Введение к работе
Актуальность темы. Анализ обширной литературы, посвященной данному вопросу, показывает, что наиболее настой причиной обструкции мочеточника является мочекаменная болезнь (Айвазян А. В., Войно-Ясенецкий А. М., 1985; Пытель 10. А., Золотарев И. И., 1985; HENRY Н. Н., TOMLIN Е. М., 1975; MALEK R. S., 1977; MARSHALL' V. R, SINGH R. Н., 1975; ZAEDLER D., 1974). Среди других причин, лежащих в основе развития данного патологического состояния, следует отметить стриктуры, локализующиеся чаще всего на уровне лоханочно-мочеточникового сегмента, опухоли простаты и мочевых путей, врожденные клапаны мочеточников. Особо отмечаются ятрогенные повреждения мочеточников при больших акушерско-гинекологнческих операциях, осложняющих 0,5— — 1 % всех операций на органах малого таза (Кап Д. В., Лоран О. Б., Гумин Л. М., 1981; Саидлер А. 10., Просекова Н. А., 1979; DOWLING R. A. et al, 1986).
Нарушения уродннамики обусловливают повреждение почек, которое в случае ликвидации суправезнкалыюй ретенции мочи проявляется характерным симптомокомплексом, получившим в литературе название постобструктивной нефропатии. Несомненным является то, что развитие обструктивных изменении в почке способно усугубить не только течение основного заболевания, но и состояние всего организма в целом. Поэтому, фармакологическая защита органа в период обструкции и коррекция постобструктпвных расстройств, безусловно, являются актуальной клинической задачей.
Успешное лечение при данной патологии в значительной степени зависит от того, насколько быстро и достоверно будет оценено функциональное состояние почки в условиях обструкции или сразу после се устранения. В связи с этим, поиск новых путей диагностики степени повреждения почек при обструктивных заболеваниях и разработка на их основе высоко-информативных и легковоспроизводимых методов экспресс-оценки функциональных возможностей блокированного органа может иметь решающее значонне в правильном построении и реализации всего комплекса лечебных мероприятий.
Цель исследования заключалась в установлении механизмов повреждения почки при обструкции мочеточника, на основании чего предполагалось разработать диагностические критерии оценки степени повреждения оргаша и наметить адекватные пути фармакологической коррекции постобструктив-ной нефропатии.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
На основе проведения многофакторного исследования проследить развитие компенсаторно-приспособительных и патологических процессов в почке при обструкции мочеточника.
-
Определить сроки и степень восстановления почечных функций после ликвидации суправезикального блока различной продолжительности.
-
Оценить толерантность различных сегментов нефрона к воздействию неблагоприятных факторов, обусловленных непроходимостью верхних отделов мочевыводящих путей.
-
Выявить механизмы альтерации почечных структур в условиях моделируемой патологии.
-
Дать патогенетическое обоснование предложенным диагностическим тестам и способам фармакологической защиты органа, провести их экспериментальную апробацию.
Научная новизна. Впервые на основе сопоставления результатов многофакторного исследования прослежена динамика изменений в почке при суправезикальном блоке пассажа мочи, выявлен общий характер внутриоргалных нарушений.
Детальный ультраструктурный анализ юкстагломерулярно-го аппарата и интерстициальных клеток мозгового вещества, выполненный параллельно с радиоиммунологическим определением активности ренина плазмы и спектра экскретируемых почкой эйкозаноидов, позволил отметить важную роль эндокринных почечных структур в реализации компенсаторно-приспособительного ответа органа на возникновение обструкции мочеточника.
Доказана ведущая роль сочетанного влияния продуктов тромбоксансинтетазнюй и липоксигеназной конверсии арахи-доновой кислоты на развитие ишемии в обструктивної! почке. На фоне гемодинамических сдвигов и инфильтрации интер-стиция макрофагами отмечена интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ), что сопряжено с повреждением клеток канальцевого эпителия вследствие последовательного нарушения физико-химических свойств митохондриальных и
шзосомальных мембран. Продемонстрирована различная то-іерантиость структур иефрона к обструктивному повреждение, доказана наибольшая уязвимость днстальиых канальцев ; силу высокой энергоемкости процессов активного траиспор-а. Выявлена вторичная активация ПОЛ после устранения ілока мочеточника, что является фактором, препятствующим юсстаніовлен'іпо еггруктурно-'фуккциональ'ной полноценности ірга.на в постоботруктивном периоде.
