Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти [Электронный ресурс] Тулякова Гульнара Хамитовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 10

1.1. Факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца 10

1.2. Роль цитокинов в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца 17

1.3. Полиморфизм генов цитокиновой сети и риск развития сердечно сосудистой патологии 23

1.3.1. Полиморфизм -308G/A гена фактора некроза опухоли-сх 23

1.3.2. Полиморфизмы -511Т/С и +3953С/Т гена интерлейкина-1 и полиморфизм VNTR гена антагониста рецептора интерлейкина-1 27

1.3.3. Полиморфизм -572G/C гена иитерлейкииа-6 31

1.3.4. Полиморфизм -627С/А гена интерлейкина-10 35

1.3.5. Полиморфизм -/ 159А/С гена интерлейкина-12 37

Глава 2. Материалы и методы исследования. 40

2.1. Объект исследования и методы анализа клинических данных 40

2.2. Инструментальные методы диагностики 43

2.3. Молекулярно-генетические методы 44

2.3.1. Выделение ДНК из венозной крови человека 44

2.3.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК и рестрикционный анализ амплифицированных фрагментов ДНК 45

2.3.3. Методы электрофоретического разделения амплифицированных фрагментов ДНК 46

2.4. Методы статистического анализа результатов исследования 46

Глава III. Результаты исследования и обсуждение 50

3.1. Структура факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда 50

3.2. Состояние внутрисердечной гемодинамики и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом 54

3.3. Клинико-морфологическая характеристика умерших с констатированной внезапной смертью 60

3.4. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов цитокиновой сети с инфарктом миокарда и внезапной смертью 65

3.4.1. Анализ ассоциаций полиморфизма -308G/A гена фактора некроза опухоли-а с инфарктом миокарда и внезапной смертью 65

3.4.2. Анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена интерлейкина-1 Р с инфарктом миокарда и внезапной смертью 73

3.4.3. Анализ ассоциаций полиморфизма +3953С/Тгена интерлейкина-113 с инфарктом миокарда и внезапной смертью 80

3.4.4. Анализ ассоциаций полиморфизма VNTR гена антагониста рецептора интерлейкина-1 с инфарктом миокарда и внезапной смертью... 87

3.4.5. Анализ ассоциаций полиморфизма -627С/А гена интерлейкина-10 с инфарктом миокарда и внезапной смертью 95

3.4.6. Анализ ассоциаций полиморфизма -1159А/С гена интерлейкина-12 с инфарктом миокарда и внезапной смертью 101

3.4.7. Анализ ассоциаций полиморфизма -572G/C гена интерлейкина-6 с и нфарктом миокарда и внезапной смертью 105

3.5. Анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и внезапной смертью изученных полиморфизмов по сочетаниям генотипов 112

Заключение 126

Выводы 137

Практические рекомендации 138

Библиографический список использованной

Литературы 139

Приложение 167

• Роль цитокинов в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца
• Объект исследования и методы анализа клинических данных
• Состояние внутрисердечной гемодинамики и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом
• Анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена интерлейкина-1 Р с инфарктом миокарда и внезапной смертью

Введение к работе

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются по-прежнему одной .из основных причин инвалидности и смертности наиболее трудоспособной части населения, унося ежегодно в мире 17 миллионов жизней. В России от ИБС и цереброваскулярной патологии умирает около 1 миллиона 300 тысяч человек [29]. Серьезную медико-социальную проблему представляют собой такие клинические формы ИБС, как инфаркт миокарда (ИМ) и внезапная смерть (ВС), являющаяся в 20% случаев первым проявлением ИБС [24].

