Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 9
1.1 Клиническая эффективность гипотензивных препаратов 9
1.2 Влияние антигипертензивной терапии на гипертрофию левого желудочка 14
1.3 Влияние антигипертензивной терапии на структуру и функцию сосудов 19
1.4 Влияние антигипертензивной терапии на вариабельность сердечного ритма 22
Глава 2 Материалы и методы 24
2.1 Общая характеристика исследования 24
2.2. Рандомизация больных и дизайн исследования 25
2.3. Контроль эффективности проводимой терапии и дозировка препаратов 25
2.4 Методы исследования 26
2.4.1 Биохимические исследования 26
2.4.2 Измерение офисных значений АД и ЧСС 27
2.4.3 Суточное мониторирование АД (СМАД) 27
2.4.4. ЭХО-кардиография 28
2.4.5. Исследования структуры и функции сосудов 28
2.4.6 Ультразвуковое исследование сонных артерий 29
2.4.7. Вариабельность ритма сердца 30
2.4.8 Нагрузочные пробы 31
2.5. Статистическая обработка результатов 31
Глава 3 Клиническая характеристика обследованных больных 33
Глава 4 Результаты изучения клинической эффективности монотерапии бюета адреноблокаторами и ингибиторами АПФ
Глава 5 Влияние антигипертензивной терапии на показатели СМАД 50
Глава 6 Влияние антигипертензивной терапии на показатели толерантности к физической нагрузке 58
Глава 7 Влияние антигипертензивной терапии на параметры ЭХО-КГ 64
Глава 8 Влияние антигипертензивной терапии на на структуру и функцию сосудов 68
Глава 9 Влияние антигипертензивной терапии на вариабельность ритма сердца 79
Обсуждение 96
Выводы 111
Практические рекомендации 112
Список литературы 113
- Влияние антигипертензивной терапии на структуру и функцию сосудов
- Ультразвуковое исследование сонных артерий
- Влияние антигипертензивной терапии на показатели СМАД
- Влияние антигипертензивной терапии на параметры ЭХО-КГ
Введение к работе
Среди взрослого населения 20-25% людей страдают артериальной гипертензией, которая часто приводит к потере трудоспособности и смертности, вследствие поражения органов-мишеней и развития сочетанных заболеваний [116,213]. Раннее выявление и адекватное антигипертензивное лечение позволяет существенно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, а также общую смертность больных [78,162].
Несмотря на наличие в клинической практике большого числа современных лекарственных препаратов эффективность лечения больных с артериальной гипертензией остается низкой и по оценкам экспертов только у 4-10% больных в общей практике удается достичь целевых значений АД. Причинами низкой эффективности лечения, наряду с отсутствием мотивации у больных на длительное лечение, является назначение препаратов в неадекватных дозировках, возникновение побочных эффектов, назначение препаратов, не способных в достаточной мере замедлить прогрессирование органов-мишеней, недостаточное внимание к уже возникшим структурно-функциональным изменениям в сердечно-сосудистой системе [131,213].
При решении вопроса о преимуществах того или иного препарата для начала терапии больных с артериальной гипертензией необходимо иметь четкие представления об его влиянии не только на высоту и циркадный ритм АД, но и о влиянии на механизмы, регулирующие систему кровообращения в условиях покоя и в условиях нагрузок [39,54,86,139].
В работах посвященных изучению влияния различных классов препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией в основном оценивается клиническая эффективность, изменение параметров ЭХО-КГ, данных АД мониториро-вания. В отдельных работах оценивается влияние препаратов на параметры вариабельности сердечного ритма или на эндотелиальную функцию сосудов. Следует отметить, что работы посвященные изучению вариабельности ритма сердца весьма противоречивы и практически не сопоставимы, что связано с различным контингентом обследованных лиц и различными методами исследования вариабельности. Комплексных работ оценивающих действие препаратов на функционирование системы кровообращения, особенно при длительном наблюдении в литературе мало. Кроме того, крайне редко проводиться сравнительное исследование действия препаратов из одной фармакологической группы, хотя их различия по селективности, липофильности или каким-либо другим фармакологическим параметрам может существенно сказываться на клинических эффектах [63,77,85].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ - провести сравнительное изучение влияния р- адреноблокаторов (бисопролол и небиволол) и ИАПФ (лизиноприл и фозиноприл) на структурно-функциональные изменения в системе кровообращения у больных с артериальной гипертензией.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ:
На основании клинико - инструментального обследования установить факторы, влияющие на степень повышения АД и нарушения его суточного ритма, а также выраженность структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией 1 и 2 степени.
