Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Остеопения и остеопороз при системных ревматических заболеваниях (обзор литературы) 13
1.1. Общие представления об остеопорозе - определение, эпидемиология, соцально-экономическая значимость 13
1.2. Структура и ремоделирование костной ткани 16
1.3. Основные факторы риска остеопороза и переломов у взрослых 19
1.4. Диагностика остеопении и остеопороза 21
1.5. Распространенность остеопороза и основные механизмы потерь костной массы при системных ревматических заболеваниях 32
1.5.1. Остеопения и остеопороз у больных ревматоидным артритом 32
1.5.2. Остеопения и остеопороз у больных системной красной волчанкой 41
1.5.3. Остеопения и остеопороз у больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева) 46
1.5.4. Влияние лекарственных препаратов на состояние костной массы у больных ревматическими заболеваниями 49
1.6. Витамин D и кальций в профилактике и лечении остеопении и остеопороза 54
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 63
2.1. Клиническая характеристика больных 63
2.1.1. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом 63
2.1.2. Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой 72
2.1.3. Клиническая характеристика больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева) 77
2.2. Методы исследования 82
2.3. Методы статистического анализа 86
Глава 3. Результаты исследования 87
3.1. Клинические особенности остеопении у больных ревматоидным артритом 87
3.2. Клинические особенности остеопении у больных системной красной волчанкой 97
3.3. Клинические особенности остеопении у больных анкилозирующим спондилоартритом 105
3.4. Состояние кальций-фосфорного обмена и уровня общей щелочной фосфатазы крови у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом 112
3.5. Факторы риска остеопении и остеопороза у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом 116
3.6. Частота и факторы риска переломов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом 123
3.7. Динамика минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом на фоне применения препарата "Кальций-Дз Никомед" и биологически активной добавки к пище "Кальцемид" 129
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 137
Выводы 176
Практические рекомендации 178
Список литературы 179
- Структура и ремоделирование костной ткани
- Влияние лекарственных препаратов на состояние костной массы у больных ревматическими заболеваниями
- Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой
- Клинические особенности остеопении у больных системной красной волчанкой
Введение к работе
Актуальность исследования
Остеопороз (ОП) - "системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурным повреждением костной ткани, приводящими к повышению риска перелома" (ВОЗ, 1991). В настоящее время ОП называют "безмолвной эпидемией" в связи развитием процесса исподволь и диагностикой нередко уже после переломов (Беневоленская Л.И., 1995). По данным ВОЗ (1991) вопросы диагностики и лечения ОП вышли на четвертое место среди неинфекционных заболеваний после сердечно-сосудистых, онкологических болезней и сахарного диабета. Медицинская и социально-экономическая значимость проблемы ОП связана с тяжестью его последствий в виде остеопоротических переломов позвоночника и периферических костей скелета, приводящих к инвалидизации. Период 2000-2010 гг. объявлен ВОЗ международной декадой заболеваний костно-мышечной системы (Bone and Joint Decade 2000-2010). Одна из ее главных задач - реализация и совершенствование программ ранней диагностики, профилактики и лечения остеопороза и его осложнений.
Изучение ОП при ревматических заболеваниях (РЗ) в течение последних лет привлекает пристальное внимание (Насонов Е.Л. и соавт., 1997). Показатель ревматологической заболеваемости в России за последние 5 лет вырос на 18,8%. РЗ заняли пятое место среди всех причин инвалидности жителей России в 1997г., за последние три года инвалидизация вследствие РЗ увеличилась на 20%. Более 53% больных при первичном освидетельствовании определены I и II группа инвалидности. Возрастная категория инвалидов представлена лицами работоспособного возраста - женщины моложе 44 лет и мужчины моложе 49 лет (Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2001). ОП и остеопоротические переломы при РЗ, частота которых выше, чем в популяции, значительно усугубляют эту ситуацию, существенно ухудшают качество жизни и прогноз у больных (Новик
А.А. и соавт., 1999; Вялков А.И. и соавт., 2001; Kvien Т.К. et al., 2000; Tugvvell P. et al., 2000).