В настоящее время в ряде развитых стран, благодаря осуществлению программ, направленных на выявление факторов риска (ФР) ССЗ и их устранение, удалось добиться некоторого снижения заболеваемости и смертности от ИБС. Однако попытки снизить заболеваемость ИБС только за счет коррекции средовых ФР не всегда оказываются эффективными. Значительную роль в развитии ИБС играют наследственные компоненты. В связи с чем, для решения проблемы профилактики ССЗ на популяционном и индивидуальном уровнях актуальным является исследование молекулярно-генетических основ сердечно-сосудистой патологии и поиск генетических маркеров риска ИБС и ее клинических форм. Большое внимание на современном этапе уделяется исследованию генетического полиморфизма по ряду конкретных генов-кандидатов, определяющих состояние систем, вовлеченных в патогенез заболевания. К генам-кандидатам ИБС правомерно отнесят гены аполипопротеинов, белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синтаз оксида азота и многие другие.

Данные последних исследований указывают на важную роль цитокиновой сети в инициации и прогрессировании атеросклеротического процесса и ИБС [38,77, 135, 140, 142, 162, 207, 215, 216, 241]. В то же

время изучение значимости полиморфизма генов цитокинов в развитии ИМ и ВС ограничено немногочисленными работами.

При молекулярно-генетическом изучении любых многофакторных заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, для расчета индивидуального прогноза и создания основанных на нем рекомендаций необходимо учитывать специфику конкретной популяции. Поскольку генетическая структура этноса характеризуется особенностями распределения аллельных вариантов генов и ген-генных взаимодействий, для каждой популяции будет характерен «свой» набор генов, предрасполагающих к заболеванию [70]. Поэтому проверка гипотезы о значимости полиморфизма генов цитокинов в определении риска ИБС и ее клинических форм у этнических русских и татар, проживающих в Республики Башкортостан, является актуальной.

Цель работы — исследовать молекулярно-генетические основы ИМ и ВС по полиморфизму генов про- и противовоспалительных цитокинов в этнически однородных группах (у русских и татар Республики Башкортостан).

Задачи исследования:

1. Изучить распределение ФР ССЗ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС).

2. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ОИМ и ПИКС.

3. Провести анализ клинико-морфологических характеристик внезапно умерших лиц с констатированной ВС.

4. Провести в группах больных с ИМ, ВС и в контрольной группе оценку частот генотипов и аллелей по полиморфизмам генов:

- фактора некроза опухоли-а (TNFA, -308G/A), - интерлейкина-ір(Я,/В, -511 Т/С, +3953С/Т),

антагониста рецептора интерлейкина-ір (ILJRA, VNTR),

интерлейкина-6 (IL6, -572G/C),

интерлейкина-10 (ILJО, -627C/A),

интерлейкииа-12В (IL12B, -1159A/Q.

5. Охарактеризовать частоты сочетаний генотипов по перечисленным
полиморфизмам генов цитокиновой сети.

6. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов цитокиновой сети
с ИМ и ВС в этнически однородных группах (у русских и татар).

Научная новизна исследования

Впервые в этнически однородных группах (русских и татар Республики Башкортостан) охарактеризованы молскулярно-генетическис основы предрасположенности к развитию ИМ и ВС по 7 полиморфизмам генов цитокиновой сети. Установлено, что с риском развития ИМ у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -572G/C генаIL6, -1159С/А гена IL12B и +3953С/Т гена IL1B, у этнических татар полиморфизмы -308G/A гена TNFA, -627С/А гена ILJ0. Полиморфизмы -627С/А гена 1Ы0 и -51IT/C гена IL1B вносят вклад в риск развития ВС у этнических русских, а полиморфизм -572G/C гена IL6 маркирует повышенный риск развития ВС и у русских и у татар. Выявлено сочетание генотипов IL6(-572)*G/*C - IL1RA*II/*II, ассоциированное с высоким риском развития ИМ и ВС у этнических русских.

Практическая значимость работы

Результаты работы могут быть использованы при разработке основ
профилактической медицины, для медико-генетического

консультирования по ИМ и ВС с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии. Материалы исследования могут быть использованы в учебно-методическом процессе на медицинских и биологических факультетах, а также на курсах

постдипломного образования кардиологов, терапевтов и врачей общей практики.

