Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД) — хроническое прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным нарушением метаболизма меди. Хроническая интоксикация медью, каскадное вовлечение висцеральных органов и мозга способствуют развитию соматических и нейро-психических расстройств, полиморфизма клинических проявлений, затрудняющих своевременное распознавание и лечение ГЦД (Коновалов Н.В., 1948,1960; Лекарь П.Г., Макарова В.А., 1984; Иванова-Смоленская И.А. с соавт. 1990, 1991, 1996; Chowrimootoo G.F.E.,1996, Loudianos G.,1999). Взаимоотношения механизмов, регулирующих гомеостаз меди и накопление ее в печени достаточно сложны и многообразны.
Сложилось мнение, что при ГЦД печень является центральным «органом-мишенью» поражение которого предшествует дальнейшему развитию заболевания, вовлечению других органов и систем (Лекарь П.Г., Макарова В.А., 1984; Nazer Н, Ede R.J., Mowat А.Р. et аЦ 1986; Mori М, Hattori A, Sawaki М et al. 1994). У большинства пациентов клиническую картину заболевания действительно определяет состояние печени, проявляясь активным гепатитом, иногда с фуль-минантным течением, приводящим к летальному исходу больных в короткий период времени (Ш. Шерлок, 1999; Ференси П., 2001). Схожесть симптомов поражения печени у больных ГЦД с заболеваниями печени вирусной и аутоиммунной этиологии создает дополнительные трудности в своевременном распознавании ГЦД.
В современной литературе накоплен определенный фактический материал, характеризующий состояние печени у больных ГЦД (Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987; Подымова С.Д., Яснова Н.Н, 1988; Sternlieb I., Scneinberg I.,1972; Spechler S.3., Koff R.S., 1980, Ференси П., 2001). Однако вопросы, касающиеся состояния печени при разнообразии клинической картины заболевания, все еще далеки от своего решения.
РОС НАЦЙС'НиьнАЯ
C.fltftp-jvfiC
шСрк
Отсутствует систематизация и обобщение результатов изучения многочисленных функций печени, ее морфологического состояния в зависимости от вариантов течения ГЦД с привлечением современных высокоинформативных методов исследования. Не очерчена клиническая симптоматика поражений печени, ее особенности при многочисленных вариантах ГЦД в зависимости от длительности заболевания и проводимой терапии. Нуждаются в уточнении диагностические критерии поражения печени у больных ГЦД. Остается открытым вопрос о влиянии ге-патотропных вирусов на печень у больных ГЦД. Отсутствует также обоснованная тактика лечения хронических заболеваний печени и оценка качества жизни у лиц, страдающих гепатоцеребральной дистрофией.
В этой связи большое значение приобретает изучение вопросов, касающихся особенностей поражения печени при различных вариантах течения ГЦД, клинических, морфологических, биохимических и иммунологических изменений в зависимости от длительности заболевания, а также разработка принципов современной адекватной медикаментозной терапии и показаний к проведению хирургического лечения больных ГЦД. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования.
Цель работы
Изучение особенностей поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией в зависимости от вариантов клинического течения, длительности заболевания, медикаментозного и хирургического лечения.
Задачи
-
Анализ особенностей ранних клинических симптомов (дебютов) и выделение вариантов течения гепатоцеребральной дистрофии.
-
Изучить биохимические показатели функции печени (цитолиза, холестаза, синтеза белков, факторов свертывающей системы крови) в зависимости от вариантов клинического течения ГЦД.
-
Изучить морфологическую картину поражения печени у больных ГЦД в зависимости от клинического течения, продолжительности заболевания и проводимого лечения.
-
Изучить состояние детоксикационной функции печени при различных клинических вариантах ГЦД.
-
Исследовать состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.
-
Исследовать показатели метаболизма меди, содержание фер-ритина и церулоплазмина у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.
7. Определить частоту обнаружения сывороточных маркеров ви
русного гепатита В, С G, ТТ и роль гепатотропных вирусов в развитии
поражения печени при ГЦД.
-
Изучить особенности иммунного и цитокинового статуса у больных с различными вариантами клинического течения ГЦД, продолжительности заболевания, проводимой терапии
-
Проанализировать причины поздней диагностики ГЦД и их влияние на течение и прогноз заболевания.
-
Разработать алгоритм обследования больных для ранней диагностики ГЦД.
-
Обосновать тактику адекватной медикаментозной терапии поражений печени, своевремеинного хирургического лечения и их влияние на качество жизни, медицинскую и социальную реабилитацию больных гепатоцеребральной дистрофией.
