Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об основных звеньях патогенеза и методах лечения гипертонической болезни (обзор литературы) 12
1.1 Системы, участвующие в регуляции артериального давления 13
1.2 Бульбарные симпатоактивирующие структуры 15
1.3 Основные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии 23
Глава 2. Материал и методы исследований 35
2.1 Экспериментальная часть. Характеристика групп животных 35
2.2 Экспериментальная часть. Материал исследования 35
2.3 Клиническая часть. Характеристика больных 41
Глава 3. Динамика некоторых показателей гемодинамики при коррекции экспериментальной гипертензии 46
Глава 4. Динамика показателей артериального давления у больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне различных вариантов медикаментозной терапии 66
4.1 Динамика показателей артериального давления на фоне монотерапии альбарелом и теветеном 66
4.2 Динамика показателей артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени и сопутствующими депрессивными расстройствами на фоне терапии альбарелом или теветеном в комбинации с коаксилом 70
4.3 Эффективность антигипертензивной и антидепрессантной терапии в зависимости от возраста пациентов 75
4.4 Динамика выраженности депрессивных расстройств на фоне комбинированной анти гипертензивнои и антидепрессантной терапии 81
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 83
Выводы 92
Литература 95
Приложения 120
- Системы, участвующие в регуляции артериального давления
- Экспериментальная часть. Характеристика групп животных
- Динамика некоторых показателей гемодинамики при коррекции экспериментальной гипертензии
- Динамика показателей артериального давления на фоне монотерапии альбарелом и теветеном
Введение к работе
Нервная регуляция физиологических процессов давно является предметом многочисленных исследований. Выявлена топографическая организация и характер влияний различных структур рострального отдела области продолговатого мозга на уровень системного АД и пути, по которым эти влияния достигают сосудов. Актуальность таких исследований обусловлена не только теоретическим интересом, но и задачами практическими, необходимостью выявления патогенеза распространенной в настоящее время артериальной гипертензии и изучения механизмов действия лекарственных веществ, предназначенных для рациональной терапии этого заболеваний. Работа в этом направлении достигла успехов благодаря появлению новых идей и методических подходов [В.П. Лебедев и соавт., 1978; А.А. Мойбенко, 1979; Б.И. Ткаченко и соавт., 1987; Randall, 1988]. По мере совершенствования методических приемов изучение центральных механизмов регуляции системного АД расширилось. Отечественными и зарубежными авторами показано, что угнетение или активация части нейрональных структур вентролатеральной области продолговатого мозга приводит к изменениям уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений [А.В. Красюков и соавт., 1982; А.Х. Каде, 1991]. Сформировано цельное направление по исследованию значения вентролатеральной области продолговатого мозга в регуляции системного АД, вазомоторных механизмов, где подошли к более тонкой функциональной идентификации отдельных элементов в различных вазомоторных структурах и изучению их взаимодействия [W. Feldberg, P.G. Guertzenstein, 1972; В.П. Лебедев и соавт., 1986; Ross et al., 1984; Reis et al., 1994; R.A.L. Dampney et al., 2003]. В настоящей работе объектом исследования явились нейронные структуры рострального отдела вентролатеральной области продолговатого мозга кошки, с которыми в настоящее время связывают регуляцию симпатического тонуса сосудов.
Этиология и патогенетические механизмы возникновения и развития артериальной гипертензии (АГ) остаются сложной и не до конца изученной проблемой. Это затрудняет медикаментозную коррекцию АГ с учетом индивидуальных особенностей пациента. В настоящее время, определенное значение в развитии и прогрессировании АГ отводится нескольким механизмам: гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также нейрогуморальной теории. В связи с этим в качестве антигипертензивной терапии активно применяются (3-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы АПФ (и-АПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА), а также агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), обладающие центральным механизмом действия. Тем не менее, у части пациентов не удается-достичь нормального уровня системного артериального давления (АД) даже при использовании нескольких антигипертензивных средств. Вероятно, при лечении АГ не всегда учитывается наличие сопутствующих заболеваний и синдромов, затрудняющих адекватный контроль системного АД.