Провести сравнительное изучение влияния терапии фозиноприлом и лизиноприлом на параметры гемодинамики в покое, при проведении проб с физической нагрузкой, на состояние эндотелиальной функции, вариабельность ритма сердца в покое и при проведении ортостатической пробы, параметры суточного мониторирования АД.
Провести сравнительное изучение влияния терапии бисопрололом и небивололом на параметры гемодинамики в покое, при проведении проб с физической нагрузкой, на состояние эндотелиальной функции, вариабельность ритма сердца в покое и при проведении ортостатической пробы, параметры суточного мониторирования АД.
Определить параметры, влияющие на степень гипотензивного ответа и регресс структурно-функциональных изменений под влиянием терапии Р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
На основе комплексного клинико-функционального исследования выявлены наиболее значимые факторы взаимосвязанные с поддержанием высоких цифр АД, нарушением суточного профиля АД, высокой скорости утреннего подъема АД и развитием морфо-функциональных изменений в сердце и сосудах у больных с артериальной гипертензией 1-2 степени.
Впервые проведен анализ ВРС в покое и ее изменения при переходе в вертикальное положение в зависимости от исходного тонуса вегетативной нервной системе у больных с артериальной гипертензией 1-2 степени.
Впервые при проведении многофакторного анализа показано, что сниженная общая ВРС (SDNN, ТР) у больных с АГ носит возраст-зависимый характер и не связана с параметрами СМАД, морфо-функциональными изменениями сердца и сосудов, и лишь отношение LF/HF (показатель вагосимпатического баланса) достоверно и независимо взаимосвязано с наличием диастолической дисфункции сердца (величина D-time) и структурным изменением сосудов (ТИМ и ТИМ/Д плечевой артерии). Степень структурно-функциональных изменений сердца и сосудов у больных с артериальной гипертонией не имеет достоверной связи с возрастом и полом пациентов.
Впервые при сравнительном анализе 6 месячной терапии Р-адреноблокаторами и ИАПФ были определены основные параметры, влияющие на степень снижения АД, ИММЛЖ, диастолическую функцию сердца, эндотелийзависимую функцию и структуру сосудов. Показано, что характер проводимой терапии является определяющим для степени снижения офисного АД, ИММЛЖ, улучшения эндотелиальной функции и параметров общей ВРС (SDNN), в то время как степень изменения структуры артерий, спектральных компонент ВРС не зависит от типа лекарственного препарата.
Впервые оценено влияние антигипертензивных препаратов на ВРС в покое и ее изменения при переходе в вертикальное положение в зависимости от исходного тонуса вегетативной нервной системы. Показана возможность индивидуализированного подхода к выбору препаратов в зависимости от их влияния на ВРС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Показана необходимость проведения комплексного обследования больных с АГ (ЭХО-КГ с расчетом ИММЛЖ и диастолической функции сердца, исследование структуры и функции сосудов, ВРС) так как у 2/3 больных с 1 и 2 степенью повышения АД уже имеются выраженные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые являются определяющими при выборе характера терапии.
Определены особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных с артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми, что выражается в снижении общей ВРС.
Установлено, что при выборе группы препаратов для начальной терапии необходимо, прежде всего, учитывать наличие семейной предрасположенности к АГ, уровень холестерина и глюкозы, исходный уровень АД, ИММЛЖ и наличие диастолической дисфункции. Показано преимущество действия ИАПФ при наличии комбинации этих неблагоприятных фак-
торов.
Показано, что назначение препаратов с большой продолжительностью действия, к которым могут быть отнесены бисопролол, небиволол, фозиноприл и лизиноприл позволяют хорошо корректировать АД в «опасные периоды» суток (ранние утренние часы) снижая скорость и величину утреннего подъема, улучшать суточный профиль не вызывая эпизодов ночной гипотонии. Установлено, что у больных с повышенным тонусом парасимпатической нервной системы целесообразно использование небиволола, либо ИАПФ. Прием бисопроло-ла может у этих пациентов ухудшать ортостатическую реакцию ВРС, что может служить критерием выбора препарата. Это свидетельствует о необходимости проведения оценки действия лекарственных препаратов на ВРС с учетом исходного вегетативного тонуса пациентов в клинико-фармакологических исследованиях.
