Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературный обзор 10-36
I.1 Определение и классификация ОКС. 10-13
I.2 Стратификация риска. 13-21
I.3 Антиагрегантная терапия при ОКС. 22-26
I.3.1 Фармакокинетика и фармакодинамика антиагрегантов 22 - 24
I.3.2Антиагреганты в стадии изучения 24-25
I.3.3 Резистентность и фармакогенитика. 25-27
I.3.4 Клинические исследования антиагрегантов 27-32
I.3.5 Рекомендации по применению ингибиторов P2Y12 рецептора у больных нестабильной стенокардией/ инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. 33
I.3.6 Рекомендации по применению ингибиторов P2Y12 рецептора у больных инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. 33-34
I.4 Антиагрегантная терапия у больных ОКС и СД. 34
I.5 Заключение 35-36
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 37-43
II.1. Характеристика пациентов с ОКС, включенных в первую часть исследования. 37-38
II.2 Характеристика пациентов включенных во вторую часть исследования . 39
II-3 методы. 40-43
II.4 Статистическая обработка результатов исследования 43
ГЛАВА III. Результаты исследования 44-63
III.I.1 Клиническо-демографическая характеристика больных с ОКС.
III.1.2 Особенность поражения коронарного русла и исходы 47-48
III.1.3 Клинический прогноз больных ОКС в зависимости от степени поражения коронарных артерий по шкале Syntax . 48-50
III.2 Эффективность и безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС 50-53
III.2.1. Эффективность тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС. 51-52
III.2.2 Безопасность тикагрелора и клопидогрела у больных ОКС. 53-54
III.3 Эффективности и безопасности двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом или тикагрелором у больных с ОКС и сахарным диабетом . 54-59
III.3.1 Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом или тикагрелором у больных с ОКС и сахарным диабетом. 57-58
III.3.2 Безопасность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином с клопидогрелом или тикагрелором у больных с ОКС и сахарным диабетом . 58-59
III.4 Эффективность и безопасность клопидогрела и тикагрелора на фоне системной тромболитической терапии у больных ОКСпST 59-61
III.4.1 Эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом и на фоне системной тромболитической терапии у больных ОКСпST. 61-62
III.4.2 Безопасность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом на фоне системной тромболитической терапии у больных ОКСпST. 62-63
ГЛАВА IV: Обсуждение полученных результатов 64-71
Выводы 72
Практические рекомендации 73
Литература 74-103
- Фармакокинетика и фармакодинамика антиагрегантов
- Характеристика пациентов включенных во вторую часть исследования
- Клинический прогноз больных ОКС в зависимости от степени поражения коронарных артерий по шкале Syntax
- Безопасность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином с клопидогрелом или тикагрелором у больных с ОКС и сахарным диабетом
Фармакокинетика и фармакодинамика антиагрегантов
Антиагреганты используются при ОКС для ингибирования разных рецепторов тромбоцитов отвечающие за агрегацию. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу COX2 фермент, который является первым посредником в биосинтезе TxA2 из арахидоновой кислоты. Блокаторы ADP (ингибиторы P2Y12) ингибируют связь ADP со специфическими рецепторами тромбоцитов, а также блокирует активацию GP IIb/IIIa, таким образом, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Антагонисты GP IIb/IIIa ингибирует общий путь агрегации тромбоцитов и может также предотвратить адгезию.