В последние годы значительно возрос интерес исследователей к проблеме сочетания АГ и нарушений психоэмоциональной сферы. Среди пациентов с повышенным системным АД депрессивные расстройства выявляются в 64 - 80% случаев [Е.И. Чазов, 2003; Р.Г. Оганов и соавт, 2004]. Это обусловлено, с одной стороны, возможным развитием соматогенной депрессии на фоне АГ [F. Ducrocq, 1999; В. Penninx, 2001]. С другой стороны, депрессивные расстройства являются одним из факторов риска развития АГ. В связи с этим представляется возможной терапия сочетанной патологии с использованием как антигипертензивных средств, так и психотропных препаратов [A.M. Вейн, О.В. Воробьёва, 2000]. Однако важным является не только эффективность применяемого антидепрессанта, но и его безопасность, особенно в отношение сердечно сосудистой системы.
В настоящее время в комплексной терапии АГ, осложненной депрессией, применяется препарат тианептин (коаксил). Тианептин в комбинации с и-АПФ, БАБ, диуретиками обеспечивал весьма значительное и стойкое снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) [А.А. Кириченко, Е.Ю. Эбзеева, 2002]. Установлено, что тианептин стимулирует обратный захват серотонина в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга [Е. Mocaer, М.С. Rettori, A. Kamoun, 1988; Т. Mennini, С. Taddei, A. Codegoni et al., 1993], то есть способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это дает возможность предполагать его влияние на другие структуры мозга, в частности, структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга, участвующие в регуляции АД [А.Х. Каде, 1991]. В то же время хорошо известно, что в регуляции АД также принимают участие центральные механизмы. Вероятно, применение тианептина у пациентов с АГ и депрессией может потенцировать действие антигипертензивных препаратов.
В связи с этим представляет определенный интерес воспроизведение модели патогенеза АГ в эксперименте и возможность тианептина корригировать уровень АД путем воздействия на центральные структуры мозга. Кроме того, эффективность комбинированной терапии АГ в сочетании с депрессивными расстройствами, включающей антигипертензивные препараты и антидепрессанты, изучена недостаточно, в частности, комбинации тианептина с АРА и агонистами имидазолиновых рецепторов.
Системы, участвующие в регуляции артериального давления
Система регуляции системного артериального давления представлена основными компонентами: - центральным звеном регуляции (вазомоторным центром); - артериальными баро- и хеморецепторами [Р.А. Lanfranchi, V.K. Somers, 2002; М.Н. Stauss, 2002]; - симпатической и парасимпатической нервной системой (включая клеточные а- и (3-адренорецепторы, М-холинорецепторы и т.д.) [W.G. Roshe, W.C. Randall, 1955; W.C. Randall, 1965; А.Д. Бегека, А.Ф. Косенко, 1978; О.Г. Баклаванджян, 1981; О.Г. Баклаванджян, 1982; Р. Timmermans, Р.А. Van Zwieten, 1982]; - РААС; - ПНУФ; - калликреин-кининовой системой [J.V. Mombouli, S. Illiano, Т. Nagao, 1992]; эндотслиальной системой местной регуляции сосудистого тонуса, включая NO, ЭГПФ, ПГ Ь, ЭТ, AT II и др. [Г.А. Глезер, Г.Я. Шварц, 1991; J.V. Mombouli, S. Illiano, Т. Nagao, 1992; О.А. Гомазков, 1997; О.А. Гомазков, 2000; К.В. Мазалов, 2002]. Составляющие системы регуляции АД подразделяются на три категории на основе скорости и длительности реагирования. Механизмы срочного действия — включаются в первые секунды при острых изменениях АД. Им принадлежит решающая роль в таких ситуациях, как изменение положения тела, вращение в центрифуге, быстрая кровопотеря и др. К ним относятся механизмы: рефлексы с вольюморецепторов; рефлексы с хеморецепторов; реакция ЦНС на ишемию. Промежуточное положение по времени включения, и длительности действия занимают механизмы: стрессовой релаксации [Н.А. Кручинина, Е.Е. Порошин, 1992]; ренин-ангиотензиновая система; перемещение жидкости в капиллярах (почечно-объемный механизм). Они действуют в пределах от нескольких минут до нескольких часов и играют важную роль, например, при медленной кровопотере или чрезмерных трансфузиях. Функцию этих быстрореагирующих систем можно рассматривать как физиологическую реакцию организма [Б.И. Шулутко, СВ. Макаренко, СБ. Мальцев, 1997; Л.О. Минушкина, 2001]. К прессорным механизмам длительного действия относят альдостероновый и вазопрессиновый (АДГ) механизмы [В.Н. Славнов, В.В. Марков, В.М. Рудиченко, 1990]. Они являются основополагающими в регуляции АД [S. Milutinovic et al., 2006].
