Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Прогноз и стратификация риска краткосрочных и долгосрочных осложнений при остром коронарном синдроме. 14
1.2. Оценка прогноза больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 16
1.3. Ранняя оценка прогноза пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. 21
1.4. Отсроченная оценка прогноза больных с острым коронарным синдромом. 23
1.5. Ранняя постинфарктная стенокардия и рецидив инфаркта миокарда. 27
1.6. Частота сердечных сокращений как модифицируемый фактор риска при ишемической болезни сердца . 28
1.7. Р-адреноблокаторы как средство лечения и вторичной профилактики при остром коронарном синдроме. 34
1.8. Ивабрадин как средство вторичной профилактики ишемической болезни сердца. 41 з
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
Критерии отбора и характеристика пациентов 45
Методы исследования 53
Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. Результаты исследования.
3.1. Особенности назначения Р-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. 57
3.2. Эффективность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина у больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома. 73
3.2.1. Оценка конечных точек лечения у пациентов с острым коронарным синдромом с разными режимами пульсурежающей терапии . 74
3.2.2. Оценка предикторов осложненного течения острого коронарного синдрома. 96
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов. 106
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Литература 120q
- Ранняя оценка прогноза пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
- Частота сердечных сокращений как модифицируемый фактор риска при ишемической болезни сердца
- Статистическая обработка результатов исследования
- Оценка конечных точек лечения у пациентов с острым коронарным синдромом с разными режимами пульсурежающей терапии
Ранняя оценка прогноза пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Острый коронарный синдром (ОКС), являясь жизнеугрожающим состоянием, имеет клинические вариации от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом и без подъема сегмента ST и внезапной сердечной смерти (ВСС). В большинстве случаев в патофизиологической основе ОКС лежит разрыв атеросклеротической бляшки с формированием внутрикоронарного тромба [6]. В нескольких исследованиях, в которых производилась аутопсия, было продемонстрировано, что в 70-80% случаев тромбы образуются в местах разрыва фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки с распространением тромботических масс в просвет коронарной артерии по ходу кровотока [12).
В США более 13 млн. человек имеют ИБС, и ежегодно более чем у 1.1 млн. больных развивается острый ИМ, а у 150 000 диагностируется нестабильная стенокардия (НС) [13]. На долю коронарной смерти приходиться 50% всех смертей по кардиальным причинам, причем половина коронарных смертей является внезапной [156]. Разрыв и тромбоз атеросклеротической бляшки является причиной внезапной коронарной смерти по данным С. Warnes [156] в 19%, а по данным М. Davies [39] - в 81% случаев. Результаты патологоанатомического анализа A. Takada и соавт. показали, что у внезапно умерших больных с перенесенным ИМ в анамнезе, летальный исход был вызван ОКС в 55% случаев, желудочковыми тахиаритмиями - в 24%, сердечной недостаточностью - в 14%, и другими причинами - в 6% случаев [38]. По данным Framingham Heart Study, включавшем 7733 участника, после 40 лет риск развития первого коронарного события составляет 49% для мужчин и 32% для женщин [39].
Безусловно, было бы предпочтительнее профилактировать ОКС, чем заниматься его лечением, однако в настоящее время не существует адекватных лабораторных и инструментальных методов, позволяющих прогнозировать момент развития ОКС. Всем пациенты с ОКС после постановки уточненного диагноза должна проводиться стратификация риска, что определяет кратко- и долгосрочный прогноз и тактику лечения. Наличие даже одного из таких клинических проявлений, как кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность или тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), возврат или персистирование стенокардии покоя, несмотря на агрессивную медикаментозную терапию, механические осложнения и желудочковые тахиаритмии, сопровождающиеся нестабильностью гемодинамики, автоматически относит пациента к категории очень высокого риска неблагоприятных кардиальных исходов и требует неотложного выполнения коронароангиографии (КАГ) [68, 159,154]. Оценка риска после перенесенного ИМ складывается из раннего этапа, когда в рамках госпитализации пациента с ИМ определяется ближайший прогноз и вероятность повторных ишемических событий для принятия решения о сроках и необходимости реперфузии, и отсроченного этапа, позволяющего оценить риск отдаленных неблагоприятных исходов.