В этиопатогенетической классификации ОП наряду с другими причинами вторичного ОП указаны такие РЗ, как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и анкилозирующий спондилоартрит (АС) (Марова Е.И., 1998). При данных заболеваниях отмечено статистически значимое преобладание пациентов с признаками остеопении по сравнению с популяционной выборкой (Зоткин Е.Г., 2002). Так, G.Haugeberg и соавт. (2000) показали, что у женщин, страдающих РА, ОП развивается в два раза чаще, чем у здоровых лиц вне зависимости от возраста, а относительный риск переломов костей при РА увеличивается от 1,2 до 2,5 раз (Hooyman J. et al., 1984; Cooper С. et al., 1995).
Полагают, что хронический иммуновоспалительный процесс, составляющий основу воспалительных РЗ, нарушение двигательной активности больных РЗ, ятрогенные факторы (прежде всего прием глюкокортикоидов - ГКС) определяют риск развития вторичного остеопороза (Насонов Е.Л. и соавт., 1997). РЗ рассматриваются как уникальная модель изучения роли иммунных медиаторов, половых гормонов (частота РЗ, как и ОП нарастает у женщин), ГКС в патогенезе ОП (Насонов Е.Л., 1998). Биохимические маркеры костной резорбции отражают не только развитие ОП, но и суставную деструкцию при воспалительных заболеваниях суставов (Greenwald R.A., 1996). Так, генерализованный остеопороз при РА в настоящее время рассматривается как индикатор тяжести системного воспалительного процесса, лежащего в основе заболевания (Reid D.M., England A.J., 1996). Имеются данные, что некоторые антиостеопоротические препараты (активные метаболиты витамина D, кальцитонин, бисфосфонаты и др.) влияют на воспалительные и иммунологические процессы, имеющие отношение к патогенезу как ОП, так и воспалительных РЗ (Насонов Е.Л. и соавт., 1997).
Однако до настоящего времени нет однозначного мнения о частоте остеопении и ОП, остеопоротических переломов, приоритетности специфических
факторов риска их развития, механизмах развития и прогрессирования остеопении и ОП при РА, СКВ и АС. Результаты исследований отличаются географической вариабельностью, различаются в зависимости от используемых методов количественной оценки МПКТ, зон исследования, методов оценки метаболической функции костной ткани, стандартов оценки и трактовки полученных результатов. Дальнейшее изучение распространенности ОП при РА, СКВ и АС, основных факторов риска в связи с клинико-лабораторными особенностями РЗ и подходов к профилактике ОП при РЗ имеет существенное общемедицинское значение (Насонов Е.Л., 1998). Понимание ведущих механизмов развития ОП при наиболее часто встречающихся РЗ позволит разработать оптимальные принципы профилактики и лечения (Беневоленская Л.И., 2000).
Цель исследования
Изучить некоторые показатели костного метаболизма при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и анкилозирующем спондилоартрите, определить клинические, лабораторные, инструментальные проявления и факторы риска развития остеопении и остеопороза у данной категории больных.
Задачи исследования
Проанализировать клинические и рентгенологические признаки остеопении, остеопороза и остеопоротических переломов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом.
Определить частоту остеопении и остеопороза у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом с помощью измерения минеральной плотности трабекулярной кости поясничного отдела позвоночника методом количественной компьютерной томографии (ККТ).
3. Выявить факторы риска остеопении, остеопороза и остеопоротических
переломов у больных ревматоидным артритом, системной красной
волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом.
Изучить состояние кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирования у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом.
Изучить динамику минеральной плотности костной ткани и обмена кальция после шести месяцев применения сочетания препарата "Кальций-Д3 Никомед" и биологически активной добавки к пище "Кальцемид" в комплексном лечении больных ревматоидным артритом.
Разработать алгоритм диагностики и лечения, а также меры профилактики остеопении и остеопороза у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна
Изучены клинические проявления, определена частота развития остеопении и остеопороза, остеопоротических переломов в зависимости от возраста, длительности заболевания, классификационных характеристик болезни, приема ГКС на основе исследования минеральной плотности трабекулярной кости поясничного отдела позвоночника методом ККТ.
Установлены нарушения кальций-фосфорного обмена и признаки дисбаланса в системе костного ремоделирования при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и анкилозирующим спондилоартрите.
Изучен эффект шестимесячного применения сочетания препарата "Кальций-D} Никомед" и биологически активной добавки к пище "Кальцемид" в комплексном лечении больных ревматоидным артритом на обмен кальция и состояние минеральной плотности трабекулярной кости поясничного отдела позвоночника.