Фармакокинетика и фармакодинамика антиагрегантов. Клопидогрел- является тиенопиридином второго поколения, введен в арсенал лечения ОКС после тиклопидина, ингибирует P2Y12 необратимо и имеет биодоступность 50% после перорального приема. Клопидогрел является про-лекарством без собственной антиагрегантной активности. 15% препарата метаболизируется в печени за два этапа в активный метаболит (R130964), ответственный за ингибиро вание агрегации тромбоцитов, остальные 85% преобразуются эстеразами в неактивный метаболит карбоновой кислоты (SR26334). После приема нагрузочной дозы 600 мг, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа, и максимальная агрегация тромбоцитов достигается через 4-6 часов [26]. Период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов после однократной дозы и 8 часов для его активного метаболита [27,144]. Прием 75 мг клопидогрела приводит к 40%-60% ингибированию агрегации тромбоцитов в периоде 3-7 дней, аналогичные результаты получаются после нагрузочной дозы 600 мг через 2 часа [28,29]. Клопидогел в равной степени выводится из организма с мочой и калом. Умеренное нарушение функции печени и почек не требует коррекцию дозы [30,31]. Ингибирование агрегации тромбоцитов в результате необратимого связывания с P2Y12 продолжается в течение все жизни тромбоцитов (7-10дней).
Прасугрел- как и клопидогрел , прасугрел является тиенопиридином, одобрен для пациентов нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [32]. Как и клопидогрел, прасугрел является необратимым ингибитором P2Y12 рецепторов. В отличие от клопидогрела, прасугрел проходит только один метаболический этап, по сравнению с двумя этапами у клопидогрела. Полученный метаболит окисляется цитохромом P450 (CYP) в активный метаболит (R 138727) ответственный за антитромбоцитарное действие [33,138]. Пик к онцентрации в плазме крови достигается через 30 минут после перорального приема, период полувыведения составляет приблизительно 7 часов [34]. Как и клопидогрела, умеренное поражение печени и почек не требует коррекцию дозы [35,36]. Максимальное ингибирование агрегации тромбоцитов (75%-85%) достигается в период 2-4 часов после приема нагрузочной дозы. По сравнению с клопидогрелом, прасугрел имеет более мощный антиагрегантный эффект, а также обладает ранним началом действия на нагрузочной и поддерживающей дозах [32]. Рекомендуемая нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, суточная доза -10 мг. У пациентов с массой тела менее 60 кг, старше 75 лет, или с инсультом/ транзиторной ишемической атокой (ТИА) в анамнезе требуется снижение поддерживающей дозы до 5 мг в сутки в связи с повышением риска возникновения фатальных кровотечений [37,38].
Тикагрелор (AZD6140) является селективным обратимым ингибитором P2Y12 и принадлежит к новому классу антиагрегантов - циклопентил триазоло пиримидинов. Он одобрен для ис пользования совместно с низкой дозой аспирина (81 мг-100 мг) для уменьшения скорости тромбообразования и частоты сердечно -сосудистых событий у больных ОКС, а также улучшения коронарного кровотока [39-41]. В дополнение к обратимому антитромбоцитарному эффекту, тикагрелор также неконкурентный антагонист P2Y12, непрямой ингибитор ADP, вызывает конформационные изменения мембраны тромбоцитов, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов [41]. Сразу после перорального приема, тикагрелор обладает быстрым началом действия и выраженным ингибированием тромбоцитов по сравнению с другими ингибиторами P2Y12 рецепторов [42]. Эффект тикагрелора коррелирует с его концентрацией в плазме, и его активность не зависит от уровня ADP [43]. Тикагрелор и его метаболит имеют линейную фармакокинетику до дозы 100 мг дважды в день [41]. Тикагрелор в основном выводится с желчью, не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. В отличие от клопидогрела и прасугрела, пациенты с нарушением функции печени или принимающие ингибиторы CYP3A4 должны получить пониженную дозу тикагрелора [44]. Тикагрелор быстрее действует и вызывает ингибирование агрегации тромбоцитов в высокой степени через 2 часа (80%) по сравнению с клопидогрелом. Несмотря на быстрое начало и обратимость, эффект является продолжительным. По сравнению с клопидогрелом, после отмены тикагрелора наблюдается быстрое восстановление функции тромбоцитов (ингибирование агрегации тромбоцитов к 5-ому дню после прекращения приема клопидогрела аналогично 3 дню после отмены тикагрелора) [45-47]. По сравнению с прасугрелом, больные с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелом демонстрируют высокую степень ингибирования агрегации при лечении тикагрелором [48]. Время полувыведения тикагрелора составляет 7-8,5часов. Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 180 мг, поддерживающая 90 мг дважды в день, прием совместно с аспирином (81-100 мг в день) [41,44].
