антител) и удаление из тканей углекислого газа и других продуктов метаболизма [90]. Именно в системе микроциркуляции формируется основная часть внутрисосудистого сопротивления, поэтому изучение особенностей периферического кровообращения позволяет глубже понять механизмы развития и прогрессирования АГ, найти патогенетические обоснования ее лечения [55].
При АГ условно выделяют три типа структурно-функциональных изменений микрососудов: 1) нарушение регуляции сосудистого тонуса с относительным преобладанием вазоконстрикции; 2) нарушение структуры резистивных сосудов за счет увеличения соотношения толщины стенки к диаметру просвета сосуда; 3) уменьшение плотности МЦР (ререфикация) [59]. В ранней стадии АГ преобладают функциональные изменения в виде спастического состояния капилляров с прерывистостью и зернистостью кровотока, их пульсации, ретроградного кровотока и расширения венул.
23 Характерно уменьшение плотности капилляров и венул. При этом отмечается повышение сердечного выброса, что, с одной стороны, ведет к повышению АД, которое стимулирует барорецепторы, в результате чего снижается тонус артериол, с другой стороны - увеличенный сердечный выброс вызывает ауторегуляторный ответ, что ведет к уменьшению плотности капилляров.
По мере прогрессирования АГ повышается ОПСС за счет микроциркуляторных нарушений, не зависящих от величины пропульсивной силы сердца, поскольку роль крупных сосудов состоит в снижении пульсации давления и энергии, сообщаемой крови сердцем. Механизмом повышения сопротивления кровотоку является сужение просвета сосудов не в результате абсолютного повышения тонуса прекапиллярных сосудов, а вследствие структурной перестройки сосудистой стенки и несоответствии между «нормальным» тонусом и измененной геометрией * сосудов. Развиваются морфологические изменения в капиллярах - извитость, наличие микроаневризм, стирание различий между артериальными и венозными коленами, появление стаза. В артериолах, мышечный слой * которых утолщается, появляются коллагеновые волокна, что ведет к нарушению обменных процессов с окружающими тканями. Последствиями! ишемии являются гипоксия, избыток продуктов нарушенного метаболизма, ионов и некоторых биологически активных веществ, накапливающихся в ишемизированной ткани (молочная кислота, ТхА2, свободные радикалы, ионы кальция). Это ведет к снижению неспецифических функций и процессов (местных защитных реакций, пролиферации и дифференцировки клеток), развитию дистрофических процессов, гипотрофии и атрофии тканей [72,201].
Сосудистые реакции МЦР - результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, структурными, эндотелий-зависимыми и физическими факторами, влияющими на сосудистую стенку [32,48].
24 Нарушения микроциркуляции при АГ обусловлены в одних случаях резкими изменениями уровня системной гемодинамики, в других -ухудшением реологических свойств крови или грубыми сдвигами в метаболизме ткани с повышенным образованием вазоактивных субстанций [8, 22, 55]. Кровоток в системе микроциркуляции определяется нейрогенными, системными и местными гуморальными воздействиями. Движение крови в МЦР испытывает наиболее сильное влияние реологических факторов. Условия циркуляции крови имеют свои особенности в связи с наличием чрезвычайно разветвленной сети сосудов малого калибра и прекапиллярных сфинктеров. Причем диаметр капилляров не соответствует размерам эритроцита [45]. Вследствие этого сопротивление кровотоку в МЦР в значительной степени определяется состоянием прекапиллярных сфинктеров и реологическими свойствами крови. Увеличение вязкости плазмы крови при ГБ доказано рядом исследователей [10, 12, 106]. Причины, обусловливающие повышение вязкости плазмы при ГБ, могут заключаться в изменении белкового, липидного и электролитного состава плазмы. По мере прогрессирования болезни и присоединения явлений атеросклероза вязкость крови возрастает. Большое значение в нарушении текучести крови придают также изменениям деформируемости эритроцитов. Уже в лабильной стадии ГБ исследователями были выявлены увеличение диаметра и жесткости эритроцитов [97]. Жесткие клетки не могут быстро войти в капилляр, являясь причиной образования клеточных скоплений в сосудах — стаза, «запустевания» капилляра и в конечном итоге образования областей с локальной гипоксией [58]. Эти нарушения, по мнению ученых, являются наиболее ранним и специфическим проявлением гемореологических расстройств при этом заболевании [49]. Важным механизмом гемореологических нарушений при ГБ считают повышение агрегации эритроцитов. У больных с лабильной формой заболевания экспериментальным путем определили увеличение показателей,
25 характеризующих агрегацию эритроцитов, в 3-4 раза по сравнению с таковыми у здоровых людей [107].
Ряд исследований подтвердили, что для эссенциальной АГ характерно снижение миогешюй активности микрососудов, что обусловлено прогрессирующим ухудшением микроциркуляции. В качестве компенсаторной реакции наблюдается возрастание нейрогенного компонента в регуляции микрососудов и повышение их тонуса. B.C. Задионченко с соавторами (2003) выявили преобладание у больных эссенциальной АГ спастического гемодинамического типа микроциркуляции [29, 30]. Одновременно установлены достоверные корреляционные связи между показателями СМАД и показателями микроциркуляции, отмечены достоверные корреляционные связи как с показателями систолического, так
и диастолического АД. Также выявлена умеренная взаимосвязь показателей,
і*
микроциркуляции со спонтанной и индуцированной малыми дозами АДФ *~ -«- -
агрегацией тромбоцитов [28, 63].