Разработаны и внедрены методические рекомендации по диагностике и лечению АГ (КЗ г.Москвы № 23,2002)
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
В комплекс обследования больных с артериальной гипертензией целесообразно включать ЭХО-КГ с расчетом ИММЛЖ и диастолической функции сердца, исследование эндотелиальной функции сосудов и ВРС, так как они будут являться определяющими для выбора характера антигипертензивной терапии.
Назначение препаратов с большим периодом полувыведения и хорошим соотношением между максимальным и конечным эффектом, к которым могут быть отнесены бисопролол, небиволол, фозиноприл и лизиноприл позволяют хорошо корректировать АД в «опасные периоды» суток (ранние утренние часы) снижая скорость и величину утреннего подъема, улучшать суточный профиль, не вызывая эпизодов ночной гипотонии.
При комбинации таких факторов, как наличие семейной предрасположенности к АГ, повышенные уровни холестерина и глюкозы, увеличенный ИММЛЖ и наличие диастолической дисфункции, препаратами выбора будут являться ИАПФ. При необходимости назначения такого рода больным (3-адреноблокаторов преимущество будет иметь небиволол.
Влияние антигипертензивной терапии на структуру и функцию сосудов
С этой точки зрения большой интерес представляет исследование, в котором были использованы данные мета - анализа по применению различных препаратов в виде монотерапии. По предложенной авторами формуле было рассчитано, что для снижении ММЛЖ на 50% при монотерапии диуретиками требуется 254,3 недели для Р-блокаторов 308,8 недель, антагонистов Са 135,3 и ИАПФ 124,3 недели [129].
Было показано, что ИАПФ способны не только эффективно снижать ММЛЖ, но и благоприятно влияют на геометрию ЛЖ. В исследовании De Castro показано, что при 6 месячный прием квинаприла (10-50 мг в сутки) у больных с концентрическим ремоделирова-нием происходит уменьшение толщины стенок левого желудочка. У больных с эксцентрической гипертрофией к достоверному уменьшению ММЛЖ без изменения толщины стенок и при концентрической гипертрофии к достоверному уменьшению обоих параметров [52].
Таким образом, литературные данные подтверждают, что препараты, блокирующие активность РАС и в меньшей степени активность симпатической нервной системы, способствуют регрессии ГЛЖ, а препараты стимулирующие эти системы менее эффективно снижают ММЛЖ. Наиболее благоприятное действие оказывают ИАПФ, которые способны ин-гибировать факторы роста. Длительное использование всех или почти всех антигипертен-зивньгх препаратов также приводит к снижению ММЛЖ. Любые различия в способности уменьшать ГЛЖ отражают лишь временные особенности действия того или иного препарата. Однако способность быстро снижать ММЛЖ имеет важное клиническое значение, т.к. если нормализация АД не сопровождается уменьшением ММЛЖ, то это приводит к недостаточному кровоснабжению миокарда [135].
Диастолическая дисфункция имеет место примерно у 50% больных с АГ, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и имеющих нормальную фракцию выброса. В сравнительном исследовании было показано, что фозиноприл в большей степени оказывает благоприятный эффект на диастолическую функцию сердца, чем каптоприл и лизиноприл, что возможно обусловлено его способностью в большей степени ингибировать АПФ активность в миокарде и соответственно накапливать ангиотензин II [219].
В некоторых работах указывается, что улучшение диастолической функции левого желудочка при лечении ИАПФ выявляется только у тех больных, у которых происходит уменьшение ММЛЖ, а МММЛЖ снижается независимо от уровня снижения среднего АД. Так, в исследовании, где больные с гипертонией лечились тремя препаратами из группы ИАПФ (лизиноприл, фозиноприл, эналаприл) было показано, что улучшение диастолической функции сердца наблюдалось только у тех больных, у которых снижалась ММЛЖ и это снижение не зависило от степени снижения среднего АД [146]
При сравнении действия ИАПФ с другими классами препаратов было показано, что лизиноприл улучшал диастолическую функцию сердца у пожилых больных с АГ также выражено как и амлодипин, и отношение Е/А увеличивалось на 0,08 (95% CI, 0,05-0,11) в группе амлодипина и на 0,07 (95% CI, 0,04-0,10) - в группе лизиноприла [191].
Аналогично, при сравнении эффектов лизиноприла и дилтиазема не отмечено достоверных различий в улучшение диастолической функции, однако их улучшение коррелировали с изменением ИММЛЖ только в группе лизиноприла [196].