У всех больных ИМ с подъемом сегмента ST ранняя стратификация риска должна быть произведена через 4-6 часов после госпитализации, при этом пациентам даже низкой категории риска рекомендуется первичная реперфузионная тактика лечения (как правило, инвазивная). С этой целью наиболее часто используются шкалы TIMI и GRACE, основанные на анализе больших баз данных.
В нем сделана попытка идентификации группы высокого риска неблагоприятных исходов, при этом, к значимым факторам риска (ФР) были отнесены возраст старше 70 лет, предшествующий ИМ, высокий класс острой сердечной недостаточности (ОСИ) по классификации Killip, локализация ИМ по передней стенке ЛЖ, сочетание тахикардии и гипотонии. По результатам исследования GUSTO, включавшего 41 021 больного, были выделены схожие предикторы годичной смертности [15]: возраст более 55 лет, вес менее 80 кг, предшествующие ИМ и операция коронарного шунтирования, обширный ИМ, определяемый более высоким классом ОСИ по Killip, локализация ИМ по передней стенке ЛЖ, низкое артериальное давление (АД), тахикардия ( 115 уд/мин), длительность комплекса QRS более 125 мс, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ, отек легких и кардиогенный шок, сердечно-сосудистые ФР (курение, АГ, предшествующая церебро-васкулярная болезнь), внутригоспитальный инфаркт головного мозга, суправентрикулярные и желудочковые аритмии, принадлежность к негроидной расе, отсутствие реваскуляризации.
На основании этих данных, а также результатов других крупных клинических исследований были сформированы шкалы риска, оценивающие кратко- и долгосрочный прогноз у больных после ИМ с подъемом сегмента ST [10-14], при этом только две из них адресованы пациентам, подвергшимся первичному чрезкожному коронарному вмешательству (4KB) [16,19,119].
Оценка риска по TIMI основана на результатах анализа 15 000 пациентов с ИМ с подъемом ST, которым была показана фибринолитическая терапия, и представляет собой арифметическую сумму восьми независимых факторов, повышающих смертность [25]: - возраст равный или более 75 лет (3 балла);
Частота сердечных сокращений как модифицируемый фактор риска при ишемической болезни сердца
Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась в М-, В- и импульсно-волновом допплеровском режимах, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «General Electrics» (США) датчиком 3,5 МГц. Определяли общую ФВ ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) и диастолический размер (КДР), ЛЖ, размеры аорты (АО), левого предсердия (ЛП), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ).
Физическая работоспособность пациентов оценивалась с помощью тредмил-системы фирмы Del Mar Avionics (США). При проведении теста использовался модифицированный протокол Bruce. Ступень считалась пройденной, если пациент выполнял не менее двух минут из предусмотренных протоколом трёх. Во время проведения тредмил-теста оценивалось клиническое состояние пациента и регистрировалась ЭКГ в 12 отведениях. На 2-й минуте каждой ступени измерялось АД. Пациент во время исследования информировал врача о возникновении болевых ощущений в грудной клетке, головокружении, слабости и о других субъективных признаках непереносимости физической нагрузки.
После прекращения нагрузки запись ЭКГ проводилась в течение 5 минут или более до её восстановления к исходному виду. Критериями прекращения пробы были: достижение субмаксимальной ЧСС; типичный приступ стенокардии; горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST на 0,1 мВ и более, а ко сово сходящая депрессия сегмента ST 0.15 мВ, измеренные через 0,08 секунды от точки J; элевация сегмента ST на 0,2 мВ и более в отведениях, без наличия комплекса QS; выраженные нарушения ритма (частая (4:40) желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция предсердий); повышение АД до 250/115 мм рт.ст. и более или снижение его на 10% и более от исходного уровня; выраженная одышка, удушье; усталость, боль в ногах, а также отказ больного продолжать исследование [135].