і
Завершившиеся рандомизированные исследования не увыявили - {
преимуществ у какого-либо класса антигипертензивных препаратов в отношении степени снижения АД [2, 36, 42, 64, 96, 121, 132, 154]лГлавным , * " * критерием выбора препарата является его способность уменьшать ССЗ и смертность при сохранении хорошего качества жизни [51, 67, 69, 92]. Контролируемые клинические исследования - основа доказательной медицины - свидетельствуют о неоспоримых преимуществах в этом плане БАБ и диуретиков [40, 53, 60, 71, 120, 122, 123].
Безопасность и эффективность применения В-адреноблокаторов при артериальной гипертонии
БАБ представляют собой неоднородную по фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов [141]. Общим является конкурентный антагонизм в отношении ргрецепторов.
Общепринятой классификации БАБ не существует. Препараты, применяемые при длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие
26 группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и рі-селективности.
1. БАБ без вазодилатирующих свойств: а) неселективные
(пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) рг
селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. БАБ с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (пиндолол,
лабетолол и др.); б) pi-селективные (небиволол, целипролол и др.) [70].
У большинства больных АГ ОПСС повышено; поэтому при прочих равных условиях для ее длительной терапии явно предпочтительнее применение БАБ с вазодилатирующими свойствами. Из БАБ, не обладающих вазодилатирующими свойствами, для длительной терапии АГ наиболее предпочтительны pi-селективные препараты, которые в меньшей степени влияют на ОПСС, поскольку не блокируют Рг-адренорецепторы, опосредующие дилатацию артериол.
Фармакокинетические особенности БАБ в значительной мере
определяются степенью их растворимости в жирах и воде. Различают три
группы БАБ: липофильные (или жирорастворимые), гидрофильные (или
водорастворимые) и жиро- и водорастворимые. *
Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол и др.) быстро и полностью (более 70%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Обычно они метаболизируются в печени (80-100%), что следует учитывать при их назначении больным с нарушенной ее функцией.
Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30 - 70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0-20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизмененном виде (40-70%) либо в виде метаболитов. При дозировании этих препаратов следует учитывать состояние почек.
Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (небиволол, ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол и др.). Жиро- и водорастворимые препараты имеют два пути элиминации - печеночный
27 метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.
Механизм антигипертензивного действия БАБ сложен и неоднозначен у разных препаратов. Однако все они приводят к более или менее выраженному снижению сердечного выброса за счет отрицательного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов [147, 151].
С повышением количества и плотности р-рецепторов на фоне длительного использования БАБ связывают феномен обострения заболевания на фоне резкой отмены препаратов, наблюдавшийся у больных с АГ [5, 54, 212]. Однако, небиволол обладает особым механизмом связывания с рецептором, модулируемым гуаниновыми нуклеотидами [139], при котором существенного повышения экспрессии рецепторов не происходит.
Доказательная медицина располагает сегодня достаточным" объемом данных, безусловно, свидетельствующих о выраженном антипшертензивном действии, способности БАБ улучшать прогноз жизни больных АГ. В качестве монотерапии и в комбинации с тиазидными диуретиками БАБ доказали свою эффективность для контроля АД и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений в крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях: ANBP, HAPPHY, MAPHY, MRC, STOP Hypertension.
Одним из первых крупных проспективных исследований, продемонстрировавших благоприятный эффект БАБ, было исследование MRC (Medical Research Council), в котором участвовали более 17000 больных мягкой и умеренной АГ. Было показано, что длительное лечение (5 лет) пропранололом (максимальная доза 240 мг в сутки) приводило к достоверному снижению вероятности инсульта у некурящих мужчин и женщин и инфаркта миокарда у некурящих мужчин [185]. В исследовании IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension) были получены схожие результаты при использовании неселективного БАБ окспренолола [157]. Совместный анализ результатов исследований MRC и
28 IPPPSH показал, что хотя БАБ вызывают такое же снижение АД, как и диуретики, сердечно-сосудистая смертность и сумма фатальных и нефатальных коронарных событий при лечении БАБ ниже, чем при лечении диуретиками [124].
Гипертрофия левого желудочка является одним из факторов, способствующих риску развития нарушений ритма, ИБС и смерти больных АГ [18, 50, 90, 153]. Метаанализ 109 публикаций, в которых оценен эффект лечения 336 больных, показал, что при длительной терапии БАБ масса левого желудочка уменьшается примерно на 9%, т.е. 0,9 г на снижение 1 мм рт. ст. среднего АД, что близко к эффекту антагонистов кальция и вдвое меньше, чем действие ИАПФ [150]. При применении высокоселективного длительно действующего препарата бисопролола масса левого желудочка снижается более выражено (на 14,5%) преимущественно за счет снижения толщины стенок без существенного изменения величины КДО [122,123].
В 2000 г. было завершено многоцентровое исследование Comparison of АСЕ Inhibitors, Calcium Antagonists, Blockers, and Diuretic Agents on Reactive Hyperemia in Patients with Essential Hypertension: A Multicenter Study, оценивающее влияние основных групп антигипертензивных препаратов (в том числе БАБ) на эндотелиальную функцию [103, 113, 136]. Изучался кровоток на предплечье (методом плетизмографии) и реактивная гиперемия (нагнетанием воздуха в манжету до 280 мм рт. ст. за 5 минут, с последующим выпусканием воздуха) после приема нитроглицерина под язык у пациентов с различной степенью АГ. В исследование были включены 296 японцев с АГ >160/95 мм рт. ст. Группу контроля составили 47 пациентов. Пациенты на момент исследования получали монотерапию антагонистами кальция, ИАПФ, БАБ, диуретиками в течение 24 недель. Максимальный ответ в виде реактивной гиперемии был выявлен в группе ИАПФ 40,5 (5,2 мл/мин на 100 мл ткани) (р< 0,05) по сравнению с антагонистами кальция 32,9 (5,8 мл/мин), БАБ 34,0 (5,6 мл/мин), диуретиками 32,1 (5,9 мл/мин) и без препаратов 31,9 (5,8 мл/мин на 100 мл ткани). Изменения кровотока после приема
29 нитроглицерина под язык были одинаковыми во всех группах, получающих терапию, и в группе без таковой.