Внедрение результатов исследования

. Результаты исследований используются в лечебной работе Республиканского кардиологического диспансера (г.Уфа). Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Положения, выносимые на зашиту

1. Полиморфизмы генов TNFA, IL1B, IL6, IL10, IL12B ассоциированы
с инфарктом миокарда и внезапной смертью.

2. У этнических русских риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с полиморфизмами генов IL6 (-572G/C), IL12B {-1159А/С), IL1B (+3953С/Т).

3. У этнических татар риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с полиморфизмами генов TNFA (-308G/A) и ILJO (-627С/А).

4. С развитием внезапной смерти у этнических русских ассоциированы полиморфизмы генов 1ЫВ (-511 Т/С), ILJО (-627С/А). Полиморфизм гена IL6 (-572G/C) маркирует повышенный риск развития внезапной смерти и у этнических русских и у этнических татар.

Роль цитокинов в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца

Взаимоотношение воспаления и атеросклероза является темой научной дискуссии на протяжении более 100 лет. Еще в 1856 г. Вирхов отвел фактору повреждения эндотелия важную роль в теории атерогенеза [38, 107].

На самых ранних этапах в месте предполагаемого формирования бляшки обнаруживаются скопления циркулирующих лейкоцитов, которые частично мигрируют через эндотелий в интиму, превращаясь в макрофаги [124, 223]. Моноциты-макрофаги, кроме того, что могут накапливать липиды, продуцируют цитокины IL-1, TNF-a, факторы роста, различные прокоагулянтные и фибрииолитические компоненты и свободные радикалы, способствуя развитию дисфункции эндотелия [91, 92, 223]. Цитокины приводят к активации фактора транскрипции NF-kB, который в свою очередь регулируют активность некоторых генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) [9, 250]. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии опосредует прилипание активированных лейкоцитов и тромбоцитов к поверхности эндотелия, приводя к дальнейшему прогрессированию процесса [26]. Помимо цитокинов, на увеличение продукции VCAM-1 эндотелиальными клетками оказывают воздействие окисленные липопротеиды [69], а на ICAM-1 - АГ [108]. Активированные эндотелиальные клетки также экспрессируют различные цитокины (IL-1, TNF-a, хемокины, факторы роста) [26].