Новизна научных результатов
Проведен анализ ранних симптомов ГЦД (дебютов), определяющих варианты клинического течения заболевания. Впервые систематизированы ранние клинические симптомы, позволившие выделить б вариантов развития ГЦД, характеризующихся различной степенью поражения печени. Печеночный вариант встречается в 47%, эндокринный — в 21%, неврологический — в 16% психоэмоциональный — в 7%, гемолитический — в 5%, и почечный — в 3%. 1 больная-сибс на доклинической стадии в возрасте 9 лет.
При печеночном варианте ГЦД клинически дебют поражения печени проявляется: гепатитом с выраженной активностью (59,9%); фульминантным (9,8%) и малосимптомным, латентно протекающим гепатитом (26,6%); портальной гипертензией (12,0%). Из 50 больных (52,6%) с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД при длительном периоде отсутствия диагноза ГЦД (от времени дебюта заболевания 9,0 ± 1,6 лет), преобладает стертое, малосимптомное течение гепатита в 44,0%, активный гепатит — только у 13,4% больных. В остальных случаях клинические признаки поражения печени отсутствовали.
Впервые изучен характер поражения печени у больных ГЦД в зависимости от вариантов течения и продолжительности заболевания. Выявлены особенности функциональных, и морфологических изменений печени, иммунного и цитокинового статуса.
При печеночном варианте ГЦД отмечено достоверное снижение протеинсинтезирующей функции печени, включая белки свертывающей системы крови, повышено содержание у-глобулинов и у-ГТП, аланиновой аминотрансферазы (АлAT).
Выявлено значительное ухудшение детоксицирующей функции печени по данным фармакокинетики антипирина (АП), индуцируемой влиянием меди на процессы микросомального окисления в печени. Пролонгирование периода полувыведения АП (18,1 ±4,2 часа, р < 0,01) и снижение клиренса АП (р < 0,05) свидетельствуют о существенном угнетении активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом ГЦД и менее выраженным-при других вариантах ГЦД.
Достоверное снижение содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой имело место при различных вариантах заболевания. Медь в биопта-тах печени (окраска рубеаново-водородной кислотой) из 62 пунктированных обнаружена у 39 (63,0%) пациентов. Отложение меди по периферии радужной оболочки (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено у 81 из 95 больных (85,3%).
Установлено достоверное увеличение содержания ферритина в сыворотке крови (920 ± 148 нг/мл), отражающее деструктивные изменения клеток печени и нарушение метаболизма железа у больных ГЦД.
Обнаружение маркеров гепатотропных вирусов (HBV, HCV, HAV, HTTV) преимущественно в латентной фазе выявлены у 14 (14,7%) больных ГЦД сопровождалось более выраженным поражением печени.
Наличие сывороточных маркеров вируса гепатита В и матово-стекловидных гепатоцитов в биоптатах печени наблюдалось при прогрессирующем течении печеночно-клеточной недостаточности.
У больных с выраженной активностью гепатита, длительным отсутствием патогенетической терапии и прогрессирующим течением печеночно-клеточной недостаточности, встречающихся, в основном, при печеночном варианте ГЦД, многократно возрастала концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р\ ИФ-у, ФРО-а, ИЛ-12), ан-тимитохондриальных и микросомальных антител (в 10-12 раз). У большинства больных с другими вариантами ГЦД на фоне проводимой базисной терапии повышение содержания в сыворотке крови цитокинов, иммуноглобулинов и аутоантител носило умеренный, относительно монотонный характер.
Морфологические изменения максимальной выраженности в наиболее короткие сроки достигали при печеночном варианте: цирроз печени, хронический гепатит, стеатогепатит и «незавершенный» ОВГ. Отмечено преобладание (морфологически) неактивных и малоактивных форм поражений печени с картиной центрального, пе-ригепатоцеллюлярного, портального фиброза печени, портального гепатита, жировой дистрофии печени и липофусциноза у 40 больных (64,57о).
Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены многообразием клинических проявлений заболевания, отражающих поражение различных висцеральных органов, мозга, определяющих варианты развития и течения заболевания; циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных; отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ. Несвоевременная диагностика заболевания, отсутствие адекватной терапии, приводят к инвалиди-зации и летальному исходу больных в молодом возрасте.
Ранняя диагностика ГЦД и своевременная патогенетическая терапия улучшают качество жизни больных, способствует соматической и социальной реабилитации.
Впервые предложен алгоритм диагностики поражения печени у больных ГЦД, включающий определение детоксикационной функции, синтеза желчных кислот, показателей перекисного окисления липидов, у-ГТП, общего белка, альбумина,у-глобулина, протромбина, фибриногена, суммарных показателей свертывающей системы крови (по результатам тромбоэластограммы — ТЭГ), АЧТВ, билирубина, АлАТ, АсАТ; морфологическое исследование печени.