Все названные выше исследования послужили основанием рекомендовать БАБ как основную группу препаратов (наряду с диуретиками), которые должны в первую очередь использоваться при лечении АГ. Недавно проведенное исследование STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - 2) показало, что «старые» гипотензивные препараты, к которым относились БАБ и диуретики, по влиянию на смертность и вероятность возникновения осложнений АГ по крайней мере не уступали «новым» препаратам, к которым относили антагонисты кальция и ИАПФ [154].
В настоящее время недостаточно изучено влияние БАБ на состояние микроциркуляции у больных АГ. В этой связи представляет интерес работа -Turacli et al. [201]. Авторы сопоставили гипотензивное действие бетаксолола, его влияние на кровоток в a. ophthalmica, a. retinalis centralis, аа. ciliares posteriores, измеренный ультразвуковым допплеровским методом, уровень фибриногена плазмы крови и скорость оседания эритроцитов. Исследование выявило, что наряду с улучшением результатов компьютерной периметрии, л под действием бетаксолола достоверно уменьшается сосудистое сопротивление кровотоку в a. ophthalmica. Авторы делают вывод, что положительное действие на поля зрения может быть обусловлено сосудистыми эффектами бетаксолола [201].
Метопролол - кардиоселективный липофильный БАБ без симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности, обладающий кардиопротективным действием, несмотря на отсутствие вазодилятирующего эффекта [191]. К настоящему времени выполнено несколько двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных многоцентровых исследований, посвященных оценке эффективности метопролола у больных с АГ [38, 140, 150, 162].
В исследовании Metoprolol in the Treatment of Hypertension in the Elderly было продемонстрировано, что метопролол как при монотерапии, так и в комбинации с диуретиками является эффективным и безопасным препаратом для лечения АГ у пожилых пациентов. В исследовании принимали участие 21692 пациента 50-75 лет с САД 200 мм рт. ст. и ДАД 90-104 мм рт. ст. у пациентов без предшествующей терапии и ДАД 95 мм рт. ст. у пациентов, получающих терапию. Через 4 недели терапии метопрололом 100 мг/сут. среднее АД достоверно снизилось от 162/95 до 148/87 мм рт. ст [210].
В исследовании HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial) было показано, что длительное лечение больных с высоким ДАД (100-130 мм рт. ст.) селективными БАБ - атенололом (100 мг/сут.) или метопрололом (200 мг/сут.) в течение 45 месяцев примерно с той же частотой вызывало смертность, коронарные события и инсульт, как и лечение диуретиками. Влияние БАБ на вероятность возникновения фатального инсульта, по данным этого исследования, было достоверно более выраженным, чем влияние диуретиков [215].
Исследование MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) показало, что лечение метопрололом (средняя доза 174 мг в сутки) больных с ДАД 100-130 мм рт. ст. в течение 5 лет давало достоверно более существенное снижение общей смертности, в том числе от ССЗ, РІБС и инсульта, чем лечение диуретиками [211].
Результаты стокгольмского исследования эффективности метопролола SMT (Stockholm Metoprolol Study) у больных, перенесших ИМ показали, что на фоне лечения метопрололом по 50 мг 2 раза в день в первые 3 дня, далее по 100 мг/сут., отмечалось достоверное уменьшение числа внезапных смертей, нефатальных ИМ и других осложнений, связанных с атеросклерозом. Особенно благоприятны были результаты у лиц, страдавших сопутствующей АГ [140].
В последние годы внимание клиницистов привлекает Небиволол -кардиоселективный БАБ III поколения, обладающий вазодилятирующим
31 действием за счет высвобождения релаксирующего фактора NO из эндотелия сосудов.
Проведенные исследования продемонстрировали улучшение вазодилатируюшей функции эндотелия на терапии небивололом в отсутствие динамики показателей ЭЗВД и диаметра плечевой артерии в покое [21, 57]. Улучшение ЭЗВД у 83% по данным качественного анализа с одновременным достижением оптимального уровня АД указывает на восстановление вазодилатирующей функции эндотелия в достижении гипотензивного эффекта небиволола [95].
Доказано, что in vitro и in vivo небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему Ь-аргинин-ЫО, так как введение иппібитора N0-синтетазы L-NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола [86]. Более точный механизм потенцирования системы L-apniHim-NO небивололом пока неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой Рі-адренорецепторов, 5НТіА-рецепторов [89, 127]. В то же время не исключено антиоксидантное воздействие небиволола на стабилизацию N0 [127]. Снижение АД на фоне небиволола сопровождается улучшением вазодилатирущей функции эндотелия у больных АГ.
Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о модуляции активности эндотелиалыюй NO-синтазы небивололом и повышении синтеза эндотелиального N0, многостороннее действие которого (вазодилататорное и ангиопротективное, антиатерогенное, антипролиферативное, антитромбоцитарное) в настоящее время трудно переоценить [170, 203]. Именно поэтому от небиволола, являющегося селективным Р!-адреноблокатором с наивысшей селективностью и модулятором синтеза NO в эндотелии сосудов, можно ожидать не только улучшения переносимости физических нагрузок и повышения качества жизни, но и дополнительного вклада в снижение частоты сердечнососудистых осложнений у больных с АГ.
32 Тиазидоподобиые диуретики
Диуретики являются препаратами первого ряда при лечении больных АГ [20, 76, 91, 134, 135]. Их отличают низкая или умеренная стоимость, высокая эффективность, хорошая переносимость и доказанное положительное влияние на ССЗ и смертность. Клиническая ценность диуретиков подтверждена в сравнении с новыми классами антигипертензивных средств (STOP Hypertension-2, САРРР) [89, 154].
Однако при назначении тиазидных и тиазпдоподобных диуретиков, а также петлевых диуретиков отмечается дозозависимый эффект в отношении развития гипокалиемии, гиперурикемии, нарушения толерантности к глюкозе, нарушений липидного обмена [79, 133]. Этими негативными свойствами не обладает представитель третьего поколения тиазпдоподобных
диуретиков индапамид в обычной и ретардной формах [129].
* і.
Индапамид - это сульфонамидный антигипертензивный диуретик,
имеющий индольное кольцо. Химически он отличается от тиазидов, но
фармакологически сходен с ними, поскольку точка приложения индапамвда
в нефроне та же, что у тиазидов: корковый разводящий сегмент,
расположенный в проксимальной части дистального извитого канальца:
Антигипертензивное действие индапамида объясняется вазорелаксацией,
которая проявляется у пациентов с АГ коррекцией сосудистой
гиперактивности на катехоламины [105].
Вазорелаксацшо обеспечивают два синергических эффекта:
- почечный салуретический эффект, который устраняет перегрузку
сосудистой стенки натрием у пациентов с АГ;
- прямой сосудистый эффект, обусловленный липофильностыо
индапамида, благодаря которой он проникает в сосудистую стенку, где
регулирует приток кальция в гладкомышечные клетки сосудов и усиливает
синтез сосудорасширяющего PGE2, секретируемого почками, и
простациклина (простагландина, секретируемого эндотелием) [79,105].
Этот прямой сосудистый эффект выражен гораздо сильнее, чем у других диуретиков, благодаря селективному связыванию за счет высокой липофильности индапамида (тиазидпые диуретики приводили к повышению нейроналыюй NO-синтазы в maculae densa и эндотелиальной NO-синтазы в почечных сосудах в экспериментальной модели DOCA-солевой АГ у крыс, вызванной введением дезоксикортикостерона и хлорида натрия) [105].
Индапамнд оказывает минимальное действие на содержание калия и мочевой кислоты, практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы, не нарушается чувствительность периферических тканей к инсулину. В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамнд несколько увеличивает содержание в плазме ЛПВП. В эксперименте индапамнд тормозит развитие атеросклероза, что связывают с его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина (торможение агрегации тромбоцитов, вазодилатирующий эффект) [171].
Индапамнд ретард 1,5 мг (индапамнд замедленного высвобождения) был создан для оптимизации соотношения эффективность/переносимость в соответствии с международными рекомендациями и обеспечения 24-' часового аптигипертензнвного эффекта при малой дозе активного действующего вещества. Кроме того, индапамнд ретард, в отличие от других диуретиков, обладает рядом уникальных свойств:
- вызывает прогрессирующее достоверное уменьшение гипертензивной
гипертрофии левого желудочка путем уменьшения толщины стенок
желудочка сердца [4, 193];
- не влияет на метаболизм липидов и углеводов, в том числе и у
страдающих АГ больных сахарным диабетом [179].
Влияние тиазидоподобных диуретиков на состояние
микроциркуляторного русла у больных АГ еще недостаточной изучено.
34 Заключение по обзору литературы
Анализ изученной литературы показал, что в настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах ЭД при АГ [86, 99, 166, 169]. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных антигипертензивных препаратов с точки зрения воздействия на эндотелий, раскрываются механизмы вазопротективного и органопротективного действия кардиоваскулярных препаратов за счет модуляции продукции N0. Все это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных кардиоваскулярных заболеваниях, в том числе при АГ.
Учитывая многочисленные исследования последних лет, можно отметить, что влияние ЭД, расстройств микроциркуляции, нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на течение АГ, прогрессирование атеросклероза, поражение органов-мишеней, развитие сердечно-сосудистых осложнений и прогноз заболевания велико. В связи с этим, для эффективной терапии АГ, требованиями, предъявляемыми при выборе лекарственных средств, наряду с их способностью снижать АД в течение суток, являются восстановление функции эндотелия и нормализация гемостаза. Однако данные о возможности замедления и обратного развития ЭД и сосудистого ремоделирования, снижении тромбоцитарной активности у больных АГ на фоне лечения различными антигипертензивными препаратами довольно противоречивы.
Все вышеперечисленное побудило нас предпринять настоящее исследование и сравнить влияние индапамида ретард, метопролола и небиволола на некоторые показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, микроциркуляцию, а также эндотелиальную дисфункцию у больных АГ I-II степени. Эти вопросы нуждаются в изучении и уточнении в целях оптимизации лечения данных больных.
Метод лазерной допплеровской флоуметрии
Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской флоуметрия (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-02 (исполнение 2) (НПО «Лазма», Россия).