Практическая значимость работы
В результате анализа клинических проявлений остеопении, остеопороза и остеопоротических переломов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой , и анкилозирующим спондилоартритом выделены специфические факторы риска, связанные с заболеваниями и проводимой терапией. Определены нарушения кальций-фосфорного обмена и признаки дисбаланса костного ремоделирования, которые объясняют механизмы потери костной массы в изученных группах больных. Исследована эффективность применения сочетания препарата "Кальций-03 Никомед" и биологически активной добавки к пище "Кальцемид" в комплексном лечении больных РА. Разработан диагностический алгоритм остеопенического синдрома и способы профилактики остеопороза при РА.
Основные положения, выносимые на защиту
При хронических системных РЗ (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и анкилозирующий спондилоартрит) формируется остеопеническии синдром, сопоставимый по частоте с наличием системных проявлений и приводящий к развитию остеопоротических переломов.
Клинические проявления остеопении и остеопороза при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и анкилозирующем спондилоартрите менее информативны, чем рентгенологические.
Остеопеническии синдром при хронических системных РЗ (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и анкилозирующий спондилоартрит) является следствием нарушения кальций-фосфорного обмена и дисбаланса процессов ремоделирования костной ткани с преобладанием резорбции на фоне активности иммуновоспалительного процесса, ограничения двигательной активности и проводимой терапии.
Специфическими факторами риска переломов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом являются: длительность заболевания свыше 10 лет, активность системного воспалительного процесса, гипокинезия вследствие функциональной недостаточности суставов (у больных РА и АС), постоянный длительный прием ГКС у больных СКВ, отрицательный баланс кальция (наиболее выраженный у больных СКВ и РА), снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника ниже возрастной нормы.
Применение сочетания препарата "Кальций-03 Никомед" и биологически активной добавки к пище "Кальцемид" в комплексном лечении больных РА в течение шести месяцев способствует стабилизации минеральной плотности костной ткани, преимущественно у женщин репродуктивного возраста.
Реализация работы
Разработанный диагностический алгоритм остеопении и остеопороза при РА, диагностическая и лечебная тактика при вторичном остеопорозе у больных РА, СКВ, АС внедрены в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА. Научные положения, обоснованные в диссертации, используются в преподавании ревматологии и терапии на кафедре гематологии и клинической иммунологии ВМедА.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы были доложены на конференциях ВМедА "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1997, 1999) и "Фундаментальные и прикладные аспекты гематологии, ревматологии и нефрологии" (Санкт-Петербург, 1999), Третьем Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), Третьем Российском съезде ревматологов (Рязань, 2001), VI Международном симпозиуме
"Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания" (Сочи, 2002), Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003).
По результатам работы внедрено рационализаторское предложение "Способ ККТ в оценке минеральной плотности костной ткани" № 7250/4 от 11. 11. 2000 г.
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ в виде научных статей, тезисов, методического пособия, монографии по остеопорозу.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 218 страницах, аналитический текст - 150 страниц, включает введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и методов исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Диссертация содержит 39 таблиц. Список литературы включает 403 источника, в том числе 127 отечественных и 276 иностранных авторов.
Структура и ремоделирование костной ткани
Костная ткань как разновидность соединительной ткани выполняет опорную и метаболическую функции. Кортикальная ткань занимает 80% объема скелета и выполняет преимущественно механическую и защитную функции, а трабекулярная - 20% объема скелета - метаболическую функцию (Lindsay R., 1994).
Метаболические процессы, гомеостатические (обеспечивающие постоянную концентрацию кальция и фосфора) и костное ремоделирование (костная резорбция и формирование) преобладают в трабекулярной кости, которая составляет 95% массы тел позвонков, плоские кости, эпифизы и диафизы трубчатых костей. Потеря массы трабекулярной кости происходит в 5 раз быстрее, чем в кортикальной (Сагш СЕ. et al., 1980), что определяет локализацию переломов при ОП.
Кость на 1/3 состоит из белкового матрикса и на 2/3 из минеральных соединений. Коллаген I типа, структура которого обеспечивает оптимальное распределение силовых векторов при натяжении, составляет 90% матрикса. Остальная часть матрикса представлена различными белками (остеонектином, остеокальцином, остеопонтином, костными сиалопротеинами, а также белками, поступающими из крови, в том числе ростовыми факторами и цитокинами). Определение содержания некоторых этих компонентов костной структуры в моче или плазме позволяет судить о костном метаболизме и костном ремоделировании.