В то же время, важную роль в регуляции АД играет центральная нервная система. В частности, одну их ключевых позиций занимают структуры продолговатого мозга [Г.П. Конради, 1980]. 1.2 Бульбарные симпатоактивирующие структуры Основным претендентом на роль бульбарпого симпатоактивирующего центра является вентролатеральный отдел продолговатого мозга (ВЛПМ). Деструкция, охлаждение, фармакологическая блокада данной области приводит к значительному снижению артериального давления с одновременным падением частоты сердечных сокращений [А.Х. Каде и соавт., 1986]. 1.2.1 Организация вентролатерального отдела продолговатого мозга ВЛПМ простирается от каудальной части латерального ретикулярного ядра до верхней оливы. Дорсальной границей ВЛПМ в каудальной части продолговатого мозга является вентральное подъядро и вентральной границей в ростральной части продолговатого мозга -гигантоклеточное ретикулярное ядро и оральная часть ядра спинального тригеминального тракта [S.M. Barman, G.L. Gebber, 1985; J. Ciriello, M.M. Caverson, 1986; J. Ciriello, M.M. Caverson, C. Polosa, 1986]. Вентральной границей ВЛПМ является вентральная поверхность продолговатого мозга. Есть все основания предполагать, что структуры ВЛПМ и формируют "бульбарный вазомоторный центр", так как могут являться источником вазоконстрикторного тонуса и участвовать в формировании вазомоторных рефлексов, осуществляют проведение гипоталамических влияний на сосуды в процессе формировании "защитных" реакций и координацию процессов кровообращения и дыхания [В.П. Лебедев и соавт., 1978; В.П. Лебедев, 1986; А.Х. Каде, 1991; R.A.L. Dampney, J. Horiuchi, 2003; R.A.L. Dampney et al., 2003; Z. Guo et al., 2002; H. Wang, X.F. Zhou, 2002; M.K. Irmak, A. Sizlan, 2006; D. Pinho et al., 2006; S.D. Stocker et al., 2007; T. Nakamura, et al., 2007]. По мнению ряда авторов [Е. Kishi et al., 2000; S.L. Dun et al., 2002; I. J. Llewellyn-Smith et al., 2003; N. Oshima et al., 2006] в ВЛПМ расположены отдельные клеточные группы, которые активируют симпатические преганглионарные нейроны, формирующие констрикторные вазомоторные волокна к сосудам скелетных мышц, кожным сосудам, сосудам внутренних органов и почек [F. Odeh et al., 2003; A. Korsak, М.Р. Gilbey, 2004; A.D. Whyment et al., 2004; N. Ohiwa et al., 2006; N. Oshima et al., 2006; D. Oskutyte et al., 2006]. і В настоящее время в пределах ВЛПМ описаны нервные клетки, содержащие большое количество нейроактивных веществ: катехоламинов, серотонина, ацетилхолина, нейропептидов, NO, SP, AT II, ГАМК [N.M. " Bauman et al., 2002; D.N. Mayorov, 2003; Y.-H. Ku, Y.-H. Li, 2004; K.J. Burman et al., 2003; Z.-L. Guo, J.С Longhurst, 2003; M.C. Zimmerman, R.L.,T Davisson, 2004; Y. Lin et al., 2005; Q. Li et al., 2005; R. Ma, G.Q. Zhu et al., 2005; S. Milutinovic et al., 2006; V.G. VanderHorst et al., 2006].
Катехоламинсодержащие нейроны представлены достаточно компактной группой и обозначаются как группа А1. Нейроны группы А1 локализованы в области латерального ретикулярного ядра. Swanson, Hartman, [1975] установили, что нейроны, формирующие группу А1, содержат фермент дофамин-Р-гидроксилазу, который катализирует синтез норадреналина (НА).
Кроме того, ряд нейронов ВЛПМ содержат фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу, которая катализирует синтез адреналина. Нейроны, содержащие адреналин, локализуются латеральнее корешков языкоглоточного нерва вокруг латерального ретикулярного ядра [С. Vayssettes-Courchay et al., 2002]. T.Hokfelt и соавт. [1974] обозначили группу адреналинсодержащих нейронов как группу С1-клеток. Хотя клетки, содержащие норадреналин и адреналин, частично перекрывают друг друга, С1-клеточная группа является как бы ростральным продолжением группы Al [S.L. Dun et al., 2002; V.G. VanderHorst et al., 2006].