Важная роль в процессе атерогенеза отводится и Т-лимфоцитам, представленным в атеросклеротической бляшке двумя субпопуляциями: Т хелперами-1 (Th-1) и Th-2. Продуцируемые Th-1 провоспалительиые цитокины IL-1, IL-2, TNF, INF-y активируют клетки эндотелия, макрофаги, способствуют накоплению свободных радикалов, протеиназ, повышают протромботическую активность, поддерживая активное воспаление в стенке артерий [88]. Активированные макрофаги выделяют металлопротеиназы, расщепляющие коллаген покрышки атеросклеротической бляшки [195], синтезируемый Th-І гамма-интерферон снижает синтез коллагена гладкомышечными клетками [89, 146]. Таким образом, активные воспалительные процессы в интиме артерий способствуют повышенному разрушению и снижению синтеза коллагена, что предрасполагает к разрыву покрышки атеросклеротической бляшки, тромбообразованию и клиническому проявлению осложнений атеросклероза. С другой стороны, Th-2, выделяя медиаторы с противовоспалительными свойствами (в том числе IL-4, IL-10, тканевый фактор роста Р) способствуют пролиферации гладкомышечных клеток и фиброзу, усиливая процессы заживления. Баланс между процессами заживления и воспаления определяет степень активности атеросклеротической бляшки (рис.1). Дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса в уже сформировавшейся атеросклеротической бляшке также приводит к нарушению устойчивости фиброзной покрышки экстрацеллюлярного матрикса, состоящего из коллагена и эластина. В результате, возникает повреждение уже имеющейся коронарной бляшки с разрывом покрышки и последующей агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием, что является основным механизмом, приводящим на фоне атеросклероза к развитию острых коронарных событий - нестабильной стенокардии, ИМ, ВС. Механизмы, приводящие к повреждению бляшки, окончательно не изучены. A.Van der Wal et al. исследовали связь между тромбозом, повреждением бляшки и гистологическими особенностями коронарных атеросклеротических бляшек у 10 пациентов, умерших от острого ИМ. Гистологическая картина была разнообразной: глубокие разрывы с вовлечением липидного ядра, поверхностные эрозии, истонченная фиброзная капсула, покрывающая большую атерому, толстая фиброцеллюлярная покрышка над скоплением липидов, фиброцеллюлярные повреждения без липидного ядра. Однако клеточный состав в месте повреждения всегда был постоянный: макрофаги и Т-лимфоциты. Авторами было сделано заключение, что несмотря на различия в строении слоев самих атеросклеротических бляшек, в месте формирования разрыва или эрозии при ИМ всегда имеют место активные воспалительные реакции [237]. . Возникшее в сосудистой стенке воспаление оказывает воздействие и на функционирование системы оксида азота (N0). Увеличение количества свободных радикалов, продуцируемых НАД(Ф)Н-оксидазой лейкоцитов и циклооксигеназой эндотелиоцитов приводит к снижению количества NO и развитию эндотелиальной дисфункции, что продемонстрировано на экспериментальных моделях сосудов [256]. Кроме того, возможным механизмом нарушения функционирования системы N0 при воспалении и развитии в сосуде проатерогенных изменений является повреждающее действие различных цитокинов. Интерлейкины (IL-1, IL-6), TNF-a, интерферон активируют синтазу оксида азота, способную синтезировать ONOO", стимулируя окисление ЛПНП и тем самым запуская другой механизм повреждения системы эндотелиальной NOS [15]. Известно, что помимо влияния на сосудистый тонус, N0 модулирует высвобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов (угнетает экспрессию ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина, снижает стабильность мРНК моноцитарного хемотоксического фактора). N0 участвует в регуляции ремоделирования сосудистой стенки [ 144], подавляет экспрессию провоспалительных генов, в частности транскрипционного фактора NF-KB. N0 является ингибитором активации, секреции, адгезии и агрегации тромбоцитов [186], кроме того он ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [115]. Нарушение синтеза N0 — одна из причин начала заболевания, его прогрессирования и кли нической манифестации атеросклеротических процессов [26].

Объект исследования и методы анализа клинических данных

Проведено обследование 306 неродственных пациентов перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда (этнических русских - 192, татар - 114), находившихся на лечении в отделении острого инфаркта миокарда Республиканского кардиологического диспансера и в кардиологическом отделении Республиканской клинической больницы им Г. Г. Куватова г. Уфы. Все больные прошли обследование, которое включало сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, лабораторные (общий и биохимический анализ крови, мочи) и инструментальные методы диагностики (электрокардиография в 12 стандартных отведениях, эхокардиографическое (ЭхоКГ) и доплеровское исследования).

Больные со сложными нарушениями ритма сердца, тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, застойной сердечной недостаточностью, а также пациенты с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями в исследование не включались.