Минеральная часть кости представлена в основном кристаллами нерастворимого гидроксиапатита кальция, располагающимися внутри или между коллагеновыми волокнами (Anderson Н.С., 1989).
Клеточный состав представлен остеобластами (ОБ), происходящими из мезенхимальных клеток и секретирующими органические компоненты матрикса, которые в дальнейшем подвергаются внеклеточной минерализации (Friedenstein A.J., 1995). Остеокласты (ОК), имеющие макрофагальную природу, наоборот 17
разрушают кальцифицированную костную ткань, секретируя протеолитические ферменты (De Grooth R. et al., 1994), тем самым обеспечивая гомеостаз кальция в организме (Blair Н.С., 1998). Остеоциты, метаболически неактивные костные клетки, обеспечивают внутри- и внеклеточный транспорт питательных веществ и минералов.
Костная ткань - динамичная структура с постоянно протекающими в течение всей жизни человека процессами ремоделирования: генетически детерминированной последовательностью резорбции (разрушения старой кости) и формирования (образования новой кости) (Roodman G.D., 1996). Костный обмен в норме заключается в сопряженности и сбалансированности формирования и резорбции костной ткани, а также в адекватной минерализации вновь образовавшейся кости. Процесс костного ремоделирования регулируется системными и локальными факторами, обладающими гормональной активностью. Системные гормоны (кальцийрегулирующие - паратиреоидный гормон (ПТГ), активный метаболит витамина D3 - кальцитриол, кальцитонин; ГКС, инсулин, тиреоидные и половые гормоны, соматотропный гормон) оказывают влияние на костное ремоделирование, одновременно поддерживая минеральный обмен путем движения кальция, фосфора, магния из кости во внеклеточную жидкость и обратно. Данные гормоны оказывают непосредственное или опосредованное воздействия на процесс костного обмена, прежде всего за счет ускорения или подавления костной резорбции. Содержание кальцийрегулирующих гормонов в крови регулируется ионизированным кальцием по механизму обратной связи. Уровень кальция в крови является естественной физиологической константой организма. Это достигается путем взаимодействия трех органов: кишечника, почек и костной ткани.
Локальные факторы (инсулиноподобные факторы роста, остеокластактивирующий фактор, фактор роста тромбоцитарного происхождения, фактор роста фибробластов, простогландин Ег и др.) являются медиаторами ответа на механическую нагрузку и изменений уровня системных гормонов.
Формирование кости у здорового человека происходит постепенно. С момента рождения КМ неуклонно увеличивается (образование кости преобладает над резорбцией), достигая максимума - пиковой костной массы (ПКМ). Женщины достигают ПКМ к 30-35 годам (Сметник В.П., 1996; Heersche J.N. et al., 1998), но есть данные о формировании ПКМ к 20-25 годам (Smith R., 1996). После периода относительного равновесия в ремоделировании (до 40 лет), начинается физиологический процесс потери КМ (возрастная атрофия - Weinstein R.S., Hutson M.S., 1987) до 1-3% в год, который значительно ускоряется в период менопаузы. В первые 5 лет менопаузы позвоночник ежегодно теряет 3-5% губчатой ткани и до 1,5% кортикальной, позднее - 0,5%-2,2% (Christiansen., 1997; Chittacharoen A. et al., 1997). Общепринятой является точка зрения о роли дефицита эстрогенов в развитии ОП у женщин (Сметник В.П., 1998; Kroger Н. et al., 1994; Turner R.T. et al., 1994; Sambrook P.M. et al., 1988). У женщин потеря KM в течение жизни (по сравнению с ПКМ) достигает около 50% - губчатой и 35% -компактной костной ткани (Андреева СВ. и др., 1995). У мужчин после достижения пика среднегодовая скорость снижения КМ составляет 0,2-0,5% в год, потеря КМ за весь период жизни составляет 20-30% по сравнению с пиковой, что вероятно обусловлено дефицитом андрогенов (Скрипникова И.А., 1997).
Влияние лекарственных препаратов на состояние костной массы у больных ревматическими заболеваниями
Проблема ОП при РЗ важна не только с точки зрения sui generis, но и с точки зрения влияния фармакотерапии основного заболевания на состояние костной ткани. Есть данные о том, что некоторые антиостеопоротические препараты обладают слабыми иммуносупрессивными свойствами, эффект которых может оказаться полезным в комплексной терапии РА. Подтверждением этого предположения явилась работа F. Cantatore и соавт. (1999), продемонстрировавшая значительное снижение СОЭ и СРБ, а также основных ировоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФИО) через 1 месяц после введения 40 мг алендроната, причем достигнутый эффект сохранялся в течение последующих трех месяцев наблюдения.