Оценивались следующие показатели: причина прекращения нагрузки, общее время нагрузки, ЧСС в покое, максимально достигнутая ЧСС, систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД) в покое и на высоте нагрузки, работа в метаболических единицах (МЕТ); количество пройденных ступеней; максимальная амплитуда депрессии/элевации сегмента ST, причина прекращения нагрузки.
О наличии остаточной преходящей ишемии миокарда и нарушениях ритма и проводимости судили по результатам ХМЭКГ (аппарат Schiller Cardioscan-200, Австрия). На основании суточной записи ЭКГ оценивались статистические показатели вариабельности ритма сердца (ВСР).
Для оценки качества жизни больных использовался валидизированный Сиэтловский опросник (Seattle Angina Questionnare), специфичный для больных ИБС [136]. Выбор данного опросника определяется отсутствием валидизированных опросников для оценки КЖ у больных при ОКС, а также тем, что КЖ определялось у больных ОКС в стабильном периоде перед выпиской. Сиэтловский опросник включает 19 вопросов, на основании которых формируют 5 показателей, отражающих такие клинически значимые измерения как: физические ограничения, связанные с болью (PL), стабильность стенокардии (AS), частота стенокардии (AF), удовлетворенность лечением (TS), качество жизни (КЖ), отражающее восприятие пациентом болезни (DP). Оценка по шкалам представлена в баллах (0-100), более высокая оценка отражает лучшее ЮК пациентов.
Изменения показателей PL и AF классифицировались как «минимальные» (75-100 баллов), «легкие» (50-74 баллов), «умеренные» (25-49 баллов) и «тяжелые» (0-24 баллов). Тяжелая стенокардия подразумевала наличие нескольких эпизодов болей в день; умеренная стенокардия - несколько приступов в неделю, в том числе ежедневно; легкая стенокардия - еженедельные приступы; минимальная стенокардия - приступы болей реже 1 раза в неделю или же их полное отсутствие. Стабильность стенокардии трактовалась как «намного лучше» (76-100 баллов), «немного лучше» (51-75 баллов), «неизмененная» (50 баллов), и «немного хуже» (25-49 баллов) и «намного хуже» (0-24 баллов). Категории показателя TS включали: «полная/почти полная удовлетворенность» лечением (75-100 баллов), «частичная удовлетворенность» (50-74 баллов), «частичная неудовлетворенность» (25-49 баллов), «полная удовлетворенность» (0-24 баллов). Качество жизни квалифицировалось как «превосходное» (75-100 баллов), «хорошее» (50-74 баллов), «среднее» (25-49 баллов), «плохое» (0-24 баллов)[137].
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica, версия 8.0. Для описания количественных производных использовалась медиана (Me) и 25%; 75% перцентили (межквартильный интервал - МИ). Достоверность различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манн-Уитни. Сравнение данных в трех подгруппах выполнялось с применением однофакторного дисперсионного анализа (one way ANalysis Of VAriance). О различиях по качественным признакам судили по критерию х2 с поправкой Йетса. Для оценки взаимосвязи между показателями рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Многофакторный ступенчатый регрессионный анализ проводился для построения регрессионной модели. Для расчета пороговых значений, чувствительности и специфичности 55 анализировались ROC-кривые (AUC) с использованием пакета программ «SPSS Statistics 19.0».
Статистическая обработка результатов исследования
На момент перевода из кардиореанимации (КР) (2-4 сутки) из 411 пациентов БАБ получали 366 (89%) больных, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) - 20 (5%), дигоксин - 4 (1%) больных, а в 21 (5%) случае пульсурежающие препараты не назначались вообще.
Среди причин неназначения БАБ были: обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - 8 (2%) пациентов; наличие сопутствующей бронхиальной астмы - 13 (3%) больных; острая левожелудочковая сердечная недостаточность - 19 (5%) больных, из которых у 5 отмечалась гипотония; брадикардия - 4 (1%) пациента; нарушение атриовентрикулярной (АВ) проводимости - 1 пациент.