Довольно часто указывают на то, что улучшение диастолической функции тесно связано с уменьшением ГЛЖ и улучшением его геометрии. По данным Hoffmann U. снижение степени ГЛЖ на фоне лечения фозиноприлом в дозе 10-20 мг в течение 3 месяцев сопровождалось улучшением диастолической функции сердца (максимальная фракция наполнения увеличилась от 36 + 6% до 61 +7, Р 0,0001, а максимальная скорость наполнения от 211 + 48 до 282 + 48 мл/с, р 0,001) и эффект этот нарастал к 6 месяцу терапии [94]. Показано, что лечение лизиноприлом у 152 человек в течение 1 года приводил к регрессу гипертрофии ММЛЖ от 159±30 до 133±26 г/м2 р 0,05 и снижению относительной толщины стенок ЛЖ от 48,2±7,7% до 44,1±6,7%, р 0,05, что сопровождалось улучшением функции левого желудочка [152]. В исследовани Modena так же было показано, что лишь к 12 месяцу лечения лизиноприлом у больных с АГ происходило достоверное уменьшение Dime (от 230±40 до 195±35 мс), a IVRT изменялось незначительно и оставалось нарушенными. В отличие от других авторов они делают вывод о том, что лизиноприл более успешно уменьшает ММЛЖ, чем улучшает диастолическую функцию [133].
Имеются данные о том, что Р-блокаторы могут улучшать диастолическую функцию сердца и в частности лечение бисопрололом также приводило к улучшению отношения Е/А в среднем от 0,86 ± 0,44 до 1,07 + 0,45 (р = 0,005) [69]. При сопоставлении выраженности отдаленного действия небиволола и атенолола было показано, что по влиянию на диастолическую функцию сердца и гемодинамику в покое и при физической нагрузке действие небиволола было более выраженным [141].
При АГ происходит значительное ремоделирование сосудов и ухудшение функции эндотелия и антигипертензивная терапия может приводить к улучшению их структуры и функции [23]. В экспериментальной работе Rizzoni D. и соавт. [1995] показано, что введение фозиноприла приводило к уменьшению толщины медии и улучшению соотношения медии к просвету сосудов у спонтанно гипертензивных крыс. При этом высокие дозы фозиноприла улучшали эндотелийзависимую релаксацию сосудов [167]. В дальнейшем Rizzoni D. и соавт. уже в клиническом исследовании на фоне 3 летней терапии лизиноприлом отмечено достоверное снижение соотношения медии к просвету мелких резистивных артерий при биопсии подкожного жира из ягодичной области, хотя оно и оставалось более высоким, чем у лиц с нормальным АД. Авторами установлено наличие достоверной корреляция между отношением медии к просвету индексом и высотой АД, ММЛЖ и его изменением на фоне терапии [168]. Отмечено также, что уменьшение регресса ГЛЖ под влиянием другого ИАПФ фозиноприла ведет к восстановлению кровотока в скелетных мышцах, в то время как атенолол не влияет ни на ММЛЖ, ни на кровоток, ни на параметры диастолической функции сердца, хотя снижение АД было достоверно более выраженным у больных, получавших атенолол [46].
В работе Higashi Y. с соавторами было выявлено, что линейная скорость кровотока (ЛСК) в плечевой артерии при реактивной гиперемии у 296 больных с артериальной гипертонией достоверно ниже, чем в контрольной группе нормотензивных пациентов. При изучении влияния различных антигипертензивных агентов (БАБ, антагонистов Са, ИАПФ, диуретиков) было показано, что максимальное увеличение ЛСК при реактивной гиперемии было выше в группе ИАПФ, по сравнению с антагонистами Са, БАБ, диуретиками и группой плацебо (соответственно 40,5+5,2, против 32,9+5,8, 34,0+5,6, 32,1+5,9, и 31,9+5,8 мл/мин на 100 мл ткани р 0,05). Увеличение скорости кровотока в плечевой артерии после приема нитроглицерина происходило во всех группах одинаково [93].
Ультразвуковое исследование сонных артерий
Структурно-функциональное состояние периферических артерий изучали методом дуплексного сканирования (линейный датчик 7 МГц с фазированной решеткой) ультразвуковой системы «ACUSON 128 ХР10». Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см. выше локтевого сгиба. Изображение синхронизировалось с зубцом R ЭКГ. Исследование проводилось в В-режиме с цветным допплеровским картированием потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот и изображение записывалось на видеокассету помощью ВМ Sony SVHS. До начала исследования пациент находился в положении на спине в покое 10-15 мин.
Эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую релаксацию сосудов изучали соответственно при проведении проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Измеряли диаметр и скорость артериального кровотока (ЛСК) в состоянии покоя. Далее накладывали манжету сфигмоманометра (выше места визуализации и локации плечевой артерии) и накачивали воздух до давления, превышающего значения САД примерно на 50 мм.рт.ст. для прекращения кровотока, что контролировали с помощью цветового доппле-ровского картирования потока, в течение 3 минут. В течение первых 15 с после выпускания воздуха из манжеты измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 с производили запист для измерения диаметра артерии, последующий записи и измерения проводили через 30 и 60 с. Через 15 минут отдыха, после восстановления исходного диаметра плечевой артерии записывали изображение артерии в покое и пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение артерии записывали каждую минуту в течение 5 минут. Изменение диаметра на фоне проб оценивали по видеозаписи на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировались диаметр артерии и линейная скорость кровотока [181].
Функциональное состояние сосудов оценивали как разницу между ее диамером в по кое и при гиперемии, соотнесенной к диаметру в покое, выраженную в процентах. Нормаль ной реакцией плечевой артерии принято считать ее дилатацию на фоне реактивной гипере мии более чем на 10% от исходного диаметра; меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими. Дилатация, вызванная нитроглицерином, в норме, составляет 17-19% [14,55]. Исследование сонных артерий проводили в положении пациента на спине в трех плоскостях - двух продольных (передней и задней) и поперечной, что сводит к минимуму риск диагностических ошибок [24]. Для визуализации общей сонной артерии датчик располагали по переднему и заднему краю грудиноключичнососцевидной мышцы. При исследовании в задней продольной плоскости сканирование проводили трансмускулярно, что улучшает визуализацию структур сосудистой стенки, а также патологических образований. Затем датчик располагали перпендикулярно продольной оси сосуда и под углом 40-60 градусов к поверхности шеи с целью сканирования к поперечной плоскости. Для определения толщины комплекса интима-медиа общие сонные артерии сканировались в продольной оси в В-режиме с цветным допплеровским картированием потока на ультразвуковой системе ACUSON 128ХР/10 с линейным датчиком 7 МГц. Комплекс интима-медиа (ТМ) измеряли на 1 -2 см ниже области бифуркации путем установки ультразвуковых курсоров на границу раздела адвентиция-медиа и интима-медиа просвет сосуда артериальной стенки. Просвет сосуда синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Величину ТИМ рассчитывали как среднюю по трем сердечным циклам [24,189,208]. Утолщением считали увеличение ТИМ от 1,0 до 1,3 мм, увеличение ТИМ более 1,3 считали за атеросклеротические бляшки [143]. 2.4.7. Вариабельность ритма сердца (ВРС) ВРС изучали при анализе записи 5-минутных участков ЭКГ (микрокардиоанализатор «Электроника МКА-02») утром в состоянии покоя (через 15 мин после нахождения в горизонтальном положении) и при проведении активной 10 минутной ортостатической пробы. Из анализа исключали запись переходного нестационарного участка в виде первых 50-100 кардиоциклов в момент вставания и установки пациента, затем анализировались стационарные участки из 200 кардиоциклов за первые (Р1) и вторые (Р2) 5 минут нахождения в вертикальном положении. Анализ ритма сердца производился с использованием пакета программ "НУ11- №3"(МЕДАСС, Москва). В соответствии с отечественными и европейскими методическими рекомендациями [2, 92,190] оценивали: временные параметры ВРС: SDNN - суммарный показатель вариабельности величин интервалов RR за весь рассматриваемый период (выражается в мс);- суммарный эфффект вегетативной регуляции кровообращения. RMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN (нормальных интервалов RR)- активность парасимпатического звена вегетативной регуляции. PNN50 (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся более, чем на 50 миллисекунд, полученное за весь период записи -показатель преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим и спектральные: мощности спектра высокочастотного HF (в диапазоне 0,4 - 0,15 Гц), низкочастотного LF (0,15 - 0,04 Гц) и очень низкочастотного компонента VLF (0,04 - 0,015 Гц). Оценивали суммарную мощность спектра (Total Power - ТР) во всех диапазонах, как сумма мощностей в диапазонах HF, LF и VLF в мс2. Рассчитывали: HF%- мощность спектра высокочастотного компонента вариабельности в % от общей мощности спектра (относительный уровень активности парасимпатического звена) LF%- мощность спектра низкочастотного компонента вариабельности в % от общей мощности спектра (относительный уровень активности вазомоторного центра) VLF%- мощность спектра очень низкочастотного компонента вариабельности в % от общей мощности спектра (относительный уровень активности симпатического звена), а также нормированные показатели: HF norm- мощность HF в нормализованных единицах: HF/(TP-VLF) 100 (nu). LF norm- мощность LF в нормализованных единицах: LF/(TP-VLF) 100 (nu). По данным спектрального анализа сердечного ритма также вычисляли: индекс централизации - ИЦ (Index of centralization, 1С = (HF+LF)/VLF) -степень управления ритмом сердца (преобладание активности центрального контура регуляции над автономным) индекс вагосимпатического взаимодействия LF/HF- относительная активность подкоркового симпатического нервного центра).