Кангрелор является обратимым антагонистом P2Y12 прямого действия. В отличие от других антагонистов P2Y12 кангрелор вводится внутривенно. Основным терапевтическим преимуществом этого препарата является его очень короткий период полувыведения. Кангрелор обладает быстрым началом действия и приводит к полному ингибированию агрегации тромбоцитов через 30 минут. В ыведится кангрелор с мочой. Дозировка не зависит от функции почек. При скорости инфузии 2-4 мкг/кг/мин происходит 80% ингибирование
Характеристика пациентов включенных во вторую часть исследования
Условиями включения в этой части исследовании были: возрасте старше 18 лет, подписанное информированное согласие и давностью симптомов не более 24 часов. В исследование не включались пациенты с непереносимостью к тикагрелору и клопидогрелу, повышенным риском брадикардии, сопутствующей терапией сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P-450 3A, тяжелой артериальной гипертензией, высоким риском кровотечения, тяжелой печеночной недостаточностью и геморрагическим инсультом в анамнезе.
Таким образом в ис следование было включено 336 пациентов с ОКС с подъемом и без подъема ST.
Методом простой рандомизации (методом конвертов) пациенты были разделены на 2 основные группы: I группа ( больные принимающие тикагрелор, n = 156) и II группа ( больные принимающие кдопидогрел, n =180 ). Тикагрелор назначался в нагрузочной дозе 180 мг и поддерживающей дозе 90 мг дважды в сутки, Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг, затем – в поддерживающей дозе 75 мг в сутки. В случае планирования ЧКВ нагрузочная доза клопидогрела составила 600 мг. Все больные получали стандартную терапию ОКС, включая аспирин (нагрузочная доза 250 мг, поддерживающая доза -100 мг), антикоагулянты, бета-блокаторы, иАПФ и статины. Период наблюдения составил 12 месяцев. Амбулаторные визиты проводились через 1, 6 и 12 месяцев. Характеристика этих пациентов представлена в таблице.
Оценка клинического состояния больных проводилась исходно, далее – ежедневно в течение госпитализации с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).
В зависимости от наличия или отсутствия элевации сегмента ST или зубцы Т на ЭКГ классифицировали ОКС согласно рекомендации американской ассоциации кардиологов (ACC) европейского общества кардиологов (ESC) и всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК): ОКСбST- любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать нестабильную стенокардию или острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с или без изменении зубца Т на ЭКГ. ОКСпST- любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый трансмуральный инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ.
Биохимическое исследование крови. Всем пациентам при поступлении и ежедневно во время госпитализации определяли уровень креатинина в сыворотке крови и рассчитывали СКФ по формуле MDRD и определяли стадии. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73м2) рассчитывалась по формуле, разработанной при анализе исследования MDRD: для мужчин: 186 (креатинин в крови [мг/дл] -1,154) (возраст [в годах] -0,203); для женщин: 186 (креатинин в крови [мг/дл] -1,154) (возраст [в годах] -0,203) 0,742. Почечная функция считалась нарушенной при величине СКФ 60 мл/мин/1,73м2. Диагноз острого почечного повреждения (ОПП) установили, согласно критериям AKIN, при быстром снижении функции почек, которое определяется как нарастание абсолютных значений сывороточного креатинина на 26,5 мкмоль/л. [ Mehta RL,2007]. Дислипидемию диагностировали при повышении уровни ЛПНП выше 3,5 ммоль/л и/или снижение уровни ЛПВП меньше 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2(1,30 в ГКБ№64) ммоль/л у женщин.
Для оценки нарушения ритма и проводимости сердца во время пребывания больных в кардиореанимации использовался метод мониторирования ЭКГ с трехканальной записью в отведениях I, II, III с использованием прикроватного монитора «Agilent» (Германия). После перевода пациентов в палатную часть отделения учитывались нарушения ритма, проявившиеся кли нический и в момент возникновения зарегистрированные на ЭКГ, а также при проведение холтерского мониторирования.