На фоне проводимой терапии БАБ ЧСС от исходного уровня 75 (72; 78) уд/мин снизилась к 3-му дню пребывания в стационаре до 68 (64; 72) уд/мин (рО.00001). К 7-му дню ЧСС оставалась в среднем неизменной и снизилась еще лишь к выписке (в среднем 18 дней) до 65 (61; 70) уд/мин (рО.001). При этом на ЭКГ интервалы PQ и QTc не претерпели достоверных изменений (табл. 4).
Целевой уровень САД к 3-му дню был достигнут у 233 (64%), а ДАД - у 303 (83%) больных, САД и ДАД - у 197 (54%). На 7-ой день целевого уровня САД достиг 301 (82%) пациент (р 0.00001 в сравнении с 3-им днем), целевого уровня ДАД - 326 (89%) (р=0.02 в сравнении с 3-им днем), а САД и ДАД - 278 (76%) (р 0.00001 в сравнении с 3-им днем). На момент выписки целевые цифры САД отмечались у 332 (91%) больных (р=0.001 в сравнении с 7-ым днем), ДАД - так же у 332 (96%) (р=0.54 в сравнении с 7-ым днем), а САД и ДАД - у 310 (85%) больных (р=0.004 в сравнении с 7-ым днем) (рис. 3).
Максимально рекомендуемая доза метопролола (200 мг/сут) и бетаксалола (20 мг/сут) не была достигнута ни у одного пациента, целевая доза бисопролола (10 мг/сут) была назначена 14 больным, целевая доза атенолола (100 мг/сут) -20 больным, 2 больных получали целевую дозу карведилола (50 мг/сут) и 1 -небиволола (10 мг/сут). Таким образом, из 366 только 37 (10%) больных получали максимальные дозы БАБ.
В сравнении с днем поступления наибольшая величина снижения ЧСС наблюдалась на 3-ий день и составила -8 (-12; -4) уд/мин, что было сопоставимо с величиной снижения ЧСС на 14-ый день (выписка) —7 (-14; -2) уд/мин. Максимальная величина снижения ЧСС на 3-ий день была -66, а на 14-ый день --58 уд/мин, а увеличения ЧСС - 6 и 19 уд/мин, соответственно.
На 7-ой день в сравнении с 3-им госпитализации отмечался прирост ЧСС [2 (-3; 8) против -8 (-12; -4) уд/мин, р 0.00001], что, вероятно, обусловлено расширением двигательного режима пациентов с ОКС. В сравнении с 7-ым днем к моменту выписки различия в величине снижения ЧСС были статистически значимыми [2 (-3; 8) против -7 (-14; -2) уд/мин, р=0.002].
Результатом такой тактики применения БАБ явилось отсутствие статистически значимого различия в распределении пациентов по ЧСС на этапах перевода из КР и выписки из стационара (табл. 6).
Итак, в 82 (22%) случаях развитие побочных реакций ограничивало титрование дозы БАБ, в 83 (23%) случаях дозы БАБ после перевода из КР увеличивались, однако в 4% случаев титрование дозировки оказалось недостаточным, т.к. целевая ЧСС не была достигнута. У 201 (45%) пациента доза БАБ не титровалась.
В подгруппе больных, достигших целевой ЧСС, доза метопролола была достоверно выше, чем в группах сравнения (75 против 50 мг, р=0.01). Несмотря на отстутствие статистически значимых различий, тем не менее дозы бисопролола, атенолола и карведилола были так же несколько выше в подгруппе с целевой ЧСС (табл. 7).
В подгруппе больных с ЧСС 60 уд/мин было меньше пациентов с СД, чем в подгруппах с ЧСС в пределах 61-70 уд/мин и ЧСС 71 уд/мин (16 против 41%, р=0.01 и р=0.04, соответственно). Среди пациентов с ЧСС в пределах 61-70 уд/мин было достоверно меньше лиц с ИМ с подъемом ST в сравнении с подгруппой с ЧСС 60 уд/мин (12 против 24%, р=0.04) и с подгруппой с ЧСС 71 уд/мин (12 против 26%, р=0.005).