Влияние антигипертензивной терапии на показатели СМАД
Результаты исследования эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии представлены в таблице 8.2. До начала терапии параметры плечевой артерии в группе ИАПФ и в группе БАБ не отличались.
Как видно из данных, представленных в таблице 8.2 до начала терапии у больных отмечалось некоторое снижение выраженности увеличения диаметра при пробе с реактивной гиперемией.
В группе больных, леченных бисопрололом не отмечено сколь-либо значимых изменений в в толщине интимы-медии, диаметре плечевой артерии, их отношении, а также ЛСК в покое. Не выявлено также влияния терапии бисопрололом на степень эндотелий-зависимой вазодилатации (проба с реактивной гиперемией) и в ответ на прием нитроглицерина (таблица 8.2). В группе пациентов принимавших небиволол, в отличие от бисопролола, наблюдается достоверное уменьшение отношения интима-медиа к диаметру, за счет увеличения диаметра и уменьшения ТИМ плечевой артерии достоверно выраженных уже к 3 месяцу лечения. ЛСК практически не менялась. Средние значения ТИМ/Д на 3 и 6 месяце в группе, получавших небиволол достоверно отличались от значений в группе больных, леченных бисопроло-лом (соответственно р = 0,013, и р = 0,002). Средние значения ТИМ и Д достигали достоверных различий в группе леченных небивололом по сравнению с бисопрололом только на 6 месяце лечения (соответственно р = 0,03 и р= 0,02).
При пробе с реактивной гиперемией на фоне терапии небивололом отмечается тенденция к увеличению прироста диаметра, однако эти изменения не были достоверными. Отмечено достоверное увеличение прироста ЛСК уже к 3 месяцу терапии. Однако достоверных отличий от бисопролола в реакции при эндотелийзависимой вазодилатации не было. При исследовании эндотелий-независимой вазодилатации в группе небиволола отмечается достоверное увеличение диаметра и процента прироста диаметра на 3 и 4 минуте к 3 месяцу терапии, а также увеличение ЛСК к 6 месяцу терапии на 4 минуте. В отличие от бисопролола увеличение диаметра (р = 0,001 и р = 0,0002) и его прироста на введение нитроглицерина (р = 0,04) в группе небиволола выражено достоверно больше.
До начала терапии в группах, рандомизированных на терапию ИАПФ достоверных различий в структуре плечевой артерии и реакции ее на пробу с реактивной гиперемией и прием нитроглицерина не было.
На фоне лечения фозиноприлом уже к 3 месяцу терапии происходило достоверное уменьшение ТИМ, увеличение диаметра и ЛСК плечевой артерии, уменьшалось отношение ТИМ/Д. Выраженность положительных сдвигов наростала к 6 месяцу терапии, однако различия по сравнению с 3 месяцем терапии не достигали достоверных значений.
В группе, получавших лизиноприл, к 3 месяцу достоверно уменьшалось соотношение ТИМ/Д, за счет достоверного уменьшения ТИМ. Дальнейшего изменения в параметрах при продолжении терапии не происходило. Д и ЛСК на фоне терапии лизиноприлом практически не изменялись.
В обеих группах исходно была снижена потокозависимая дилатация плечевой артерии. К 3 и 6 месяцу терапии фозиноприлом отмечалось достоверное увеличение диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией. Однако степень увеличения прироста диаметра не была достоверно большей, чем до лечения. ЛСК также увеличилась, однако эти изменения были достоверными (р=0,006) только на 3 месяце лечения. Процент прироста изменялся не достоверно. Аналогично и в группе получавших лизиноприл уже к 3 месяцу терапии отмечалось достоверное увеличение диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией. Однако улучшение степени эндотелийзависимой вазодилятации не достигало достоверных значений. Изменения ЛСК не были достоверными.