ГКС широко используются при лечении системных РЗ, уникально сочетая противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты, улучшая течение заболеваний и качество жизни больных, увеличивая продолжительность жизни. Однако при системном применении ГКС наблюдается достаточно большое количество побочных эффектов, которых не удается избежать.
Системные РЗ (РА, СКВ, АС) рассматриваются в ряду прогностических факторов развития глюкокортикоидного ОП (Насонов Е.Л. и др., 1997; Reid I.R., 1997). Способность ГКС индуцировать развитие ОП, особенно в высоких дозах, не вызывает сомнений (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., 1997; Reid I.R. et al., 1990). КС изменяют кальциевый баланс: уменьшают абсорбцию кальция в кишечнике и увеличивают экскрецию с мочой, приводя к формированию отрицательного кальциевого баланса и, как следствие, к вторичному гиперпаратиреоидизму с усилением резорбции (Suzuki Y. et al., 1983); нарушают секрецию половых гормонов, обладающих анаболическими свойствами (Рожинская Л.Я., 1996); замедляют формирование кости, ингибируя дифференцировку, пролиферацию и активность ОБ, синтез коллагеновых и неколлагеновых белков матрикса (Dempster D.W. et al., 1983). ГКС, при всем их отрицательном влиянии на костную ткань (Van Staa Т.Р. et al., 2000) вместе с тем оказывают на нее протекторное воздействие: мощный противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты, подавляя активность РА, приводит к улучшению двигательной активности пациентов, уменьшает влияние системного воспалительного процесса и функциональной недостаточности на формирование ОП (Conn D.L., 2001). Так, Р. Hiding с соавторами (1999) отметили позитивный эффект 7,5 мг/сут преднизолона (в течение 2 лет) в отношении уменьшения эрозивно-деструктивного процесса в суставах, снижения суставного индекса и позитивных изменений функционального статуса больного при раннем РА.
Данные, полученные при использовании малых доз ГКС (не более 7,5 мг/сут) при РА, противоречивы. По результатам М. Hansen и соавт. (1996), применение малых доз ГКС существенно не влияет на МПКТ поясничных позвонков, дистальной части предплечья и метакарпальной области у больных РА, что объясняется противовоспалительным действием ГКС.
Имеются данные о том, что адекватная терапия низкими дозами ГКС (5-7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением МПКТ, чем лечение высокими ( 10 мг/сут) или более низкими ( 5 мг/сут) дозами ГКС (Gough А. К. S. et al., 1994). Термин «малые дозы» используется в отношении доз ГКС от 2,5 до 10 мг/сут включительно (Canalis Е., 2000). У некоторых больных РА наблюдается гипоталамический дефект синтеза кортизола ("скрытая" надпочечниковая недостаточность), что рассматривается в качестве дополнительного фактора хронизации воспаления при этом заболевании (Dequeker J., Westhovens R., 1995; Harburg M.S., Jessop D .S., 1999). Это позволяет предположить, что низкие дозы ГК (не превышающие физиологическую замещающую дозу 3,75 мг/сут для женщин и 5 мг/сут для мужчин) у некоторых больных РА могут обладать определенным антиостеопоротическим действием за счет улучшения подвижности суставов и уменьшения выраженности воспаления (Walsh L.J. et al., 1996; Насонов Е.Л., 1997; Kirwan J.R. et al., 1995, 1998). Результаты Е.Л. Насонова (1997, 1998) и данные других авторов (Cortet В. et al., 1997) свидетельствуют о том, что у больных РА, которые никогда не получали ГКС, отмечено существенное снижение МПКТ в различных участках скелета, коррелирующее с нарушением функциональной активности и выраженностью воспаления.
Снижение МПКТ у больных, принимающих ГКС, может быть связано не столько с негативным воздействием самих ГКС, но прежде всего с высокой воспалительной активностью заболевания, прогрессированием суставного синдрома и ФНС, развитием тяжелых системных проявлений, что и послужило основанием для проведения ГКС-терапии (Насонов Е.Л., 1998). Так, проведение пульс-терапии ГКС приводит не только к снижению показателей активности РА, но кратковременному уменьшению маркеров костной резорбции (Cortet В. et al., 1997).