При отсутствии достоверных межгрупповых различий по уровню САД, индекс риска TIMI был достоверно выше в подгруппе пациентов с ЧСС 71 уд/мин [33 (26; 40) против 28 (23; 34) и 28 (23; 35) в первой и второй подгруппах соответсвенно, р=0.01], что свидетельствует о более высоком риске развития осложнений, в основном связанном с неадекватным контролем ЧСС.
Как следует из табл. 8, при выписке среди лиц с ЧСС 71 уд/мин было достоверно больше курильщиков, чем в подгруппе лиц с достигнутой ЧСС в 64 пределах 61-70 уд/мин (42 против 21%, р=0.0002) и целевой ЧСС (42 против 26%, р=0.035). В сравнении с подгруппой больных, достигших целевой ЧСС, в подгруппе с ЧСС 71 уд/мин было больше лиц с СД (26 против 44%, р=0.002) и меньше доля пациентов, достигших целевых значений САД (97 против 87%, р=0.04).
Применение: ЧСС - частота сердечных сокращений; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; А -разница в показателях АД При этом пациенты с осложненным течением ОКС характеризовались достоверно более низким уровнем САД как при поступлении, так и на 7-й день пребывания в стационаре. Такое разобщение между ЧСС и САД ограничивает полноценное использование БАБ как модулятора ЧСС в связи с их гипотензивным действием и иллюстрирует целесообразность совершенствования пульсурежающей терапии у пациентов с ОКС. При сопоставлении клинико-демографических, инструментальных и лабораторных характеристик сравниваемые группы достоверно отличались только по уровню триглицеридов (р=0.01) (табл. 10).
Оценка конечных точек лечения у пациентов с острым коронарным синдромом с разными режимами пульсурежающей терапии
В ночное время средняя ЧСС также была несколько выше у лиц 1-ой группы, чем у больных 2-ой группы (52 и 50 уд/мин, соответственно). Хотя стандартное отклонение RR-интервалов (SDNN) оставалось несколько выше у лиц, получавших ивабрадин с метопрололом, чем у больных, принимавших только метопролол, среднеквадратичное отклонение RR-интервалов (rMSSD) была выше на фоне приема только метопролола: 98 (59; 104) против 71 (63; 104), р=0.09).
При анализе ВСР за сутки средняя ЧСС в 1-ой группе была 60, а во 2-ой группе - 61 уд/мин, при этом показатель общей ВСР был более высоким во 2-ой группе в сравнении с 1-ой группой - 134 (91; 150) против 115 (86; 137) мс (р=0.67). Снижение SDNNK70 мс, являющегося фактором риска сердечнососудистой смертности после перенесенного ИМ, было выявлено у 7 (14%) пациентов 1-ой группы и 3 (6%) больных 2-ой группы (р=0.16).
Таким образом, более высокая активность парасимпатической системы в ночное время у пациентов, принимавших метопролол, могла обусловить несколько большую частоту преходящих АВ-блокад в этой группе по сравнениию с группой, получавшей ивабрадин в сочетании с метопрололом (12
Таким образом, высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в обеих группах по данным неинвазивных методик был выявлен: по данным ВСР (SDNN 70 мс) - у 10% больных, при ЭхоКГ (ФВ 40%) - у 4% больных, по результатам тредмил-теста (МЕТ 5) - в 8% случаев, при ХМЭКГ (неустойчивая ЖТ) - у 6% больных. В совокупности доля лиц с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов была относительно небольшой -17 пациентов (10 в 1-ой группе, 7 - во 2-ой группе).
Количество приступов стенокардии за 1 неделю в 1-ой группе ранжировалось от 0 до 4, а во 2-ой - от 0 до 5. При этом частота стенокардии, сопоставимая по балльной системе с показателем «физические ограничения», расценивалась как «минимальная/отсутствие стенокардии» у 45 (94%) больных 1-ой группе, и у 44 (88%) больных 2-ой группы (р=0.32). Стабильность стенокардии в обеих группах классифицировалась как «неизмененная» с одинаковым количеством средних баллов - 50 (50; 75). Удовлетворенность лечением в среднем у больных 1-ой группы составила 81 балл, а во 2-ой группе - 86 баллов (р=0.82), что свидетельствует о полном удовлетворение от проводимого лечения в большинстве случаев.