Фульминантный гепатит, хроническая прогрессирующая пече-ночно-клеточная недостаточность, отсутствие эффекта от проводимого лечения, невозможность терапии купренилом [аллергические реакции на купренил, лейкопения (<2,0«10в) и тромбоцитопения (<50#109)], являются основанием для трансплантации печени.
Сниженное количество лейкоцитов (<2,0»105) и тромбоцитов (<50«109) при относительно сохранной функции печени служат показанием для спленэктомии.
Практическая значимость работы
Полученные результаты исследования позволяют предложить комплекс методов определения функций печени, способствующих совершенствованию способов выявления поражений печени, своевременному терапевтическому и хирургическому лечению. Систематизированы критерии диагностики клинических вариантов ГЦД на ранних этапах заболевания.
Изучены и представлены особенности поражения печени при различных клинических вариантах ГЦД, их лабораторная и морфологическая характеристика в зависимости от длительности заболевания, наличия гепатотропной вирусной инфекции. Определение цитолитических, холестатических и белково-синтетических маркеров поражения печени, коагуляционных свойств крови, детоксици-рующей и желчеобразовательной функции печени, изучение показателей цитокинового и иммунного статуса, спектра маркеров гепа-тотропных вирусов, наряду с проведением световой микроскопии
печени, составляют необходимый комплекс исследований для уточнения степени поражения печени.
Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессиро-вание поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией: фульминантное течение гепатита, поздняя диагностика ГЦД, отсутствие своевременной адекватной медикаментозной терапии или хирургического лечения, наличие гепатотропной вирусной инфекции.
Разработана тактика комплексного лечения поражений печени у больных ГЦД, включающая препараты, нормализующие метаболизм меди (купренил, соли цинка), антиоксидантные, гепатотропные и метаболитические средства. Больным ГЦД с тромбоцитопенией (<50«109) и лейкопенией (<2»10) при относительно сохранной функции печени показана спленэктомия.
Показанием для трансплантации печени является фульминантное течение гепатита, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, неэффективное лечение купренилом, либо невозможность его применения из-за аллергических реакции, лейко- и тромбоцитопении.
Ежегодное длительное применение (до б месяцев) легалона, эс-сенциале, альфа-токоферола, Б-аденозил-Ь-метионина — гептрала позволяет в более короткие сроки получить положительную динамику клинико-лабораторных показателей и рекомендовать их в комплексной терапии поражений печени у больных ГЦД.
Проводимый в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии комплекс обследования и длительный опыт лечения поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендован в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью более ранней диагностики, соматической и социальной реабилитации больных ГЦД.
Систематизирование клинических вариантов ГЦД способствует своевременной диагностики заболевания и может быть рекомендовано врачам различных специальностей (терапевтам общего профиля, гастроэнтерологам, психиатрам, окулистам, гематологам, нефрологам, инфекционистам и урологам) для своевременной диагностики заболевания.
Основные положение, выносимые на защиту
-
Ранние проявления ГЦД (дебюты) определяют варианты клинического течения: печеночный, эндокринный, неврологический, психо-эмоциональный, гемолитический и почечный.
-
Характер и особенности поражений печени при ГЦД зависят от клинических вариантов, своевременной диагностики и адекватной терапии. Гепатотропная вирусная инфекция утяжеляет поражение печени.
-
Наиболее выраженные поражения печени в виде активного и фульминантного гепатита, прогрессирующей печеночной недостаточности встречается при печеночном варианте развития ГЦД. У больных с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом развития ГЦД преобладает малосимптомное, латентное течение гепатита. У ряда больных симптомы поражения печени отсутствуют.
-
Проведение антипириновой пробы и определение МДА способствуют раннему выявлению поражений печени.
-
Показано комплексное применение медьэлиминирующих, ан-тиоксидантных, гепатопротективных и метаболитических препаратов. Комплексная терапия в более короткие сроки способствует улучшению клинико-лабораторных показателей поражения печени и качества жизни больных ГЦД, медицинской и социальной реабилитации.
-
Тяжелое соматическое состояние, лейко-, тромбоцитопения, нарушение свертывающих факторов гемостаза, наличие противопоказаний для терапии купренилом и ее неэффективность, прогресси-рование печеночно-клеточной недостаточности, угроза каровотече-ния из варикозно расширенных вен пищевода являются основанием для хирургического лечения — спленэктомии, операции на венах пищевода, ортотопической трансплантации печени.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные положения, выводы и рекомендации по диагностике и лечению поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, отделении НИИ неврологии РАМН.
Апробация работы
Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на:
Ученом Совете Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 8 октября 2004 г.;
ХІХ-ХХХІ ежегодных научных сессиях и съездах Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых г.Москва (1992-2004 г.);
VII—XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2000-2004 г.;
Славяно-Балтийских форумах г. Санкт-Петербург 2000-2004;
I—IV Съездах научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) г. Москва, 2001-2004
Объем и структура диссертации
