Введение к работе
Актуальность проблемы. Широкая распространенность острых токсических поражений печени для Центрально-Азиатского региона щктует необходимость дальнейших фундаментальных исследований в этой области. Высокая частота токсических поражений печени алка-юидом сорного растения geliotropium laseocarpium, особенно в сельской местности, тяжелое ее течение нередко с летальным исходом, частотой фонизации ставит эту проблему в одно из первых мест среди других тболеваний. Несмотря на достигнутые успехи в гепатологии, многие л-ороны механизма действия алкалоида остаются нераскрытыми. Фун-щментальные исследования в этой области позволили ученым рас-лифровать механизмы развития микроциркуляторных расстройств в іечени, особенности нарушения реологических свойств в крови, обмена зеществ и другие (Н.Х.Абдуллаев и соавт., 1988, М.С. Абдуллаходжаева, L988). Развивающиеся нарушения транскапилярного обмена способ-:твуют развитию гипоксии, интенсификации свободнорадикальных троцессов в клетках, изменению энергетического обмена, процессов ^токсикации и других (Х.Я.Каримов и соавт., 1993,1994; Kh.Ya.Karimov Л al, 1992., Z.Z.Khakimov et al, 1995.).
В последние годы все большее внимание патофизиологов и токси-сологов привлекают механизмы естественной детоксикацип, вклю-гающие процессы биотрансформации липофильных ксенобиотиков при Ліастии цитохром Р-450- зависимой монооксигеназной системы (МОС), іроцессьі конъюгации гидрофильных соединений и их выведение из эрганизма и, антирадикальную и антиперекисігую защиту (Л.А.Тиунов, 1992, 1995). Согласованная и взаимосвязанная работа этих процессов збеспечивает химический гомеостаз в клетке и предупреждает их от товреждения. Во всех этих трех звеньях связующей является система "лутатиона. Несмотря на достигнутые успехи в изучении роли глутатиона з механизмах естествешюй детоксикацин, многие стороны ее нарушений іри патологии печени остаются нераскрытыми.
Учитывая ведущую роль нарушений микрогемодинамики в развитии повреждения печени представляется интересным использование ірепаратов с газотранспортной функцией в профилактике и лечении "епатитов. Перспективным в этом плане является препарат "Перфто-эан" (ПФ), синтезированный институтом биофизики АН РФ (Ф.Ф.Бе-тоярцев, 1984). Установлены его антиоксидантные, индуктивные свой-л-ва на МОС, его положительное влияние на реологические и коагуля-
ционные свойства крови, на центральную и периферическую гемодинамику (А.Н.Голубев, 1993, Н.Л.Крылов и соавт., 1994;). Экспериментальное и клиническое его применение при черепно-мозговых травмах, пересадке органов и тканей, различного рода мембранопатиях показали его перспективность в ликвидации гипоксических явлений, повышение эффективности фармакотерапии (Л.В.Усенко и соавт., 1993, 1994). Однако в литературе отсутствуют сведения о возможности использования ПФ при поражениях печени, влияние его на механизмы естественной детоксикации при токсических поражениях гепатоцитов. Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящей работы.
Цель работы:
Изучить влияние профилактического и лечебного применения пер-фторана на развитие острого гелиотринового гепатита.
Основные задачи исследования:
-
Изучить влияние профилактического и лечебного введения ПФ на развитие острого токсического гепатита (ОТГ) (частота развития гепатита, уровень гиперферментемии и летальность).
-
Исследовать влияние профилактического и лечебного введения ПФ на развитие мембранодеструктивных процессов в печени крыс с ОТГ (состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ), активность фосфолипазы Аг).
-
Определить влияние профилактического и лечебного действия ПФ на содержание микросомальных гемопротеидов в печени крыс с ОТГ (содержание цитохромов Р-450 и Ь$ в микросомальной фракции печени).
-
Исследовать влияние профилактического и лечебного применения ПФ на систему глутатиона в печени экспериментальных животных (содержание общего, восстановленного (rSH) и окисленного (rSSr) форм глутатиона и активность ферментов его обмена глутатион-рсдук-тазы (ГР) и гаммаглутамилтранспептидазы (у-ГТ) в печени крыс.
Научная новизна.
Впервые показано нарушение взаимосвязанной работы механизмов естественной детоксикации при острой гелиотриновой интоксикации. Установлено значение глутатиона в синхронизированной работе метаболической детоксикации. Впервые на обширном экспериментальном материале показана возможность предупреждения развития гепатита или его благоприятное течение при применении ПФ, уменьшение ле-
галыюсти и развития асцитических форм. Установлены мембрано-лротекторные, антиоксидантные свойства перфторана; его индуктивные свойства на цитохром Р-450-зависимую монооксигеназную систему печени, стабилизирующее действие на систему глутатиона и, как следствие, восстановление синхронизированной работы всех звеньев механизма естественной детоксикации.
Практическая значимость.
Впервые показана возможность предотвращения или замедления развития токсического поражения печени введением ПФ за один час до интоксикации гелиотрином. Установлены лечебные свойства ПФ на уже сформировавшийся гепатит. Впервые на экспериментальном материале показано снижение уровня гиперферментемии и летальности при острой интоксикации гелиотрином однократным в/в введением ПФ в дозе 10мл/ кг. Показано, что стимуляция антиоксидантных защитных свойств гепатоцитов, их монооксигеназной и глутатионовой систем способствует повышению резистентности экспериментальных животных к токсическим воздействиям.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Профилактическое введение ПФ крысам предотвращает и заме-цляет развитие гелиотринового гепатита, уровень гиперферментемии, повьппает резистентность животных к токсиканту и их выживаемость. Применение ПФ на фоне развившейся патологии оказывает лечебное воздействие, уменьшая явления гиперферментемии.
-
Профилактическое введение ПФ крысам предупреждает активацию фосфолипазы Аг, интенсификацию ПОЛ в биомембранах и повышает низкую активность ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ). Положительное действие ПФ на эти процессы сохраняется и при его лечебном применении.
3. Профилактическое введение ПФ крысам предохраняет цитох
ром Р-450 - зависимую монооксигеназную систему от ингнбирования,
причем его индуктивные свойства сохраняются в течение длительного
времени, а также при его лечебном применении.
4. Профилактическое введение ПФ животным предупреждает на
копление окисленной формы глутатиона в печени, активизирует фер
ментные системы его обмена и предохраняет эту систему от истощения.
Положительное влияние ПФ на глутатионовую систему сохраняется и
при лечебном его применении, однако оно менее выражено.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XVI International Congress of Clinical Chemistry (U.K.London, 8-12 July 1996), на 15-th European Workshop on Drug Metabolism (Germany, Jena, 9-13 Sep-
tember 1996), на заседании Совета ЦНИЛ (1997), семинаре Второго ТашГосМИ (1997) и на межкафедральной апробации кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, биохимии и ЦНИЛ Второго ТашГосМИ (1997).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 научных трудов, из них 5 журнальных статей.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы, включающего 133 отечественных и 57 иностранных источников. Диссертация изложена на 112 страницах машинописи, содержит 6 таблиц, 6 рисунков и 1 схему.