Таким образом, качество жизни у больных 1-ой и 2-ой групп расценивалось как «хорошее» и составило 67 (40; 90) и 57 (35; 85) баллов (р=0.61).
Оценка предикторов осложненного течения острого коронарного синдрома Среди всех пациентов 1-ой и 2-ой групп была выделена подгруппа с осложненным течением ОКС (16 и 15 больных, соответственно, р=0.73), включавашая рецидив ИМ и раннюю постинфарктную стенокардию. В 1-ой 93 группе рецидивы ИМ имели место у 2 (4%) больных на 4 и 5 сутки ИМ без подъема сегмента ST, ранняя постинфарктная стенокардия появилась на 3-8 сутки у 14 (29%) больных, при этом у 2 пациентов - на фоне ИМ с подъемом сегмента ST, у 6 - на фоне ИМ без подъема сегмента ST и у 6 больных, имевших диагноз нестабильная стенокардия. Во 2-ой группе рецидив ИМ произошел у 1 (2%) больного на 4 сутки ИМ без подъема сегмента ST, ранняя постинфарктная стенокардия на 3-7 сутки была отмечена у 14 (28%) больных: у 1 больного - на фоне ИМ с подъемом сегмента ST, у 9 - на фоне ИМ без подъема сегмента ST, у 4 больных с постреанимационным диагнозом нестабильная стенокардия (рис. 8).
Снижение частоты сердечных сокращений на фоне пульсурежающей терапии у всех больных острым коронарным синдромом в зависимости от наличия постинфарктной стенокардии и рецидива инфаркта миокарда
Следует отметить, что выявленный характер изменений прослеживался как при оценке динамики изменений ЧСС при объединении групп, так и при раздельном анализе по 1-ой и 2-ой группам (рис. 10, 11).
В 1-ой группе величина снижения ЧСС в первые 3 дня пребывания в стационаре была более выраженной, чем в последующие 11 дней наблюдения: -9 (-12; -4) в подгруппе А и -4 (-5; -2) уд/мин в подгруппе В (р=0.02). При этом этом у больных подгруппы В за период с 3-го по 14-ый день наблюдения в 95 среднем АЧСС осталась неизменной: 0 (-12; -2) уд/мин (рис. 7). За период наблюдения с 1-го до 14-го дня более значимое снижение ЧСС было отмечено в подгруппе А по сравнению с подгруппой В (-13 (-17; -9) против -6 (-11; -4) уд/мин, соответственно, р=0.02).
Снижение частоты сердечных сокращений у больных острым коронарным синдромом на фоне терапии метопрололом (1-ая группа) в зависимости от наличия постинфарктной стенокардии и рецидива инфаркта миокарда
Во 2-ой группе также выявлялось более существенное снижение ЧСС в первые 3 дня терапии: -8 (-11; -6) в подгруппе А и -4 (-6; -4) уд/мин в подгруппе В (р=0.03). За период с 3-го по 14-ый день наблюдения АЧСС в среднем в подгруппе В также осталась неизменной, но при меньшем вариационном 96 размахе в сравнении с больными 1-ой группы с осложненным течением ОКС: О (1; 0) уд/мин (рис. 11). За 14 дней наблюдения у пациентов 2-ой группы АЧСС была достоверно ниже в подгруппе А в сравнении с подгруппой В (-15 (-18; -9) против -4 (-6; -4) уд/мин, соответственно, р=0.0002).
![Эффективность и безопасность длительного применения дозированных физических тренировок в комплексной терапии пациентов с ХСН III - IV ФК [Электронный ресурс]](/i/i/4316/202366.png "Эффективность и безопасность длительного применения дозированных физических тренировок в комплексной терапии пациентов с ХСН III - IV ФК [Электронный ресурс] Волгина Ольга Николаевна")