Предложены новые пути оценки степени повреждения поч-;и при обструкции мочеточника, основанные на анализе функционального состояния собственных эндокринных структур, опоставлении показателей коркового и мозгового почечного :ровотока, динамическом .изучении степени интенсивности процессов ПОЛ как на фоне существования суправезнкалыюго ілока, так и сразу после его устранения. Установлена высокая ібратная корреляционная зависимость между уровнем сво-юднорадпкального окисления липидов в коре блокированной іочкп и аитиокпелительной активностью плазмы, которая мо-кет быть использована как маркерный показатель при оцен-:е процессов перекисного окисления, протекающих в почке при ідносторонней обструкции мочеточника.
С учетом выявленных факторов повреждения разработана [ успешно апробирована в эксперименте схема комплексной іатогенеті'ческой коррекции постобструктивной нефропатии, ключающая селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы и [ипюкспгеназы, антиоксидант, препараты, действие которых вязано с нормализацией метаболических процессов в эпите-[ІШ канальцев.
Научно-практическое значение работы и внедрение резуль-атов исследования. Теоретическое значение проведенного ис-ледования состоит в том, что полученные результаты позво-яют значительно расширить существующие представления о ісханнзмах повреждения почек, связанного с обструкцией мо-еточника.
Выявленные экскреторные, структурные, гемодинамическне, істаболнческие нарушения свидетельствуют о весьма небла-оприятном воздействии на функцию почки суправезикального ілока мочеточника и диктуют необходимость проведения пато-енетическн обоснованной фармакологической защиты органа.
Оптимальные условия для клинического внедрения созда-ы в результате разработки и успешной экспериментальной пробации схемы комплексного фармакологического воздей-
сгвия на почку, подвергнутую обструкции. Не менее важное прикладное значение имеет и обоснование новых путей оценкг степени повреждения почки в условиях развіїїтия гидронефро' тическои трансформации. Создание на этой основе клинически: диагностических тестов может оказать существенную помощі в построении рациональной тактики лечебного воздействия.
Разработанный способ определения а.нтиокислительної активности ткаїмі почек внедрен в практику научных исследо ваннії ЦНИЛ Донецкого мединститута, может быть использо ван для решения аналогичных экспериментальных задач при менительно к другим органам — печени, сердцу, головном} мозгу и т. д.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Развитие компенсаторно-приспособительных реакций і почке при односторонней обструкции мочеточника основане на повышении функциональной активности собственных эндо кринных структур, которое направлено на ограничение моче образования и перераспределение орга.шюто кровотока.
-
Истощение почечного синтеза сосудорасширяющих про стагландинов и накопление в почке эйкозанопдов-вазоконст рикгоров ведет к формированию ишемии, которая, в совокуп пости с активацией перекисного окисления липидов и прогрес сирующим стромальным отеком, становится ведущим факто ром повреждения и предопределяет преимущественную аль терацию тубулоинтерстициальных структур.
-
Длительное существование псфропатии в постобструк тивном периоде связано с медленным восстановлением исход ного уровня корковой гемодинамики и сохраняющимся энерго дефицитным состоянием канальцевого эпителия, что обуслов ливает нарушение процессов фильтрации .и активного трап спорта в нефронах.
-
Изучение функционального состояния эпдокринны структур почки, показателей гемодинамики и уровня перекис ного окислення липидов может явиться предпосылкой для до стоверной оценки степени повреждения органа в условиях об струкции мочеточника, а эффективность фармакологичеако коррекции постобегруктивных расстройств зависит от рацис нального .использования селективных ингибиторов тромбокса) синтстазы и липоксигеназы, антиокоидантов, препаратов, спс собствующих нормализации метаболических процессов.
Сведения об апробации работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена (Харьков, 1989); научно-практической конференцип молодых ученых-медиков Украинского института усовершенствования врачей «Научно-тсхн'нческии прогресс в медицине» (Харьков, 1989); XVII научной конференции молодых ученых и специалистов Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов», «Актуальные вопросы современной эндокринологии и химии гормонов» (Харьков, 1990), сателлитном симпозиуме XI Международного конгресса нефрологов «Тубуло-интерстициальные расстройства» (Иркутск, 1990); областной маучной конференции «Достижения молодых ученых-медиков — в практику здравоохранения» (Донецк, 1990); III Всероссийской научной конференции «Фармакология почек» (Барнаул, 1990).
Основные результаты, положення и выводы проведенного исследования отражены в 10 публикациях и 1 рационализаторском предложении.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, четырех ,глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Содержит 12 таблиц и 16 рисунков. Библиография включает 225 источников, из которых 54 отечественных и 171 зарубежных авторов.