В каудальной части ВЛПМ (в области вхождения корешков языкоглоточного нерва и в медиальной части латерального ретикулярного ядра) находятся нейроны, содержащие серотонин. В. Jacobs и соавт. [1984] обозначили эту группу как группу "В 1/3". В ВЛПМ описаны серотонин содержащие нейроны [W.-H. Cao, S.F. Morrison, 2003; J.-Р. Hornung, 2003].
С.А. Ross et al., [1984] показал, что аксоны нейронов, расположенных в зоне С1, проецируются в область интермедиолатерального ядра спинного мозга. Электрическое раздражение этой области продолговатого мозга приводит к выраженному подъему АД. Микроинъекции L-глутамата, (который возбуждает только тело нейрона и не возбуждает проходящие аксоны), также вызывают резкий подъем АД [W. Fries, W.A. Zieglgansberger, 1974; Е.Е. Bennaroch, 1986; N. Salome et al., 2001; J. Lipski et al., 2002; E.A. Moon et al., 2002; J.W. Poison et al., 2002; N. Oshima et al., 2006; T. Koganezawa, N. Terui, 2007]. В исследованиях R. Campos, R. McAllen [1997] микроинъекция L-глутамата в ростральную ВЛППМ значительно увеличивала электрическую активность в нижнем сердечном нерве и в симпатических эфферентных волокнах мышечного нерва.
Экспериментальная часть. Характеристика групп животных
Экспериментальная часть работы проведена на 30 кошках массой 3,0 ± 0,5 кг, которые содержались в виварии в соответствии с "Санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально - биологических помещений (вивариев)", утвержденными МЗ СССР 06.04.73г. и приказом МЗ СССР № 163 от 10.03.66 г.
Животные наркотизированы смесью хлоралозы и нембутала (50 и 10 мг/кг, внутрибрюшинно). Выбор животных обусловлен тем, что у других видов - крыс [К. Yasunaga, S. Nosaka, 1979], кроликов [А.И. Плященко, 1955] и, особенно, собак [J.M. Goldberg, 1975; J.A. Armour, D.A. Hopkins, 1981; D.A. Hopkins, J.A. Armour, 1984] - трудно разделить ветви шейных ганглиев и блуждающего нерва, тогда как у кошек, так как у приматов и человека, они идут достаточно обособленно [И. Догель, 1895, W.C. Randall, 1977; J.G. Phillips, W.C. Randall, J.A. Armour, 1986].
Использовались растворы препаратов: тианептин (коаксил, Servier, Франция), рилменидин (альбарел, Egis Pharmaceuticals Ltd., Венгрия), эпросартан (теветен, Solvay Pharma Pharmaceuticals, Нидерланды).
Учитывая потери действующего вещества препаратов при приготовлении раствора, доза тианептина составляла 6,25 мг, рилмснидина - 0,5 мг, эпросартана - 300 мг.
От таблетированной навески препарата «Коаксил» в дозе 12,5 мг; препарата «Альбарел» в дозе 1 мг и препарата «Теветен» в дозе 600 мг использовалась половина. Порошок, получаемый при перетирании таблеток в ступке, растворяли 15 мл изотонического NaCL, фильтровали через фильтровальную бумагу. Полученный раствор под давлением фильтровали через керамический фильтр. Далее профильтрованный раствор растворяли в 5 мл изотонического NaCL. Перед проведением каждого эксперимента готовили новый раствор исследуемого препарата.
Химическую стимуляцию ВЛППМ производили микроинъекциями L - глутамата [Chemapol, Crechoslovakia], который стимулирует только клеточные тела [А.А. Vieira, 2006]. Микроинъекции производили в области входных симпатактивирующих нейронов (рис. 2.1), которые обнаружены па «0» уровне и на 4,0 мм ростральнее его (на 4 мм латеральнее средней линии и на глубине 1,0-2,0 мм от вентральной поверхности).
Микроинъекции производили при помощи микрошприца (цена деления 130 мкл). L - глутамат (рН 7,4 - 7,8) вводили в объеме 50 - 130 мкл. Для предупреждения растекания раствора капилляр извлекали из мозга через 5 мин.