В основе метода ЛДФ лежит регистрация изменения потока крови в микроциркуляторном русле (флоуметрия) при помощи зондирования ткани лазерным излучением с последующей обработкой отраженного от ткани излучения, основанной на эффекте Допплера. Допплер-эффект заключается в изменении длины волны, отраженной от движущихся частиц, в данном случае от клеток крови, главным образом эритроцитов, движущихся через поверхностные микрососуды. Датчик, прикрепленный к коже при помощи специального фиксирующего устройства, регистрировал перемещение эритроцитов в пределах области сканирования, которая представляла собой полусферу с диаметром около 1 мм [11,44,46].
Нами использовался блок анализатора с двумя лазерами, излучающими в видимой красной области спектра (канал Кр) и в ближней инфракрасной области спектра (канал ИК). При обычном исследовании (в Кр, видимой области спектра) глубина сканирования составляла около 1 мм, в ИК области спектра - около 2 мм. При этом диаметр капилляров составлял около 10 мкм, а диапазон скорости перемещения потока колебался от 0,01 до 10 мм/с. Статистической обработке подвергались результаты, полученные при исследовании в Кр видимой области спектра.
Диагностика состояния микроциркуляции крови осуществлялась в два этапа. На первом этапе исследовался базальный кровоток, на втором -проводились функциональные нагрузки на МЦР. Обработка заретстрировапных данных проводилась с помощью программного обеспечения. Придерживались условий стандартизации ЛДФ, выработанной группой по стандартизации ЛДФ Европейского Общества по контактному дерматиту (1994) [47, 85].
Исследование проводилось у больных в состоянии .полного физического и психического покоя (в течение 15 минут до начала диагностики пациент находился в спокойном состоянии) после предварительной адаптации к температуре в помещении 20-22С при положении пациента «лежа на спине». В течение 2 часов перед исследованием пациент не принимал пищу и жидкость, не курил. Исследование проводили в одно и то же время - в 12 часов дня.
Для оценки состояния периферического кровотока использовалась зона Захарыша-Геда сердца на наружной поверхности левого предплечья в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Тестируемая область находилась открытой. С помощью специального фиксирующего устройства, обеспечивающего неподвижность положения световода в области наружной поверхности левого предплечья, устанавливался датчик. Производилась запись кровотока пациента в состоянии покоя в течение 10 минут.
После компьютерной обработки допплеровского сигнала, оценивали следующие величины базального кровотока:
1) Показатель микроциркуляции (ПМ) - условный показатель, являющийся результирующим параметром, который определяет изменение потока крови (перфузии ткани кровью) в единицу времени в зондируемом объекте. Измеряется в условных перфузионных единицах (ПЕ). Определяется как произведение двух величин: скорости эритроцитов на их концентрацию. ПМ = КЖэр-Уср,где: ПМ - показатель микроциркуляции; К - коэффициент пропорциональности = 1; N3p - количество эритроцитов; Vcp - средняя скорость эритроцитов в зондируемом объекте. У здоровых лиц, не имеющих нарушений в МЦР, ПМ колеблется в пределах 4,5-6 ПЕ.
2) Показатели вариабельности микрососудистого кровотока: а) Среднеквадратичное отклонение ПМ, или а, характеризующее степень изменчивости ПМ за определенный промежуток времени. Данный показатель позволяет определить выраженность нарушений механизмов регуляции тканевого кровотока. Измеряется в относительных ПЕ. В норме у здоровых лиц 0,25-0,36 ПЕ. б) Коэффициент вариации тканевого кровотока (Kv). Определяется как соотношение величины тканевой перфузии и степени вариабельности тканевого кровотока, выраженное в процентах по формуле: Ку = а/М-100%,где: а - среднее квадратичное отклонение ПМ; М— среднее арифметическое значение ПМ Коэффициент вариации отражает выраженность вазомоторной активности сосудов микроциркуляторного русла. У здоровых лиц величина Kv составлчет 5-9 %.
Амплитудно-частотный анализ включал в себя изучение следующих компонентов:
1) Медленные колебания микро кровотока - LF, отражающие ритмическую активность эндотелия сосудов капиллярного русла (ос-ритмы), сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла (Р-ритмы) и функционирование путей юкстакапиллярного («шунтирующего») кровотока (ф-ритмы). Так называемые активные механизмы микроциркуляции. Амплитуда медленных колебаний в норме составляет 0,6-1,4 ПЕ.
2) Быстрые колебания (HF), обусловленные периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий. В норме HF-волны выражены слабо или отсутствуют. Один из пассивных механизмов микроциркуляции.
3) Кардиоритмы (CF) - пульсовые колебания микрокровотока, обусловленные изменением скорости движения эритроцитов в микрососудах за счет перепадов систолического и диастолического давления. Один из пассивных механизмов микроциркуляции. В норме амплитуда кардноритмов составляет 0,4-0,6 ПЕ.
Для выявления гемодинамического типа микроциркуляции (ГТМ) нами проводилась окклюзнонная проба (ОІЇ). В течение одной минуты датчик регистрировал на конечности исходный ПМ. Затем накачивался воздух в предварительно наложенную на плечо исследуемого манжетку тонометра. Для объективизации результатов пробы воздух накачивался в манжету с максимальной скоростью. Сила сдавления составляла не менее 250 мм рт. ст. Продолжительность окклюзии -3 минуты. По истечении данного срока воздух из манжетки быстро выпускался. После этого регистрировалось изменение ПМ, по мере восстановления которого до исходного уровня запись ЛДФ-граммы прекращалась.