В клиническую группу было отобрано 153 больных мужчин с крупиоочаговым и трансмуральным острым ИМ (ОИМ) и 153 пациента с ПШСС (табл. I). Средний возраст больных составил 45.42±6.18 лет (для ОИМ - 46.73±6.24, для ПИКС - 43.9216.39). У больных с острым ИМ диагноз устанавливался на основании критериев Комитета экспертов ВОЗ при наличии двух из трех следующих признаков: ангинозная боль более 30 минут, и/или подъем сегмента ST 0.2 мВ в двух грудных отведениях, и/или подъем сегмента ST 0.1 мВ в стандартных отведениях, и/или развитие острой блокады левой ножки пучка Гиса, появление патологических зубцов q на ЭКГ, и/или повышение уровня MB КФК (в 2 раза от нормы), тропонинов Т, J. Для больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) ретроспективно по данным амбулаторных карт, выписок и результатов инструментального исследования выносилось суждение о перенесенном ОИМ по тем же критериям. У всех пациентов рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) по формуле W/H2, где W - вес (кг), Н - рост (м), считая, что лица с ИМТ 25-29 имеют избыточную массу тела, ИМТ от 30 и более - ожирение. Также было проанализировано 175 эпизодов ВС, наступившей в результате острой коронарной недостаточности по данным Бюро судебной экспертизы г. Уфы и патологоанатомического отделения ГКБ №13, у лиц в возрасте от 27 до 60 лет (средний возраст составил 53.34± 10.77 лет). В исследуемой группе лиц, внезапно умерших от ИБС, были проанализированы данные судебно-медицинского и патологоанатомического исследования. Для оценки выраженности гипертрофии миокарда определялась масса сердца. Показатели массы сердца более 400 г расценивались как увеличенная масса миокарда (ММ) [23]. Степень стеноза коронарных артерий оценивали визуально-планиметрическим методом с выделением стеноза коронарных артерий 50% и 50%. Для установления роли алкоголя, как провоцирующего фактора риска ВС, определялась концентрация этанола в крови и моче умерших.

В контрольную группу вошли 248 здоровых мужчин в возрасте от 20 до 60 лет (119 русских, 129 татар), без признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний в медицинском анамнезе. Средний возраст мужчин контрольной группы составил 39.15±8.11 лет. Курящих среди них было 192 человека (77.42%).

Всем больным с ИМ проводилось эхокардиографическое исследование по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии. Определяли следующие показатели: толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗС ЛЖ), конечный диастолический (КДР) и конечный систолический размер (КСР), переднезаднии размер левого предсердия (ЛП), фракцию выброса (ФВ), фракцию укорочения (ФУ). Величины конечного диастолического (КДО), конечного систолического (КСО) и ударного (УО) объема определялись по формуле [213]. Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по корригированной формуле ASE; ММЛЖ-0.8х1.04х[(КДР+МЖП+ТЗС)3-КДР3)]+0.6 [5]. Индекс массы миокарда (ИММ) определялся как отношение массы миокарда к площади поверхности тела. В качестве верхней границы PIMM использовалось значение, определенное De Simone для мужчин: 117 г/см [5]. Индекс относительной толщины стенок в диастолу (ИОТ) вычисляли по формуле ИОТ=(МЖП+ТЗС)/КДР [30]. На основании значении ИММ и ИОТ выделяли группы:

Состояние внутрисердечной гемодинамики и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом

Сравнительный анализ эхокардиографических параметров у больных ОИМ и ПИКС выявил наличие наибольших линейных и объемных показателей ЛЖ у больных ПИКС (табл. 5). В этой группе пациентов были достоверно увеличены КСР ЛЖ (4.34% и 4.10% соответственно, Р=0.027), КДР ЛЖ (5.80% и 5.55%, Р=0.005), ПЖ (2.22% и 2.06%, Р=0.013) УО, (82.96 и 76.71%, Р=0.040), ММЛЖ (223.14±60.03 г и 240.05±65.43 г, Р=0.017) и ИММ ЛЖ (115.22±28.45 г/м2 и 125.53±33.69 г/м2, Р=0.005). Как следует из материалов табл. 6, в группах лиц с ОИМ с сопутствующей АГ и без нее выявлена достоверно большая толщина МЖП среди пациентов с АГ (1 ЛО±0Л4 против 0.97±0Л4 в группе лиц с ОИМ без АГ, Р 0.001), ЗС ЛЖ (1.04±0Л4 и 0.97±0Л1 соответственно, Р=0.003), увеличение диаметра основания АО (3.66±0.33 и 3.48±0.35 соответственно, Р=0.002) и размеров ПЖ (2.15±0.41 и 1.99 0.50 соответственно, Р=0.035), ММЛЖ (238.56±60.69 г и 212.06±57.34 г, Р=0.005), ИММЛЖ (122.05i30.66 г/м2 и 110.38±25.88 г/м2, Р=0.015). Показатели гемодинамики у пациентов с ПИКС при наличии или отсутствии АГ в анамнезе представлены в табл. 7. Сравнительный анализ выявил- увеличение средних размеров ЛП (4.13±0.60 и 3.80±0.69 соответственно, Р=0.003), толщины МЖП (1. 10±0.16 и 0.96±0.19 соответственно, РО.001) и ММ ЛЖ (250.84 65.87 г и 228.08±63.25 г соответственно, Р=0.030) По остальным показателям выборка была однородной. Таким образом, было продемонстрировано, что развитие ОИМ на фоне имеющейся АГ характеризуется более неблагоприятными показателями ЭхоКГ, преимущественно характеризующими толщину стенок ЛЖ и ММЛЖ. Подобные изменения, вероятно, обусловлены влиянием АГ, регистрирующейся в соответствующей группе пациентов до развития ИМ. В то же время значения, характеризующие объемные показатели, однородны в обеих группах. В выборках ПИКС фактор АГ не оказывает столь выраженного влияния на показатели гемодинамики. Подобные изменения характеризуются преобладанием на фоне ПИКС протекания процессов дилатации ЛЖ [16]. В целом процессы гипертрофии и дилатации обуславливают структурно-геометрические изменения (ремоделирование) ЛЖ, приводящие к изменению геометрии, сферичности и нарушениям систолической и диастолической функции ЛЖ [2]. Оценка показателей рсмоделироваиия ЛЖ проводилась на основании значений ИММ ЛЖ и толщины перегородок. Выделены следующие геометрические типы: нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия. При оценке геометрии ЛЖ у больных в зависимости от нозологии было выявлено, что в обеих группах (с ОИМ и ПИКС) обнаруживаются эксцентрическая гипертрофия ЛЖ в 42.11% и 53.90% соответственно и нормальная геометрия ЛЖ в 48.68% и 30.50% соответственно (рис. 2). В группе пациентов с ПИКС по сравнению с больными с ОИМ сравнительно чаще диагностируется эксцентрическая гипертрофия ЛЖ Р=0.047), и достоверно реже нормальная геометрия ЛЖ (Р=0.002).

Изучение распределения типов ремоделирования ЛЖ проводилось и с учетом фактора АГ, поскольку АГ, наряду с ИМ, является одной из причин приводящих к структурно-геометрическим изменениям сердца [22]. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в группах ОИМ и ПИКС с АГ представлены на рис. 3.

Преобладающими стуктурно-геометрическими изменениями ЛЖ у больных с ОИМ как в группе с АГ, так и в группе без АГ являются эксцентрическая гипертрофия (47.62% и 38.21% соответственно) и нормальная геометрия ЛЖ (36.51% против 57.30% соответственно). У пациентов с ОИМ без сопутствующей АГ по сравнению с группой больных с ОИМ и АГ достоверно повышена частота нормальной геометрии ЛЖ (Р=0.014). Следует подчеркнуть, что отсутствие АГ на фоне ОИМ способствует сохранению нормальной геометрии ЛЖ и, следовательно, сохранению его функциональной способности.

Более половины больных в группах с «ПИКС без АГ» и «ПИКС с АГ» имело эксцентрическую гипертрофию ЛЖ (56.92% и 51.32% соответственно), что согласуется с данными литературы, свидетельствующими о преобладании данного типа ремоделирования среди пациентов с ИБС [30]. Важным отличием между двумя группами пациентов с ПИКС является преобладание концентрической гипертрофии ЛЖ у больных ПИКС в сочетании с АГ (17.11% против 1.54% среди пациентов ПИКС без АГ, Р=0.002).