Рентгенография легких проводилась при поступлении в стационар и повторялась по необходимости.
Ультразвуковое исследование сердца (эхокардиография – ЭХОКГ) выполнялась в режимах М -, В - и импульсно-волновом допплеровском, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «General Electrics» (США) датчи ком 3,5 МГц. Определяли общую ФВЛЖ, конечный систолический ра змер (КСР) и диастолический размер (КДР) ЛЖ исходно и в динамике по необходимости.
Эффективность и безопасность терапии оценивали во время госпитализации и в течение 12 месяцев на основании частоты комбинированной конечной точки, которая включала в себя смерть от любых причин; повторную ишемию миокарда (рецидив инфаркта миокарда, нестабильная стенокардии, повторный инфаркт миокарда); острая сердечная недостаточность (III-IV класс по классификации Киллип). Безопасность антитромбоцитарной терапии оценивали на основании частоты геморрагических осложнений, согласно критериям групп TIMI (Thrombolysis in myocardial infarction), а именно большие кровотечения- внутричерепные кровотечения; любые видимые кровотечения со снижением уровни Hb на 5г/дл или Ht на15%, тампонада сердца, смерть от кровотечения, ; умеренное кровотечение (любые видимые кровотечения, в том числе выявленные с помощью дополнительных методов, со снижением уровня 42
Клинический прогноз больных ОКС в зависимости от степени поражения коронарных артерий по шкале Syntax
Анализ результатов российского регистра РЕКОРД показал, что лечение клопидогрелом и первичное ЧКВ у больных СД ассоциировались с более низкой смертностью [187]. У больных СД во время госпитализации и в течение 12 мес развивались в 2 раза чаще, чем у больных без СД. В нашем исследовании антитромбоцитарная терапия аспирином и тикагрелором у больных СД, у которых риск сердечно-сосудистых осложнений был значительно выше, чем у пациентов без СД, была более эффективной, чем терапия аспирином и клопидогрелом, в то время как у больных без СД эффективность двух схем антитромбоцитарной терапии оказалась сопоставимой. В исследовании PLATO было установлено, что при СД частота развития сердечно сосудистых осложнений была ниже на фоне лечения тикагрелором, чем при применении клопидогрела (14,1% и 16,2% соответственно, р=0,001). Число больных, которых необходимо пролечить антитромбоцитарными препаратами для профилактики одного осложнения, составило 48 в группе тикагрелора и 56 в группе клопидогрела [191]. Частота малых геморрагических осложнений, которые диагностировали по критериям TIMI, была сопоставимой при применении тикагрелора и клопидогрела как у больных СД, так и пациентов, не страдавших нарушением углеводного обмена. В исследовании PLATO частота больших кровотечений по критериям TIMI была сопоставимой у больных, получавших тикагрелор и клопидогрел (11,6% и 11,2%, соответственно; р=0,43), однако лечение тикагрелором сопровождалось более высокой частотой крупных кровотечений, не связанных с операцией шунтирования коронарных артерии (4,5% и 3,8%, р=0,03), включая фатальные внутричерепные кровотечения [169].