В процессе анализа результатов ОП учитывались: Амплитудные показатели:
1) Резерв оттока (РО), характеризующий состояние исходного кровенаполнения микроциркуляторного русла (dM): dM = Мисх.- Мм и п.; где Мисх. - показатель микроциркуляции до проведения окклюзии; Ммин. - показатель микроциркуляции в момент окклюзии. У здоровых лиц dM равен 2,5-3,1 ПЕ.
2) Максимальный показатель реактивной гиперемии (МахПМ) -пиковый ПМ, возникающий после окклюзии. В норме этот показатель составляет 13,1 - 14,4 ПЕ. Данный показатель отражает способность эндотелия реагировать на напряжение сдвига.
3) Резерв капиллярного кровотока (РКК), отражающий увеличение объемной скорости кровотока в микрососудах после воздействия сильного -раздражителя, которым является окклюзия.
Клиническая эффективность применения метопролола у больных АГ I—II степени
Во 2 группу наблюдения вошли 30 больных (16 мужчин и 14 женщин) после исключения 18 больных из исследования по разным причинам: у 1 пациента возникла «крапивница», у 1 больного прием метопролола вызвал диспепсию, потребовавшую отмены препарата. 5 больных нарушили протокол исследования, у 11 человек монотерапия метопрололом оказалась неэффективной.
Из 30 больных 2-й группы наблюдения пациентов с АГ I и II ст. было поровну. Больных со средним риском ССЗ было 13 (43,3%) человек, с высоким - 14 (46,7%), с низким риском - 3 (10,0%) человека. Пациентов с очень высоким риском развития ССЗ не было. Средний возраст группы составил 59,8±7,8 лет.
Больным был назначен метопролол в начальной дозе 50 мг/сут. (по 25 мг в два приема). Через 2 недели по данным СМАД у 12 (29,2%) больных с АГ I ст. и у 2 (4,9%) больных с АГ II ст. терапия была признана эффективной. В клиническом состоянии больных отмечена положительная динамика: улучшилось общее самочувствие у 60,0% больных, уменьшились или исчезли головные боли у 40,0% пациентов, головокружение - у 30,0% пациентов, кардиалгии - у 35% пациентов, нарушение сна - у 20,0% пациентов, слабость и утомляемость - у 55,0% пациентов.
27-ми (65,8%) больным с АГ II ст. потребовалось увеличение дозы метопролола до 100-200 мг/сут. с учетом самочувствия и данных СМАД.
Через 4 нед. терапии метопрололом по данным СМАД у 26 больных (63,4%) были достигнуты целевые параметры АД при отсутствии жалоб и хорошем общем самочувствии. Побочных эффектов не было. У 4-х (9,8%) пациентов с АГ II ст. применение 100-200 мг/сут. метопролола вызвало снижение средних показателей АД на 10%, что позволило признать удовлетворительной данную терапию. 11-ти (26,8%) пациентам с неудовлетворительным антигипертензивным эффектом была назначена комбинированная терапия, в дальнейшем исследовании они участие не принимали.
По данным СМАД через 12 и 24 нед. на фоне применения метопролола сохранялся гипотензивный эффект (отсутствовал «эффект ускользания»). Динамика средних показателей СМАД через 24 нед. терапии метопрололом. Средняя эффективная суточная доза метопролола (медиана и интерквартильный размах) к моменту завершения исследования составила 50 мг/сут. (от 50 до 100 мг/сут.).
Как видно из табл.8, к концу 24-нед. курса лечения выявлено статистически достоверное уменьшение среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД на 17,8%, на 18,2% и на 16,5% (р 0,01), соответственно. Среднесуточные, среднедневные и средненочные значения ДАД достоверно уменьшились на 14,1%, 15,6% и на 13,7%, соответственно. Произошло снижение ВГИ, как для среднесуточного САД, так и для среднесуточного ДАД на 43,3% и 45,4% (р 0,01), соответственно. Вариабельность показателей САД за сутки статистически значимо не изменялась в течение всего периода наблюдения, тогда как вариабельность дневных и ночных показателей САД и ДАД достоверно уменьшилась на 7,2%, 9,0% и 7,9%, 8,9%, соответственно.
Обращает на себя внимание, что к концу исследуемого периода произошло достоверное снижение ЧСС как за сутки, так и активный и г пассивный периоды на 16,1%, 15,1% и 12,3%, соответственно (р 0,01).
Суточные кривые АД у 63,3% больных до начала лечения имели циркадный характер с 10-22% снижением АД ночью («dipper»). СИ увеличился для САД до 15,4±1,7%, для ДАД-до 14,3±1,8% (р 0,01). Группа «dipper» увеличилась на 26,7% и составила 27 больных за счет отсутствия больных с недостаточным снижением АД в ночное время («поп- dipper»).
ВУП и СУП САД достоверно уменьшились на 23,9%) и на 29,6%, соответственно. ВУП и СУП ДАД достоверно уменьшились на 26,1% и на 40,9%, соответственно. Данные изменения позитивно влияли на течение заболевания у пациентов. История болезни больного этой группы представлена в клиническом примере №2.
Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 1-Й степени
В последние годы проявляется все больший интерес исследователей к проблеме микроциркуляции у больных АГ [27, 31, 52, 63, 72, 101]. Изучение периферического кровообращения позволяет лучше понять патогенетические механизмы развития данного заболевания. Сегодня бесспорно, что среди факторов, определяющих уровень АД, решающее значение имеет степень тонического сокращения мускулатуры артериол. Именно в системе микроциркуляции формируется основная часть внутрисосудистого сопротивления [58].