Анализ ассоциаций полиморфизма -511Т/С гена интерлейкина-1 Р с инфарктом миокарда и внезапной смертью

Распределение частот генотипов и аллелей по полиморфизму +3953С/Т гена IL1В представлено в табл. 14. Наблюдаемое распределение частот генотипов в контрольных группах соответствует теоретически ожидаемым распределениям Харди-Вайнберга (для русских х2=0-019, Р=1.0; для татар %2=0.324, Р=0.871).

В контрольных выборках частоты генотипов С/ С, С/ Г и 7У Г составили соответственно 61.21%, 34.48% и 4.31% у этнических русских и 56.59%, 35.66%, 7.75% у татар. Аллели С и Г выявлены с частотами 78.45% и 21.55% у русских, и 74.42% и 25.58% у татар соответственно.

При сравнении полученных результатов с литературными данными для некоторых других народов мира (рис. 7) обнаружено, что распределения частот генотипов у этнических русских и татар соответствуют таковым среди жителей Северной Америки,

В этнической группе татар также не было выявлено каких-либо ассоциаций полиморфизма -\ 3953С/Т гена 1ЫВ с ИМ при анализе с учетом ФР ССЗ.

В то же время у больных ИМ, русских по этнической принадлежности (табл. 6 Приложения), с ожирением (ИМТ 30 кг/м2), отмечено увеличение частоты генотипа Т/ Т (17.07% против 4.31% в контроле, Р=0.014, Р =0.050, OR=4.57, СІ 1.36-15.33), аллеля Г (34.15% и 21.55% соответственно, Р=0.026, Р =0.050, OR=1.89, СІ 1.09-3.29), и уменьшение частоты аллеля С (65.85% и 78.45% Р=0.026, Р =0.050, OR=0.53, СІ 0.30-0.92). Следовательно, при наличии такого ФР как ожирение аллель Г и генотип 7/ Г предрасполагают к развитию ИМ. Среди больных, русских, имеющих отягощенную по ССЗ наследственность, достоверно чаще обнаруживается генотип Т/ Т (17.24% против 4.31% в контроле, Р=0.008, Р =0.016, OR=4.63, CI 1.50-14.26) и аллель Г (33.62% и 21.55% соответственно, Р=0.019, Р =0.056, OR=1.84, СІ 1.12-3.03), реже аллель С (66.38% и 78.45%, Р=0.019, Р =0.056, OR=0.54, СІ 0.33-0.89) (табл. 7 Приложения). Таким образом, ассоциация полиморфизма +3953С/Т гена /LIB с ИМ наблюдается при наличии ФР, в частности наследственной предрасположенности к ССЗ.

У этнических русских, больных ИМ, с выявленной ГЛЖ по сравнению с контролем в большем числе случаев встречаются генотип Т/ Т (12.79% против 4.31%, Р=0.035, Р =0.069, OR=3.26, СІ 1.09-9.76) и аллель Г (31.98% против 21.55%, Р=0.022, Р =0.065, OR=1.71, CI 1.09-2.68), в то время как частота аллеля С снижена (68.02% и 78.45% соответственно, Р=0.022, Р =0.065, OR=0.58, СІ 0.37-0.90) (табл. 8 Приложения)

Показано, что аллель Г полиморфизма +3959С/Т гена IL1B ассоциирован с повышенной продукцией данного цитокина, а также с более высоким уровнем С-РБ у больных ИБС [113, 193, 243]. Однако не выявлено ассоциации между рассматриваемым полиморфизмом и атеросклеротическим поражением коронарных артерий [155]. По результатам проведенного нами исследования генотип Т/ Т и аллель Г предрасполагают к развитию ИМ при наличии дополнительных ФР, в частности ожирения и отягощенной наследственности.

В когорте лиц, внезапно умерших, русских по этнической принадлежности, достоверно чаще выявляется аллель Т (30.09% против 21.55% в контроле Р=0.04, OR=1.57, СІ 1.02-2.41) и реже аллель С (69.915 против 78.45% в контроле, Р=0.04, OR=0.64, CI 0.42-0.98).