Стойкий подъем сегмента SТ на ЭКГ является отражением острой окклюзии коронарной артерии, чаще всего тромботической. Основной целью лечения в этой ситуации является быстрое, полное и стойкое в осстановление кровотока в коронарной артерии. При ОКСпST тромболитическая терапия – важная часть восстановления коронарного кровотока, особенно в случаях невозможности проведения первичного ЧКВ. Продемонстрировано значимое снижение смертности при догоспитальной ТЛТ многими исследованиями, включивших более 6000 пациентов. Метаанализ 22 исследований [206–208] показал, что наибольшее снижение смертности отмечалось при проведении тромболизиса в первые 2 ч, это обосновывает необходимость и преимущество ТЛТ на догоспитальном этапе. Относительно невысокая стоимость; простота ее проведения и возможность ее проведения как на догоспитальном этапе (существенное сокращение времени до начала реперфузионной терапии), так и в любом стационаре относятся к преимуществам тромболитической терапии. К ее недостаткам следует отнести возможность тяжелых геморрагических осложнений, включая геморрагический инсульт у 0,4-0,7% больных, а также недостаточную эффективность: восстановление коронарного кровотока достигается лишь в 50-80% случаев (в зависимости от используемого препарата) [218]. Кроме того, использование тромболитиков ограничено временем от начала заболевания: через 6 часов проведение ТЛТ практически не имеет смысла. После проведения ТЛТ отмечается также развитие ранних (в первые сутки - у 5-10% больных) и поздних (у 30% больных) повторных окклюзий коронарных артерий [218].
В многих исследованиях получены убедительные доказательства того, что ЧКВ – лучший метод реперфузии при ИМпST [227]. Прежде всего, это обусловлено достоверно меньшим уровнем летальности у больных ИМпST после первичного ЧКВ, нежели после тромболитической терапии (ТЛТ) [228, 229]. Данное обстоятельство нашло отражение в рекомендациях Европейского кардиологического общества [230], где первичное ЧКВ отнесено к лечебным мероприятиям, абсолютно показанным у больных ИМпST (класс I) в течение первых 12 часов от начала симптомов. Конечно, преимущества первичного ЧКВ над ТЛТ ограничены временными рамками: ЧКВ должно проводиться в пределах 90-120 минут, если отсчет брать от времени возможного начала ТЛТ. Экстренное ЧКВ (“спасительная” ангиопластика) показано всем которым была проведена ТЛТ. Несмотря на то, что факт абсолютной пользы первичного ЧКВ при ИМпST не вызывает сомнения, экономические, территориальные, организационные, социальные причины не позволяют в большинстве Европейских стран, а также стран третьего мира с облюдать приверженность этому стандарту [231].
В литературе, мало данных об эффективности антиагрегантной терапии, в частности тикогрелора , на фоне ТЛТ. Больные, которые подверглись тромболитической терапии в течение предшествующих 24 часов были исключены из исследования PLATO, которое является основным исследованием благодаря которого получены данные об эффективности тикагрелора. В целом, эффективность и безопасность ингибитором P2Y12 рецептора АДФ на фоне ТЛТ мало изучены. В связи с этим, нами был проведено исследование по изучению эффективности и безопасности тикагрелора и клопидогрела на фоне ТЛТ в условиях не возможности проведения ЧКВ пациентам с ОКСпST. Так, было включено 65 больных с ОКСпST, которым проводился системный тромболизис метализой (n=42) или альтеплазой (n=23). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Первая группа (n=31) получила тикагрелор, вторая (n=34) – клопидогрел в стандартных дозах. Все пациенты получали стандартную терапию ИМ, включая аспирин в дозе 100 мг и лечебные дозы антикоагулянтов. За время госпитализации частота комбинированной конечной точки была несколько меньше в группе тикогрелора – 25,8% против 44,1% в группе клопидогрела (р 0,05).