При проведении пробы с нитроглицерином до лечения в обеих группах (фозиноприла и лизиноприла) выявлено снижение реакции. На фоне лечения и лизиноприлом и фозинопри-лом происходило достоверное улучшение реакции, что выражалось в значительно большем диаметра сосуда и пророста диаметра, увеличение ЛСК и прироста ЛСК к 3 и 4 минутам пробы с нитроглицерином.
Однако достоверных различий между фозиноприлом и лизиноприлом в проценте изменений на 3 и 6 месяце не было
Для степени изменения ТИМ плечевой артерии в процессе лечения был проведен многофакторный анализ и построена модель, в которую в качестве независимых переменных вошли уровень холесткрина, ИММЛЖ и степень его изменения на лечении, степень снижения индекса площади ДАД, исходная величина ТИМ плечевой артерии, диаметр сонной артерии, SDNN до лечения, изменение степени дилатации плечевой артерии при пробе с нитроглицерином на лечении (таблица 8.3). Последний фактор не оказывал достоверного влияния, однако попытка его пошагового удаления из модели ухудшало ее статистические параметры. При анализе эффективности лечения с поправкой на эффекты остальных факторов включенных в модель (F =6,426, р 0,0001) достоверных различий между препаратами обнаружено не было.
При проведении многофакторного анализа была построена модель (F = 6,871, р 0,0001), в которой степень изменения ТИМ сонной артерии зависела достоверно от таких переменных, как возраст, степень изменения ИММЛЖ, степень снижения ИП ДАД и вариабельности ДАД днем на фоне терапии, ТИМ сонной артерии до лечения, исходный уровень SDNN и его изменение на фоне терапии (таблица 8.4).
Влияние антигипертензивной терапии на параметры ЭХО-КГ
Результаты многоцентровых исследований и мета-анализов свидетельствуют о том, что применение антигипертензивной терапии снижает риск заболеваемости и смертности, обусловленные гипертонией. Однако по данным этих же исследований достигнуть целевых значений АД на фоне монотерапии можно только у 40-50% больных. Указывают, что эффективность зависит от многих факторов, связанных как со свойствами самого препарата, так и с особенностями пациентов, их возрастом, весом, полом, степенью поражения органов-мишеней, наличием тех или иных факторов риска.
Во Фремингемском исследовании было установлено, что классические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, повышение САД, ожирение, гиперхо-лестеринемия) у лиц с повышенным АД часто комбинируются между собой и около половины больных имеют 2 и более факторов риска [96,100]. Нами исследовано 112 больных с АГ, имевших 1-2 степень повышения АД. Средняя длительность АГ составила 8,8 лет. При анализе наличия у них различных факторов риска было установлено, что 75% пациентов, помимо АГ, имело 3 и более факторов риска, что позволяет отнести их в группу лиц с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, 3Л больных имели гиперхолестеринемию и повышенный уровень ЛПНП, при нормальных значениях в среднем по группе ТГ и ЛПВП. У 70% было повышение ИМТ и 45,5% ожирение. Часть больных имела сочетание нарушений липидного и углеводного обмена (8%), часть сочетание липидного и пуринового обмена (13%), нарушение трех видов обмена отмечено у небольшого числа больных (5%). Среди обследованных нами больных было небольшое число людей, имевших сахарный диабет (2%), в то же время каждый 5 больной имел ИБС. Более чем у половины больных была ГЛЖ, нарушения диастолической функции сердца и структуры крупных сосудов, а также снижение эндотелиальной функции сосудов.
При проведении многофакторного анализа было показано, что ИМТ, наличие ретинопатии и нарушение в структуре сосудов (ТИМ/Д плечевой артерии) являются факторами достоверно и независимо взаимосвязанными с высотой САД. С высотой ДАД также достоверно связаны ретинопатия, ИБС, уровень глюкозы и ИММЛЖ. Таким образом, наличие факторов риска и структурных изменений в сердце и сосудах не только сочетаются, но и обуславливают поддержание высокого АД.