Исходное состояние микроциркуляции исследовано у 60 больных АГ I-II степени и у 30 практически здоровых лиц, служивших контролем.
Структура гемодинамических типов микроциркуляции (ГТМ) у больных АГ I-II степени и в группе здоровых добровольцев представлена в таблице 10.
Как видно из табл. 10 в результате обследования выявлены существенные различия в структуре ГТМ между больными АГ I-II ст. и здоровыми лицами. Так, в группе контроля доминировал нормоциркуляторный ГТМ (56,7%), реже встречались спастический (23,3%), гиперемический (13,3%) и застойно-стазический (6,7%).
У больных АГ I ст. преобладал гиперемический ГТМ (40,0%), достаточно высокой была частота нормоциркуляторного ГТМ (36,7%), значительно реже регистрировались спастический и застойно-стазический ГТМ (13,3% и 10,0%, соответственно). Преобладание гиперемического ГТМ у больных АГ I ст. вызвано, по-видимому, увеличением числа функционирующих капилляров, что способствует уменьшению давления на каждый сосуд микроциркуляторного русла (МЦР), в ответ на увеличение сердечного выброса в дебюте заболевания [172].
Для больных АГ II ст., по данным нашего исследования, наиболее характерными явились спастический (30,0%) и застойно-стазический ГТМ (40,0%). Хотя резкого преобладания застойно-стазического ГТМ у больных АГ II ст. еще не наблюдается. Вероятнее всего, в основе спастического ГТМ лежит функциональное разрежение сосудистого русла в мнкроциркуляторной системе [55, 84]. Изначально, при АГ I ст. это разрежение носит функциональный характер [174]. Выявление застойно-стазического ГТМ в 40,0% случаев у больных АГ II ст. также может быть объяснено структурным разрежением мнкроциркуляторной сети, но, в отличие от спастического ГТМ, при застойно-стазическом ГТМ соотношение функционального и структурного разрежения микрососудов резко смещено в сторону последнего [55].
Таким образом, АГ характеризуется неоднородностью микроциркуляторных изменений.
Исходные параметры базального кровотока по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), характеризующие средние значения изменения перфузии, у больных АГ І-ІІ степени в сравнении с группой здоровых добровольцев представлены в таблице 11. Как видно из табл.11, при анализе исходного состояния микроциркуляции, нами выявлены существенные отклонения основных параметров ЛДФ-граммы от нормального уровня. Так, у больных с АГ I степени был повышен показатель микроциркуляции (ПМ) на 5,1% по сравнению со средним значением группы здоровых добровольцев (р 0,05). Увеличение среднего значения ПМ у больных с АГ I ст. обусловлено преобладанием гиперемического ГТМ, для которого характерно повышение перфузии большого числа функционирующих капилляров. Как следствие этого, у больных с АГ I ст. на 26,1% был статистически достоверно увеличен коэффициент вариации тканевого кровотока (Kv), отражающий выраженность вазомоторной активности сосудов МЦР.
При АГ II ст., по данным нашего исследования, напротив, ПМ достоверно снижается до 3,97±1,72 (уменьшение происходит на 18,5%) в сравнении с группой здоровых добровольцев, что объяснимо преобладанием спастического и застойно-стазического ГТМ у больных с АГ II ст. Снижение среднего квадратичного отклонения ПМ (а) у больных АГ I-II ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев на 79,1% и 41,6%, соответственно, свидетельствует о выраженности нарушений механизмов регуляции тканевого кровотока при АГ (р 0,05). Наши данные совпадают с результатами большинства исследователей [44, 46, 62].
Анализ амплитудно-частотного спектра (АЧС) выявил существенное изменение активных (LF) и пассивных (CF, HF) факторов микроциркуляции у больных с АГ I—II ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев (таблица 12).
Как видно из табл. 12, по мере прогрессирования заболевания у больных АГ 1-И ст. происходит снижение амплитуды миогенных колебаний стенок сосудов (LF) на 18,0% и 32,0%, соответственно (р 0,01). Это происходит, по-видимому, за счет включения объемзависнмых механизмов при АГ, что приводит к уменьшению амплитуды колебаний кровотока в капиллярах. Снижение амплитуды LF может быть объяснено уменьшением количества функционирующих капилляров.
Диагностическое значение эндотелиальных колебаний (а-ритмы) заключается в оценке эндотелиальной дисфункции по относительному изменению амплитуд колебаний: происходит снижение эндотелиальных ритмов при АГ I и II ст. на 14,7% и 31,1%, соответственно, в сравнении с контрольной группой (р 0,01), что подтверждает прогрессирование дисфункции эндотелия по мере увеличения степени АГ.
Амплитуда пульсовых колебаний (CF) была достоверно ниже у больных с АГ I-II ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев на 15,0% и 29,0%, соответственно (р 0,01). Уменьшение амплитуды пульсовых колебаний по мере прогрессировапия заболевания происходит за счет ремоделирования артериолярно-капиллярного русла, которое неизбежно приводит к нарушению распространения пульсовых волн от сердца к периферическим отделам системы кровообращения.
Амплитуда быстрых колебаний (HF), связанных с дыхательными движениями, была достоверно выше у больных с АГ I-II ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев на 26,5% и 21,2%, соответственно (р 0,01).
Резервные возможности кровотока у больных АГ I—II ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев были снижены, что нашло отражение в л основных показателях окклюзионной пробы (ОП) (табл.13).