Во всех экспериментах животных укрепляли в экспериментальной установке со стереотаксическим аппаратом СЭЖ - 1 (фото 2.1). Все оперативные вмешательства проводили с помощью термокаутера. Производилась трахеостомия. Выделение шейного отдела блуждающего нерва производили справа и слева. Затем его отпрепаровывали и пересекали. Вентральную поверхность продолговатого мозга обнажали путем скусывания ската затылочной кости после предварительного удаления гортани, глотки с языком и глубоких мышц шеи. После этого вскрывали твердую и мягкую мозговые оболочки.
Общие сонные артерии с обеих сторон отпрепаровывали от окружающих тканей и перевязывали. Неперевязанными оставляли только центральные концы - под них подводили лигатуры. Затем в общую сонную артерию вводили катетер, заполненный гепарином. После внутривенного введения гепарина (0,1-0,15 мл/кг) ввязывали стеклянную канюлю и подсоединяли к датчику артериального давления. Величины САД и ЧСС регистрировали при помощи IBM PC.
Общие сонные артерии с обеих сторон отпрепаровывали от окружающих тканей и перевязывали. Неперевязанными оставляли только центральные концы - под них подводили лигатуры. Затем в общую сонную артерию вводили катетер, заполненный гепарином. После внутривенного введения гепарина (0,1-0,15 мл/кг) ввязывали стеклянную канюлю и подсоединяли к датчику артериального давления. Величины САД и ЧСС регистрировали при помощи IBM PC.
За точку отсчета (нулевой уровень) принимали середину корешков XII пары (рис. 2.1). Вентролатеральная область простирается на 1 - 6 мм ростральнее обекса, на 3 - 4 мм латеральнее средней линии и на глубину до 3 мм от поверхности мозга [S.M. Barman, G.L. Gebber, 1985]. Расположение определенных образований продолговатого мозга находили по стереотаксическим атласам [А.А. Грантынь, 1963]. ; Летальность животных фиксировалась по окончанию создания каждой экспериментальной модели. ,. , Животных забивали, соблюдая правила проведения работ с использованием экспериментальных животных (приказ «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных», утвержденный МЗ СССР г. Москва. № 755. от 12 августа 1977).
Все эксперименты по моделированию и коррекции экспериментальной АГ были разбиты на 4 группы. 1 группа животных (5 кошек): в структуры вентролатерального отдела продолговатого мозга, участвующие в регуляции артериального давления, осуществляли микроинъекции L-глутамата и тианептина (коаксила). 2 группа (4 кошки): после микроинъекций L-глутамата в зону локализации указанных неирональных групп вентролатерального отдела продолговатого мозга, внутривенно вводили тианептин (коаксил). 3 фуппа (5 кошек): после стимуляции L-глутаматом этих неирональных групп вводили тианептин (коаксил). 4 группа (16 животных): после стимуляции L-глутаматом данных неирональных групп, с помощью микроинъекций вводили в комплексе с тианептином рилменидин (альбарел) и эпросартан (теветен). Объем вводимых при помощи микроинъекций растворов составлял 50 - 130 мкл. Доза действующих веществ рассчитывалась соответственно массе тела животных. Обработка осуществлялась на IBM PC.
Динамика некоторых показателей гемодинамики при коррекции экспериментальной гипертензии
Данные литературы свидетельствуют о значительных трудностях моделирования экспериментальной АГ, близкой по механизмам развития к наблюдаемой в клинических условиях.
В связи с этим нами предпринята попытка разработать экспериментальную патогенетически обоснованную модель формирования артериальной гипертензии, а также оценить возможность ее эффективного лечения.
Основываясь на собственных экспериментальных данных и сведениях литературы о роли вентролатеральных отделов продолговатого мозга в регуляции тонуса сосудов и деятельности сердца [R.R. Campos, R.M. McAUen, 1997; СТ. Bergamaschi et al., 2002; О. Viltart, D.M. Sartbr, A.J. Verberne, 2006; J.R. Padley, N.N. Kumar, Q. Li et al., 2007], был разработан способ моделирования АГ путем микроинъекций L—глутамата в область локализации нейрональных групп, ответственных за регуляцию АД. Была подобрана оптимальная доза инъецируемого L-глутамата. Введение микроинъектора осуществляли микроманипулятором с шаговым двигателем, препарат вводили микрошприцем в объёме 50 - 130 мкл.
Таким образом, однократное введение L - глутамата экспериментальным животным в структуры ВЛПМ ответственные за регуляцию гемодинамики вызывает повышение САД и увеличение частоты сердечных сокращений.