Следует отметить, что 44% обследованных нами больных имели нарушения суточного профиля САД, преимущественно в виде недостаточного ночного снижения АД. По данным J.Lien и соавт. отсутствие ночного снижения АД у пожилых мужчин часто сочетается с метаболическим синдромом: гипертриглицеридемией, снижением толерантности к глюкозе, резистентностью к инсулину [117]. Аналогично Zaninelli А. и соавт. находили, что у нон-дипперов резистентность к инсулину и уровень С-пептида выше, чем у пациентов с АГ с нормальным суточным ритмом АД [218]. Указывают, что ночная гипертония помимо сочетания с гипергликемией означает также высокий риск гипертрофии миокарда [202]. По нашим данным при разделении больных на группы в зависимости от типа суточной кривой, нами выявлена прямая зависимость для ИММЛЖ (г=0,31, р=0,008) и ТИМ сонной артерии (г=0,25, р=0,046).
Это согласуется с данными Khattar R.S. и соавт. о том, что параметры СМАД хорошо коррелируют не только с ГЛЖ, но и с ТИМ сонных артерий (р 0,001) [103].
Вообще по данным мета - анализа 21 исследования параметры СМАД имеют более тесную связь с поражением органов мишеней, чем офисное АД, дает дополнительную информацию об эффективности лечения, имеют прогностическое значение для развития сердечно-сосудистых осложнений [206]. Так, например, показатели нагрузки давлением (ИВ) рассматриваются, как основной предиктор различных осложнений АГ, включая раннее развитие гипертрофии миокарда и сосудистой стенки [120,210]. Аналогично и в работе Mancia G. и соавт. показано, что ИММЛЖ достоверно коррелирует со среднесуточным АД, полученным при СМАД (г=0.34/0.27, рО.01) и не коррелирует с офисным АД [125]. Интерсные данные были получены в исследовании Ohmori S и соавт. (2000) в котором ММЛЖ коррелировала с дневными и ночными значениями САД, однако достоверная корреляция была получена ими со значениями САД, которые наблюдались в момент наиболее высоких значений LF/HF , то есть в момент наиболее высокой активности симпатической нервной системы [144].
При построении многофакторной модели нами было выявлено, что независимыми факторами, влияющими на ИММЛЖ, явились только величина среднесуточного САД и его диу-ринарного индекса, ТИМ/Д плечевой артерии. Пол, возраст и параметры ВРС при учете всех факторов, включенных в модель, не оказывали независимого влияния на ИММЛЖ.
По данным литературы ГЛЖ наблюдается у 25-30% больных с АГ и у 1-9% лиц с нормальными цифрами АД. ГЛЖ у больных АГ представляет собой физиологическую реакцию сердца на увеличение постнагрузки. Однако по мере прогрессирования возникает несоответствие между потребностью гипертрофированного миокарда в кислороде и возможностью его доставки по коронарным сосудам, при этом ГЛЖ из адаптивной превращается в деза-даптивную [36]. ГЛЖ в настоящее время рассматривается не только как специфичное поражение сердца при АГ, но и как независимый фактор риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности и внезапной смерти [110,149], даже у пациентов с ин-тактными коронарными артериями [79]. Встречаемость ГЛЖ зависит от возраста пациентов. Так, по данным Фрамингемского исследования у пациентов в возрасте 30 лет ГЛЖ была в 6% случаев, а в группе старше 70 лет - уже в 43%. Распространенность ГЛЖ также зависит от тяжести гипертонии, так она присутствует у 20% пациентов с мягкой АГ и в более 50% случаев при тяжелой АГ[193]. Хотя в исследования HARVEST отмечено, что и у молодых пациентов с 1 стадией гипертонии по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД, была выше ММЛЖ, и чаще встречалось концентрическое ремоделирование [148]. Нами ГЛЖ и нарушения диастолической функции сердца выявлены примерно у 57% больных. Следует отметить, что в среднем по группе обследованных пациентов ИММЛЖ значительно превышал показатели, характерные для здоровых людей. Не было выявлено существенных половых и возрастных различий в толщине межжелудочковой перегородки, задней стенки, ММЛЖ, а также показателями диастолической функции сердца (высотой пиков Е и А, от-ношением Е/А, IVRT). Известно, что увеличение ММЛЖ на каждые 50 г/м ассоциируется с повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,49 раза для мужчин и 1,57 для женщин и смертности - соответственно для мужчин - в 1,73, для женщин - в 2,12 раза [116], хотя по некоторым данным риск у мужчин может быть выше, чем у женщин (4,0 против 2,3 соответственно) [71].
![Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4384/189940.png "Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Сараева Юлия Васильевна")
![Влияние современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность ритма сердца и энергообмен головного мозга у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4297/178670.png "Влияние современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность ритма сердца и энергообмен головного мозга у больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Гулиева Джамиля Юсуфовна")