Безопасность двойной антитромбоцитарной терапии аспирином с клопидогрелом или тикагрелором у больных с ОКС и сахарным диабетом
Несмотря на широкое применение ЧКВ для лечения больных ОКС, летальность сохраняется на высоком уровне. Как показывают результаты регистра "GRACE", общая летальность пациентов с ОКС с депрессией и подъемом сегмента ST за г од составляет примерно 15%. [167 ]. По данным результатов нашего исследования общая смертность среди пациентов с ОКС через 12 месяцев составила 13%. Известно, что Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений: ИБС, включая ОКС, ишемический инсульт, перемежающаяся хромота и т .д. ОКС в 95% случаев развиваются в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии, умерших в первые три часа от начала развития боле вого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы заболевания [209–212]. Высокая активность тромбоцитов лежит в основе патогенеза сердечно–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому терапия и профилактика ССО антиагрегантами и антикоагулянтами является патогенетический обоснованной и составляет основой лечения. Многими исследованиями установлено, эффективность применения двойной антиагрегантной терапии с или без проведения ЧКВ с целью профилактики ССО у больных ОКС [121; 209, 213,214]. В литературе существуют данных об эффективности различных антиагрегантов по отдельности для профилактики ССО. Доказательства эффективности и безопасности применения клопидогрела у больных с ОКС были получены в крупномасштабных исследованиях CURE, СOMMIT, CLARITY–TIMI 28 и др. [215–217]. Однако наличие некоторых проблем связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования РLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором тикагрелор по эффективности в профилактике сердечнососудистых исходов превосходил клопидогрел у больных ОКС, как по первичной конечной точке – суммарной частоте сердечнососудистых событий (на 16%), так и по общей смертности (на 22% меньше) и ИМ (на16% меньше). При этом общая частота кровотечений в группе тикагрелора оказалась сопоставимой с таковой в группе клопидогрела при более высокой (на 20%) частоте кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием[169]. Многими авторами, оспариваются полученные результаты PLATO, находились многие ограничений. Больные, которым проводили ЧКВ , принимали клопидогрел в субоптимальной дозе 300+75 мг, тогда как рекомендуемая доза 600 мг дополнительно снижает риск сердечнососудистых событий. Также 46% пациентов группы тикагрелора до рандомизации уже реализовали свой антиагрегантный эффект клопидогрелом. В нашем исследование эффективность и безопасность клопидогрела и тикагрелора у больных ОКС также оказались сопоставимы. Количество комбинированных конечных точек (смерть+повторная ишемия+ тяжелая ОСН) за год на фоне приема тикагрелора и клопидогрела достоверно не отличались и составило 37,2% и 38,8% соответственно (p 0,05). Высокая частота возникновения ССО была очевидно связанно с тем, что в нашей работе ОСН (III и IV класс по классификации
Килипп) учитывалась как конечная точка. Геморрагический инсульт встречался несколько чаще на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела – 23 (0,2%) и 13 (0,1%) случаев соответственно в PLATO. В нашем исследование не было случаев развития геморрагического инсульта по итогу 12 месячного наблюдения, что по -видимому связано с количеством включенных в исследовании пациентов. В нашей работе как за время госпитализации, так через 12 месяцев лечения, количество случаев геморрагических осложнений не отличались между двумя группами. Согласно классификации тяжести кровотечения по шкале TIMI – на фоне приема тикогрилора за время госпитализации было зарегистрировано 16 случаев (9,9%) и в группе клопидогрела -14 (8%). Через 12 месяцев наблюдения количество геморрагических осложнений достигло 24 (14,9%) в группе тикогрелора и 18 (10,2%) в группе клопидогрела. В исследовании PLATO количество общих кровотечений не отличалось достоверно при приеме тикогрелора и клопидогрела и составило 11,6% и 11,2% соответственно [121].
Известно, что наличие СД у больных с ОКС ухудшает прогноз и приводит к повышению риска развития неблагоприятных исходов [185-186]. По данным Российского регистра РЕКОРД, наличие СД в анамнезе было одним из независимых предикторов смерти во время госпитализации [187]. В литературе имеются противоречивые данные об эффективности различных препаратов, применяемых для лечения ОКС, у больных СД. Большая часть сведений о лечении больных СД и ОКС получена при ретроспективном анализе подгрупп и регистров. Это связано с тем, что в крупных проспективных рандомизированных клинических исследованиях число больных СД было небольшим [188].
![Эффективность и безопасность раннего применения симвастатина у больных с острым коронарным синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4338/204918.png "Эффективность и безопасность раннего применения симвастатина у больных с острым коронарным синдромом [Электронный ресурс] Карцева Татьяна Павловна")
![Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс]](/i/i/4301/198864.png "Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] Зимина Наталья Николаевна")
![Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс]](/i/i/4337/186358.png "Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс] Ильина Алина Владимировна")