Был проведен анализ частот генотипов и аллелей в подгруппах лиц с ВС с учетом морфологических изменений описанных по результатам вскрытия. Показано, что в группе умерших (татар) со стенозом коронарных артерий 50% и более по сравнению с теми умершими, у которых распространенность процесса не превышала 50 % понижена частота генотипа С/ 7" (17.39% против 61.11%, Р=0.008, Р =0.024, OR=0.13, СІ 0.03-0.56), а также увеличена частота генотипа С/ С (73.91% и 33.33% соответственно, OR= 5.67, СІ 1.47-21.89) (табл. 9 Приложения).

Среди пациентов с ВС (русских) с изъязвлением атеросклеротических фиброзных бляшек снижена частота генотипа С/ С (34.29% против 61.21% в контроле, Р=0.007, Р =0.019, OR=0.33, СІ 0.15-0.73) и аллеля С (62.86% против 73.33%, Р=0.012, Р =0.036, OR=0.46, СІ 0.26-0.83) и увеличена частота генотипа С/ Г (57.14% против 34.48% в контроле, Р=0.019, Р =0.056, OR-2.53, СІ 1.17-5.48) и аллеля Г (37.14% и 26.67 % соответственно, Р=0.012, Р =0.036, OR=2.15, СІ 1.21-3.83) (табл. 10 Приложения).

Сравнительный анализ групп умерших с различной выраженностью атеросклеротического процесса (фиброза, кальциноза и фиброза с изъязвлением атеросклеротических бляшек) показал, что в группе умерших, у которых отмечалось изъязвление в фиброзной атеросклеротической бляшке, по сравнению с группой тех умерших, у которых преобладали процессы фиброза, прослеживается выраженная тенденция к уменьшению частоты генотипа С/ С (34.29% против 50.0%», Р=0.039, Р =0.112 OR=0.40, СІ 0.17-0.93) и тенденция к увеличению частоты генотипа С/ Т (57.14% и 25.0%о соответственно Р=0.037, Р -0.107 OR=2.50, CI 1.09-5.75).

Известно, что IL-1 обладает выраженным влиянием на функцию эндотелия. Под влиянием IL-1 увеличивается экспрессия адгезионных молекул, нарушается функционирование системы NOS, системы свертывания крови, развивается дисфункция эндотелия, что способствует прогрессированию атеросклеротического процесса [15, 77, 151 254]. Аллель Г ассоциирован с повышенной продукцией провоспалительного цитокина IL-1 [113, 243]. В свете этих данных можно заключить, что лица, обладающие аллелем Г, и имеющие, таким образом, склонность к повышенной секреции IL-1, предрасположены к развитию ВС при неблагоприятном течении атеросклеротического процесса с развитием изъязвления в стенке атеросклеротической бляшки.

Похожие диссертации на Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти [Электронный ресурс]

Предикторы нарушения устойчивости экстракардиальной регуляции сердечного ритма и внезапной смерти у больных инфарктом миокардаОлимов Насим Ходжаевич

Динамика предикторов внезапной сердечной смерти в процессе лечения больных инфарктом миокардаБаранцева, Наталья Геннадьевна

Прогнозирование внезапной кардиальной смерти и стратификация по группам риска больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный желудочковыми нарушениями ритмаЛеонова Ирина Анатольевна

Оценка информативности новых неинвазивных методов стратификации риска внезапной сердечной смерти (турбулентность сердечного ритма и альтернация зубца Т) у больных, перенесших инфаркт миокардаОкишева, Елена Андреевна

Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с внезапной сердечной смертьюКуликов Игорь Вячеславович

Роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в формировании предрасположенности к развитию артериальной гипертензии, особенностях ее течения и выборе гипотензивного препарата в зависимости от генотипАндреева Мария Геннадьевна

Роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокиновой сети в формировании молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензииТимашева Янина Римовна

Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс]Морозов Сергей Владимирович

Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокардаСизов Алексей Викторович

Функциональные изменения системы гемостаза и полиморфизмы генов этой системы у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрастеБаженова Елена Анатольевна