По данным других авторов (Cooper С. et al., 1995; Lems W. et al., 1995), у женщин с PA, использовавших низкие дозы ГКС, МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра была ниже, чем у женщин, не получавших ГКС, с поправкой на возраст, массу тела, длительность периода менопаузы и функциональный статус. Кроме того, у больных РА, леченных ГКС, высок риск переломов даже при нормальных значениях МПКТ, но в этих работах не выявили связи развития переломов с кумулятивной и суточной дозой ГКС, концентрацией остеокальцина в сыворотке.
В работе Т.Р. Van Staa и соавт. (2000) но результатам значимого увеличения относительного риска невертебральных переломов (RR=T,44), переломов шейки бедра (RR=2,21) и вертебральных переломов (RR=2,83) в группе пациентов, принимавших в среднем 7,5 мг/сут преднизолона (сравнение с больными, принимавшими преднизолон в дозе не более 2,5 мг/сут), сделан вывод о том, что побочные эффекты ГКС на костную ткань зависят от суточной дозы.
В работе L. Buckley с соавт. (1995) показано, что у пациентов с РА, принимавших преднизолон в средней дозе 1-4 мг/сут, МПКТ не отличалась от контрольной группы больных. В группах больных, где доза преднизолона составила 5-10 мг/сут и более, МПКТ поясничных позвонков была достоверно ниже.
В литературе имеются разноречивые данные в отношении преимущественной локализации остеопоротического процесса, связанного с воздействием ГКС на костную ткань. Единство мнений существует лишь в том, что более быстрыми темпами остеопения развивается в трабекулярной кости.
В одних исследованиях указывается на преимущественное снижение МПКТ в дистальном отделе трабекулярной части лучевой кости (Hansen М. A. et al., 1999), в других - изменений в поясничных позвонках и кортикальной части лучевой кости при ККТ и рентгеновская двухфотонная абсорбциомстрия (DEXA) обнаружено не было (Martin J.C. et al., 1997). Есть мнение, что наиболее быстрая потеря КМ в поясничном отделе позвоночника (20-30%) наблюдается в течении первых 6-12 мес от начала ГКС-терапии в дозе более 20 мг/сут с последующим замедлением (3-5%) (Sambrook P.N., Jones G., 1995; Verthoeven A.C., Boers M., 1997).
Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой
Обследовано 25 женщин с СКВ в возрасте от 32 до 59 лет (средний возраст -43,6+8,67 лет) и средней длительностью заболевания 9,0±5,42 лет. В периоде пре-менопаузы находились 16 (64%) больных, а в постменопаузальном периоде - 9 (36%) женщин, при средней длительности менопаузы 4,57±2,7 лет.
В исследование исходно не включались больные с наличием хронической почечной недостаточности II-III степени, злокачественной артериальной гипер-тензии, в связи с возможностью влияния нарушенной функции почек и проводимой терапии (мочегонные средства, хронический диализ) на минеральный и костный обмен, а значит и на состояние КМ.
Больным СКВ проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование с постановкой диагноза в соответствии с диагностическими критериями СКВ (ACR, 1982), уточнением степени активности и выраженности поражения органов и систем. Клиническая характеристика больных СКВ представлена в табл. 2.7 в соответствии с рабочей классификацией (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989).
В группе преобладали больные с хроническим характером течения СКВ (76%), низкой (48%) и средней (36%) степенью активности. Течение СКВ характеризовалось полисиндромностыо: у всех пациенток наблюдалось поражение не менее четырех органов и систем. В клинической картине СКВ преобладал суставной синдром (84%) в виде артралгий, преимущественно межфаланговых, пястно-фаланговых суставов кистей, лучезапястных и коленных суставов. Артриты отмечены у 52% больных. У одной больной сорока лет были ранее установлены 7 случаев переломов (грудины, ребер и позвонков) в связи с автомобильной травмой.