Эффективность снижения САД в данном случае уступает комбинированной коррекции гипертензии препаратами альбарел и коаксил, поскольку имеет место лишь симпатолитическое воздействие рилменидин, за счёт воздействия последнего на Н-имидазолиновые рецепторы.
В дальнейшем от методики электрической стимуляции рострального отдела ВЛПМ отказались из-за меньшей точности (локальности) воздействия.
Таким образом, в проведенной экспериментальной части работы получили следующие результаты.
Введение L-глутамата повышало САД и увеличивало ЧСС, что обусловлено влиянием вещества на симпатактивирующие структуры ВЛПМ [A.A. Vieira, 2006].
В 1 группе животных введение в ростральный отдел ВЛПМ тианептина вызывало снижение САД, последующее введение L — глутамата не только не вызывало повышения последнего, но оно продолжало снижаться. Данный эффект может быть обусловлен блокированием тианептином определенных нейрональных структур рострального отдела ВЛПМ, которые активированы микроинъекцией L-глутамата.
Изменение параметров гемодинамики после предварительной стимуляции L-глутаматом во 2 группе животных на фоне внутривенного введения тианептина (коаксила) характеризуется выраженным снижением САД и урежением ЧСС. Это обусловлено блокадой тинептином определенных структур ВЛПМ и подтверждает проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер.
В 3 группе исследуемых животных центральное введение тианептина (коаксила) после предварительной стимуляции L-глутаматом способствовало снижению исследуемых параметров гемодинамики, что говорит о связывании тианептина с определенными структурами ростральной области вентролатерального отдела продолговатого мозга. Полученные результаты подгрупп 4 группы свидетельствуют о положительных изменениях исследуемых параметров гемодинамики. Свидетельством этому является снижение САД и урежение ЧСС в исследуемых группах.
Динамика показателей артериального давления на фоне монотерапии альбарелом и теветеном
Примечание - здесь и далее: САД - систолическое АД, ДАД -диастолическое АД, ЧСС — частота сердечных сокращений, А% - процент изменения показателя на 180 день лечения по сравнению с исходным; р 0,05 — достоверность изменения соответствующего показателя по сравнению с исходным значением
Как видно из таблицы 4.1, уровень систолического артериального давления, достоверно снижался на 90 день терапии альбарелом; антигипертензивный эффект терапии в дальнейшем сохранялся. Достоверного влияния на уровень диастолического артериального давления и частоту сердечных сокращений рилменидин не оказывал.
Следует также отметить, что за время терапии в исследуемой подгруппе увеличилось, хотя и недостоверно, количество пациентов с профилем АД «Dipper» за счет трансформации у всех пациентов с кривой «night-peaker» в нормальный профиль и у 1 больного с типом кривой «non-dipper» (рисунок 4.1). Это свидетельствует о тенденции благоприятного влияния альбарела на суточные колебания артериального давления.
Таким образом, альбарел оказывает положительное влияние на уровень САД, а также способствует нормализации суточного профиля АД у части больных.
Динамика показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений при использовании теветена представлена в таблице 4.2.
Как видно из таблицы 4.2, уровень систолического АД на фоне терапии теветеном достоверно снижался к 90 дню терапии, а диастолического АД - к окончанию периода наблюдения. На фоне терапии отмечалось значимое снижение ЧСС.
Следует также отметить, что за время терапии в исследуемой подгруппе увеличилось, хотя и недостоверно, количество пациентов с профилем АД «Dipper» за счет трансформации у 3 пациентов кривой «night-peaker» и у 2 - «over-dipper» (рис. 4.2).
Применение в течение 6 месяцев (180 дней) альбарела в комбинации с коаксилом сопровождалось достоверным снижением систолического, диастолического АД и частоты сердечных сокращений (табл. 4.3). Причем уровень систолического артериального давления значимо снижался на 30 день терапии, а уровень диастолического артериального давления - уже через 2 недели приема препаратов. Данные изменения сохранялись до окончания срока наблюдения. Частота сердечных сокращений достоверно уменьшалась через 2 месяца (60 дней) регулярного приема альбарела и коаксила.
Примечание: р 0,05 - достоверность изменения соответствующиего показателя по сравнению с исходным значением Таким образом, комбинация альбарела и коаксила оказывает достоверное положительное влияние на уровень САД, ДАД, ЧСС и способствует нормализации суточного профиля артериального давления у большинства пациентов.