Как видно из табл. 13, у больных с АГ I ст. резерв капиллярного кровотока (РКК) был снижен на 17,0%, у больных с АГ II ст. - на 13,3% в сравнении с группой здоровых добровольцев (р 0,05%). Среднее значения РКК в группе больных АГ II ст. достигало 228,4±93,1%, тогда как у больных с АГ I ст. этот показатель составил 218,6±112,3%. Таким образом, капиллярный кровоток по мере эволюции заболевания прогрессивно снижается.
У больных АГ I-II ст. имеет место снижение реактивности сосудов в ответ на окклюзию. Так, резерв оттока (РО), характеризующий состояние исходного кровенаполнения МЦР, у больных с АГ I ст. снижен на 9,8%, у больных с АГ II ст. - на 34,1%. Достоверное уменьшение данного показателя у больных с АГ II ст. может быть объяснено нарастающими явлениями стаза, функциональным и морфологическим разрежением сети артериол и капилляров.
Максимальное значение ПМ в процессе развития реактивной постокклюзионной гиперемии (ПМ макс.) у больных с АГ I-II ст. снижено на 6,0% и 34,1%, соответственно, что отражает недостаточную способность эндотелия реагировать на напряжение сдвига при явлениях стаза и застоя в венулярном звене по мере прогрессирования заболевания.
Изменение агрегационной функции тромбоцитов и уровня фактора фон Виллебранда у больных АГ 1-Й ст. на фоне лечения небивололом
Из третьей группы наблюдения у 20 пациентов проанализированы изменения агрегационной активности тромбоцитов и уровня ФфВ на фоне терапии нсбивололом в течение 24 нед. в сравнении с исходными показателями до начала терапии и со средними показателями в группе здоровых добровольцев. Женщин и мужчин было поровну. АГ I ст. имели 11 (55,0%) человек, АГ II ст. - 9 (45,0%) пациентов. Исследование проводилось перед включением больных в группу наблюдения, через 4, 12 и 24 нед. лечения. Изменение агрегационной активности тромбоцитов у больных анализируемой группы представлены в табл. 30.
Как видно из табл. 30, через 24 нед. спонтанная и индуцированная АДФ агрегация снизилась на 19,7% и 17,1%, соответственно, достигнув нормальных значений (р 0,01). Как следствие этого на фоне лечения небивололом произошла нормализация светопропускной способности плазмы при введении индуктора. Изменения носили достоверный характер (р 0,01). Изменения уровня ФфВ на фоне лечения небивололом представлены в табл. 31.
Как видно из табл.31, к окончанию 24-нед. курса лечения наблюдалась положительная динамика показателя, характеризующего степень выраженности ЭД. Так, исходно повышенный ФфВ, снизился на 16,1% (р 0,01), достигнув нормального уровня. Таким образом, небиволол оказывает положительное влияние на состояние эндотелия сосудистой стенки.
Изменения показателей агрегационной активности тромбоцитов и ФфВ по группам через 24 нед. антигипертензивной терапии . Полученные нами результаты позволяют предположить, что при повышении агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ I—II ст. пропорционально увеличивается содержание фактора фон Виллебранда, и эти процессы взаимосвязаны, так как ФфВ непосредственно участвует в формировании тромба, способствуя прилипанию кровяных пластинок к поверхности эндотелия.
Таким образом, при эффективной антигипертензивной терапии на протяжении 24 нед. у больных АГ I—II ст. снижается АДФ-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов, что сопровождается уменьшением процентного содержания в плазме ФфВ. В то же время, мы не выявили взаимосвязи между уменьшением размера агрегатов и уровнем фактора фон Виллебранда при спонтанной агрегации на фоне лечения. Возможно, это обусловлено тем, что исходно у наблюдаемых нами больных с АГ 1-Й ст. изменения тромбоцитарного гемостаза в большей степени выражались в повышении АДФ-индуцированной активности тромбоцитов. 5.5.2. Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции у больных АГ I-II степени
Нарушения микроциркуляции играют важную роль в патогенезе и поддержании АГ. Эти нарушения могут быть связаны с изменением диаметра и/или количества сосудов. Двумя основными механизмами, регулирующими уровень сопротивления микрососудистого русла, являются уменьшение диаметра артериол и разрежение микрососудистого русла. Диаметр артериол регулируется вазоактивными субстанциями, продуцируемыми эндотелием. Уровень фактора фон Виллебранда в крови отражает состояние эндотелия сосудистой стенки [111, 176].
Таким образом, проведенный корреляционный анализ продемонстрировал, что у больных АГ 1-Й ст. повышенный показатель ФфВ, характеризующий состояние эндотелия, несущественно зависит от показателей микроциркуляци. На фоне лечения, при улучшении гемодинамических показателей, восстанавливается закономерная связь показателей микроциркуляции и ФфВ. Направленность связи подтверждает, что повышение концентрации в плазме ФфВ снижает значения микроциркуляторных характеристик крови (LF, CF, РКК). 5.5.3. Корреляции между показателем мнкроцпркуляции и агрегациоішоіі активностью тромбоцитов
Состояние микроциркуляции тесно связано с агрегациошюй активностью тромбоцитов. Микроциркуляторные нарушения приводят к активации тромбоцитов, что связано с изменением биомеханических условий их функционирования. Активация затрагивает ферментные системы тромбоцитов, повышается тенденция к их агрегации, изменяется их число и функциональные свойства. В итоге существенно повышается риск тромботических нарушений [ 172, 202].