Поражение кожи и слизистых оболочек наблюдалось в 17 (68%) случаях и отличалось разнообразием проявлений: фото дерматоз - 7 (28%), эритема в области лица по типу "бабочки" - 4 (16%), дискоидные изменения кожи - у 6 (24%), алопеция - у 3 (12%), сетчатое ливедо - у 2 (8%). Реже отмечались геморрагический васкулит, энантема слизистой полости рта, люпус-хейлит, капилляриты. Синдром Рейно встречался у 8 (32%) больных. Лихорадка имела место у 15 (60%) больных, носила преимущественно суб-фебрильный характер и у 3 пациенток была фебрильной. У 16 (64%) выявлялась лимфоаденопатия с увеличением шейных и подмышечных лимфоузлов до 1,5-2 см в диаметре, эластичной консистенции, подвижных, безболезненных при пальпации. В 7 (28%) случаях это сочеталось с потерей массы тела, что отражало активность заболевания. Поражение почек с мочевым синдромом в виде персистирующей протеину-рии с суточной потерей белка не превышающей 1,5 г, эритроцитурией, цилиндру-рией, лейкоцитурией диагностировано у 9 (36%) больных СКВ. Проявления ХПН отсутствовали или соответствовали I степени. Поражение легких верифицировано рентгенографически у 10 (40%) больных: сухой плеврит - 4 (16%), выпотной плеврит - 1 (4%), пневмофиброз - 9 (36%). В 4 случаях отмечалось сочетанное поражение легких. По данным спирографии, снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) отмечалось у 7 (28%) больных. Поражение сердца выявлено у 7 (28%) больных: перикардит - 3 (12%), миокардит- 1 (4%), миокардиодистрофия - 6 (24%). Данные подтверждались результатами ЭКГ, эхокардиографии. Поражение нервной системы диагностировано в 13 (52%) случаях с учетом заключений невропатолога, психотерапевта, результатов ультразвуковой доппле-рографии и электроэнцефалографии. Преобладали изменения центральной нервной системы (у 9 больных - 48%) - явления цереброваскулита в виде приступов мигрени, нарушения сна, астении, снижения памяти, эмоциональной лабильности, У обследованных больных отмечались в 8 случаях гипохромная анемия легкой степени, в 6 - лейкопения; склонность к тромбоцитопении. Ускорение СОЭ, увеличение содержания в крови сиаловых кислот, фибриногена, СРБ, выраженная диспротеинемия в виде повышения у-фракции отражали степень выраженности воспалительной и иммунологической активности. При оценке гуморального иммунитета выявлено (табл. 2.9) увеличение иммуноглобулинов классов A, G, М и ЦИК. Снижение функциональной активности Т-лимфоцитов нашло отражение в повышении показателей РТМЛ с неспецифическими митогенами. В ряде случаев определялись специфические иммунологические маркеры: LE-феномен (гематоксилиновые тела, розетки, LE-клетки от единичных до 5: 1000 лейкоцитов) у 18 больных (72%), у 9 (36%) - АНФ в диагностически значимом разведении с диффузным или периферическим вариантами свечения. Основными целями лечения были подавление иммуновоспалительной активности, предупреждение развития и прогрессирования нарушения функции жизненно важных органов, уменьшение вероятности очередного обострения. Преднизолон назначался в подавляющей или поддерживающей дозах, средняя суточная доза преднизолона на момент обследования составила 23,4±13,73 мг. Высокая активность и быстро прогрессирующее течение СКВ, с признаками активного волчаночного нефрита и/или генерализованного васкулита (поражение легких, ЦНС), резистентность к ГКС или их плохая переносимость служили показаниями для лечения цитостатическими иммунодепрессантами (азатиоприн, цик-лофосфан).
Клинические особенности остеопении у больных системной красной волчанкой
Достоверность различий по возрасту отмечена между I и II, III группами (pj. 2,і-з 0,001), отсутствуя между II и III группами, в том числе и по длительности менопаузы (р2-з 0,05). Это можно объяснить тем, что в I группе все женщины были репродуктивного возраста, а во II и Ш группах преобладали женщины постменопаузального периода. С возрастом (г=-0,46; р 0,05), особенно в период постменопаузы, на фоне гипоэстрогении, потеря МПКТ при РА увеличивается, при этом длительность менопаузы не значима.
С увеличением длительности РА наблюдается прогрессирующее снижение МПКТ (рі.2 0,05, р.з 0,001) (г=-0,38). Различия по длительности заболевания между Н-Ш группами не выявлено (р2.з 0,05). Можно предположить, что имеющееся нарастание остеопении (Z -1SD) в III группе обусловлено не только возрастом больных и длительностью заболевания, но особенностями самого заболевания.