На фоне комбинированной терапии отмечалось уменьшение числа пациентов с депрессивными расстройствами: через 6 месяцев признаки депрессии легкой степени выраженности зафиксированы лишь у 7 из 43 (16,3%) пациентов (р = 0,001).
4 группа состояла из 48 больных АГ 1 степени с сопутствующей депрессией, в том числе 25 мужчин и 23 женщины. Пациенты принимали в течение 6 месяцев препараты теветен (эпросартан) 600 мг/сутки и коаксил (тианептин) по 12,5 мг 3 раза в день.
Примечание: р 0,05 - достоверность изменения соотвествующиего показателя по сравнению с исходным значением
Таким образом, применение комбинации теветена и коаксила сопровождается достоверным снижением, как САД, так и ДАД, а также нормализацией суточного профиля АД у большинства пациентов.
Через 6 месяцев терапии теветеном и коаксилом наличие депрессии имело место только у 9 из 48 пациентов (18,8%) пациентов (р = 0,001). Сравнительная оценка показателей артериального давления на фоне применения различных вариантов терапии показала, что комбинация антигипертензивных средств и антидепрессанта позволяет в более ранние сроки достичь целевых значений АД в сравнении с монотерапией альбарелом или теветеном.
Кроме того, комбинированная терапия сопровождается достоверно более значимым снижением систолического и диастолического АД в сравнении с монотерапией только антигипертензивными средствами (табл. 4.5). Таблица 4.5 Сравнение антигипертензивной эффективности монотерапии и комбинаций антигипертензивных препаратов с коаксилом А% 1 группа (альбарел) 2 группа (теветен) 3 группа(альбарел+коаксил) 4 группа(теветен+коаксил) САД -9,5 - 16,2 -15,1 - 18,5 ДАД -9,2 -8,1 - 13,6 - 12,2 чес -6,8 -3,8 -7,8 -8,2 Примечание: А% - процент изменения показателя по сравнению с исходным, р 0,05 - достоверность различий между группами монотерапии и комбинированной терапии В то же время, значимых различий по влиянию на уровни артериального давления и частоту сердечных сокращений между группами комбинированной терапии не отмечалось. Это позволяет сделать вывод о том, что антигипертензивная терапия у больных АГ 1 степени с сопутствующими депрессивными расстройствами может проводиться как альбарелом, так и теветеном с обязательным включением в схему лечения коаксила. 4.3 Эффективность антигипертензивной и антидепрессантной терапии в зависимости от возраста пациентов На сегодняшний день известно, что в различные возрастные периоды жизни человека одна и та же патология может иметь разную степень выраженности. Помимо этого, установлена неодинаковая чувствительность пациентов разного возраста к одним и тем же классам препаратов. В связи с этим оценена эффективность различных вариантов терапии у пациентов с АГ и депрессивными расстройствами в зависимости от возраста. Возраст больных, участвующих в исследовании, колебался от 35 до 55 лет. Соответственно этому были сформированы 2 возрастные группы: 1 - от 35 до 45 лет и 2 - от 46 до 55 лет. В каждой возрастной группе оценивали антигипертензивный эффект монотерапии альбарелом и теветеном, а при наличии сопутствующей депрессии - эффективность комбинаций «альбарел + коаксил», «теветен + коаксил». Как следует из таблиц 4.6 и 4.7, в обеих возрастных группах (35 - 45 лет и 46-55 лет) на фоне альбарела отмечалось достоверное снижение САД, ДАД и ЧСС. Однако у пациентов в возрасте 35-45 лет достоверное снижение САД отмечалось в более ранние сроки по сравнению с больными старшей возрастной группы. Уровень диастолического АД и значения ЧСС уменьшались в одинаковые сроки независимо от возраста. Таким образом, терапия альбарелом эффективна в любом возрасте, однако САД достоверно снижается у более молодых пациентов через 3 месяца терапии, а у больных старше 56 лет — через 6 месяцев лечения.
![Клинико-экономическое обоснование применения алпростадила при консервативной терапии больных с ишемией нижних конечностей [Электронный ресурс]](/i/i/4397/196732.png "Клинико-экономическое обоснование применения алпростадила при консервативной терапии больных с ишемией нижних конечностей [Электронный ресурс] Деркач Елена Владимировна")