Отмечена зависимость снижения МПКТ от активности РА (г=-0,49; р 0,05). Показатели степени активности достоверно отличались во всех сравниваемых группах (р2-з 0,05; рі-з,і-2 0,001): снижение МПКТ нарастало с увеличением активности РА. Это нашло подтверждение в результатах оценки различий сравниваемых групп по таким лабораторным показателям воспалительной активности, как СОЭ (р2-з 0,05, рі.2,і-з 0,001), СРБ, фибриноген и сиаловые кислоты (р2.з 0,01, рі.2,і-з 0,001). Увеличение биохимических острофазовых показателей параллельно с увеличением степени активности РА наиболее достоверно соответствовало развитию и прогрессированию остеопении.
Результаты сравнения групп по уровню ЦИК, иммуноглобулинов классов М и G указывали на увеличение потери КМ с нарастанием иммунологической активности (рі.2,і-з 0,001). Как и в случае острофазовых показателей активности, достоверность различия между II—III группами была менее выражена (р2.з 0,05), вероятно в связи с одинаково высокой степенью активности РА.
Достоверности различий сравниваемых групп по наличию иммунологического маркера - ревматоидного фактора (РФ), диагностически и прогностически значимого, не получено (р 0,05). По значениям титра ревматоидного фактора достоверность различий установлена между I—III группами (рі-з 0,05), как проявление высокой иммунологической активности III группы, так и малочисленности I группы. Высокие титры РФ, прогностически неблагоприятные при РА, отмечены при наибольшем снижении МПКТ (Z -1SD) в обследованной группе больных.
При сопоставлении выше описанных результатов, можно предположить, что возраст больных и длительность РА следует рассматривать как факторы риска развития, а высокую степень активности заболевания как фактор развития и прогрессирования остеопении.
Результаты сравнения групп по таким клиническим показателям активности РА, как утренняя скованность (р2-з 0,05, Рі-2,і-з 0,001), суставной индекс и суставной счет (р1.2 0,02, рі.з 0,001, р2.з 0,05) отражали степень активности заболевания и прогрессирование суставного синдрома с возрастом и длительностью заболевания. Число пораженных суставов и ограничение их подвижности последовательно нарастали по мере снижения МПКТ в сравниваемых группах. Следствием этого является выявление достоверности различия групп по степени ФНС (р2-з 0,05, рі.2 0,02, рі_3 0,001). Увеличение степени ФНС способствовало возникновению и прогрессированию потери КМ (г=-0,51; р 0,05). В значительной степени ограничение двигательной активности больных II и Ш групп обусловлено поражением крупных суставов: отмечено очевидное преобладание такой категории больных в группах с остеопенией, особенно в группе с наибольшей потерей КМСрг-з ОЗ).
По рентгенологической стадии достоверные различия определялись при сравнении I и II, Ш групп СРі-2,і-з 0,001), отсутствуя между II и III группами (р2. з 0,05). Прогрессирование костной деструкции в суставах, определяемое рентгенологически, диагностически значимое при РА, сопровождается снижением МПКТ (г=-0,33; р 0,05). Наименьшие средние значения рентгенологической стадии отмечены в I группе у женщин репродуктивного возраста с нормальной МПКТ.
Достоверность различий по наличию системности была выявлена между I и III группами (рі.3 0,05), отсутствовала между П-Ш и 1-ІI группами (рг-зл-г ОЗ), что не противоречит различию сравниваемых групп по активности заболевания. Похудание как одно из проявлений системности и активности отмечалось у 42,2% больных. Различия по индексу массы тела отмечены также между I и Ш группами (р].з 0,005), наименьшим значениям ИМТ соответствовала наибольшее снижение МПКТ.
Таким образом, развитие и нарастание снижения КМ (по Z-критерию) трабекулярного вещества поясничного отдела позвоночника у обследованных больных РА определяли: степень ФНС (г=-0,51; р 0,05), степень активности заболевания (г=-0,49; р 0,05), рентгенологическое прогрессирование (г=-0,33; р 0,05) с увеличением длительности (г=-0,38; р 0,05) хронического неуклонно прогрессирующего заболевания. Потеря КМ с возрастом (г=-0,46; р 0,05), особенно у женщин постменопаузального периода, страдающих РА, выражена больше, чем у женщин репродуктивного возраста и усугубляется наличием системности и серопозитивности основного заболевания, поражением крупных суставов.
Похожие диссертации на Остеопения и остеопороз у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилоартритом
