Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1 Патофизиология стент-обусловленных тромбозов 11
1.2. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз 11
1.3. Коагуляционно-фибринолитическое звено гемостаза 13
1.4. Агрегация тромбоцитов 15
1.5. Характеристика стентов 18
1.6. Особенности состояния свертывающей и противосвертывающей системы у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа 20
Глава II. Материалы и методы исследования 28
2.1 Клиническая характеристика больных 28
2.2. Методы исследования 29
2.2.1. Электрокардиография 29
2.2.2 Велоэргометрическая проба 29
2.2.3.Эхокардиография 30
2.2.4. Доплер-эхокардиография 31
2.2.5. Стресс-эхокардиография 32
2.2.6.Коронарография 35
2.2.7. Методика выполнения коронарного стентирования 38
2.3. Лабораторные методы исследования 41
2.4.Статистический анализ 43
ГЛАВА III. Результаты исследования 44
3.1. Исходное состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных с сахарным диабетом до и непосредственно после стентирования 44
3.2.Корреляция между протяженностью стентирования и показателями свертывания 61
3.3. Влияние вариантов гипогликемической терапии на прокоагулянтные факторы 68
3.4.Динамика показателей противосвертывающеи и свертывающей системы на фоне длительного комбинированного приема дезагрегантов у больных с тромбозом и без тромбоза стентов. 70
Глава IV. Обсуждение результатов 73
Выводы 83
Практические рекомендации 84
Список литературы 85
- Агрегация тромбоцитов
- Методика выполнения коронарного стентирования
- Исходное состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных с сахарным диабетом до и непосредственно после стентирования
- Влияние вариантов гипогликемической терапии на прокоагулянтные факторы
Введение к работе
Сочетание ИБС с сахарным диабетом представляют серьезную проблему не только для здравоохранения, но и для общества в целом. Это вызвано как ростом заболеваемости, так и чрезвычайно высоким ростом количества тромботических осложнений — инфарктов и инсультов. Именно тромботические осложнения ухудшают прогноз данной категории больных и являются основной причиной инвалидизации и смертности (12,13). По данным Бокерия Л.А., Гудковой Р.Г. (2005) отмечена тенденция роста сложных форм ИБС, сочетание с сопутствующей патологией в т.ч. с сахарным диабетом, рост числа больных молодого возраста. Высокий риск сосудистых осложнений дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить сахарный диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям (Hansson L., et al. 1998). Каждые 6-7 пациентов из 10 погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2—4 раза выше, чем в общей популяции. В России зарегистрировано более 8 миллион человек сахарным диабетом 2 типа, и примерно столько же на стадии преддиабета. Ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет -удваивается. На долю сахарного диабета 2 типа, по новейшим данным, приходится около 95%, а сахарного диабета 1 типа - лишь 5% от общего числа больных. Сахарный диабет типа 2 или инсулиннезависимый сахарный диабет относится к числу наиболее распространенных заболеваний и характеризуется неуклонным ростом числа больных. Прогнозируемое количество больных в мире к 2010 году составит около 215 миллион человек (1,5,13).
Ожидаемый рост числа больных ИБС с сахарным диабетом диктует необходимость накопления научного и практического опыта. В НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева изучаются ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом. В 2005 г Какителашвили
M.A. исследовала особенности течения операции аортокоронарного шунтирования у больных ИБС и сахарным диабетом. Было показано, что больные с сахарным диабетом имеют ряд особенностей, распространенное поражение коронарных артерий, потребность в многососудистом шунтировании, сравнительно большее число послеоперационных осложнений и необходимость адекватной коррекции гипергликемии до и после операции. Исследователями Чеботаревой Е.М. с соавторами оптимизирована профилактика осложнений у больных ИБС с сахарным диабетом, до, во время и после аортокоронарного шунтирования. Показано, что необходима ориентация на постпрандиальный уровень глюкозы, а также уровень гликированного гемоглобина. Исследователем Баркалая Л. Р. изучены ближайшие и отдаленные результаты коронарной ангиопластики и стентирования у больных ИБС и сахарным диабетом. Показано, что при, сочетании ИБС и сахарного диабета частота рестенозирования и прогрессирования атеросклероза выше, чем у больных ИБС без сахарного диабета. Вопросам состояния свертывающей системы у больных ИБС до и после аортокоронарного шунтирования была посвящена работа Иващенко А.А.(15).Обнаружено, что до 30% больных имеют сниженную чувствительность к аспирину, требующую определенной коррекции. Наличие сахарного диабета, приводит к увеличению числа больных, толерантных к антиагрегантной терапии (17,23,42).
Продолжительность жизни у 60% больных сахарным диабетом 2 типа лимитирована достоверно частыми тромботическими осложнениями атеросклероза. Отягощающей особенностью тромбообразующих осложнений является их ургентность и динамичность. Сочетание аспирина и клопидогреля стало стандартом для предотвращения острого тромбоза стента и защиты от ишемических событий в различных клинических ситуациях, включая острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда с подьемом сегмента ST. Однако, клинический опыт применения клопидогреля и аспирина показывает, что у некоторых пациентов не проявляется ожидаемый
ответ на антиагрегантную терапию. Данный феномен приобретает актуальность в связи с потенциальной возможностью тромбоза стентов.
Это диктует необходимость проведения научного поиска предикторов развития и факторов риска данного осложнения. По данным исследований и регистров тромбоз ранее имплантированных стентов встречается с частотой 2-4%. При этом исследователи согласны с тем фактом (Thomas F. 2007г.), что в реальной клинической практике их частота гораздо выше. Необходимо учесть, что при невысокой частоте встречаемости данное осложнение сопровождается относительно высокой летальностью и развитием нефатальных инфарктов миокарда.
Итак, данная проблема стала приобретать актуальность по мере накопления сведений об имеющихся тромботических осложнениях имплантированных стентов. Ценность данной работы обусловлена изучением активности эндотелия, прокоагулянтного и антикоагулянтного статуса пациентов непосредственно и через 12-18 месяцев после имплантации стентов, что позволит определить наиболее оптимальные критерии тромборезистентности у данной категории больных.
Практическая значимость данной диссертационной работы вызвана: а) оптимизацией выбора гипогликемической терапии согласно их влиянию на прокоагулянтный статус крови, регуляторную активность эндотелия на свертывающую систему крови у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом, б) определением показателей обладающих прогностической значимостью в тромбообразовании, ранее имплантированных стентов.
Положения, выносимые на защиту
Полученные результаты свидетельствуют, что у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом коронарное стентирование индуцирует изменение процессов гемостаза. Непосредственно после стентирования уменьшается антикоагулянтная активность эндотелия, прокоагулянтных факторов свертывания крови, которая при длительном комбинированном приеме антиагрегантов имеет тенденцию к увеличению. Через год происходит снижение антикоагулянтной активности эндотелия. Данную особенность изменений следует учитывать при оценке риска развития тромбоза и определении оптимальной длительности комбинированной антиагрегантной терапии.
Гипогликемические препараты при достижении компенсации гликемии в
различной степени оказывают влияние на систему гемостаза больных ИБС
с сахарным диабетом. При адекватной гипогликемической коррекции
гликлазидом, глибенкламидом и инсулином повышение
тромборезистентности выражено больше, чем при приеме метформина. При приеме метформина отмечается увеличение прокоагулянтной активности. Это является основанием для предпочтительного выбора препаратов гликлазидом, глибенкламидом и инсулинотерапия, особенно при высокой вероятности тромбоза стентов.
У больных ИБС с сахарным диабетом развитие тромбоза стента в поздние сроки сочетается с длительным сохранением повышенного содержания фактора Виллебранда, и отсутствием увеличения активности протеина С и S. Таким образом, указанные показатели могут служить ориентиром при оценке риска возможного тромботического осложнения.
Цель исследования: Оценка тромборезистентности сосудистой стенки у больных ИБС с сахарным диабетом после коронарного стентирования на фоне комбинированного приема дезагрегантов.
Задачи исследования:
Оценить динамику прокоагулянтнои активности на фоне длительного комбинированного приема дезагрегантов после коронарного стентирования у больных ИБС с сахарным диабетом.
Определить взаимосвязь маркеров прокоагулянтнои активности с данными клинических результатов, протяженностью стентирования, в поздние сроки после коронарного стентирования больных ИБС с сахарным диабетом и выделить наиболее чувствительные и специфичные маркеры ретромбоза.
Оценить влияние вариантов гипогликемизирующей терапии (производных сульфонилмочевины, бигуанидов, инсулина) на активность маркеров тромборезистентности сосудистой стенки во время и после выполнения коронарного стентирования и определить наиболее оптимальные схемы диабетической терапии в период и после коронарного стентирования.
Агрегация тромбоцитов
Важную роль играют G-Белки- медиаторы активации тромбоцитов. G-белки относятся к высокогомологичным, способным присоединяться к гуанин-нуклеотид регуляторным белкам. Они контролируют сопряжение ответственных за взаимодействие с агонистами рецепторов клеточной поверхности с молекулами эффекторов в клетке (21,22).
В тромбоцитах содержится, по крайней мере 9 различных G-белков. Здесь они играют решающую роль в переносе сигнала, так как опосредуют взаимодействие агонистсвязывающих рецепторов с ферментами, активирующими вторичные посредники. К ним относятся G4, G11,G12, G13, Gz, 3 изоформы Gi и разновидность Gs. С G-белками тромбоцитов взаимодействуют следующие ферменты: фосфолипаза С, фосфолипаза А2 и аденилатциклаза. Клонированые рецепторы тромбоцитов, способные присоединять G-белки. Это рецепторы для адреналина, тромбина, тромбоксанаА2, вазопрессина и фактора активации тромбоцитов. Более выраженная активация рецептора наблюдается при присоединении тромбина, что приводит к расщеплению рецептора и образованию еще одного N-конца. При рассеянных тромботических процессах наблюдается активность тромбоцитов, которую трудно изменить.
Образование сосудистого тромба происходит в три стадии: 1 циркулирующая кровь соприкасается с поврежденным эндотелием сосуда, являющимся тромбогенной поверхностью; 2 тканевый фактор инициирует последующий каскад реакций тромбоцитов в виде их адгезии, агрегации и высвобождения агентов, усиливающих дальнейшую их агрегацию и вызывающих вазоконстрикцию; 3 агрегированные тромбоциты при их адгезии к месту локального повреждения сосуда создают отрицательный заряд, что и приводит к запуску механизма образования тромбина и фибрина(2,12,30).
Адгезия тромбоцитов - первая стадия образования артериального тромба, во время которой имеет значение повреждение эндотелия сосуда в месте атеросклеротической бляшки(30,63). Вследствие повреждения эндотелия сосуда микрофибриллы коллагена из более глубоких слоев стенки сосуда оказываются доступными для контакта с тромбоцитами, что способствует адгезии последних. Также имеет значение активация рецепторов тромбоцитов, представляющих собой мембранные гликопротеины(ОР), что приводит к связыванию тромбоцитов через рецептор GPIb с фактором Виллебранда, а также с субэндотелиальным коллагеном.
Агрегация тромбоцитов - вторая стадия в механизме артериального тромбоза, в которой имеют значение следующие звенья: а) тканевой фактор и превращение фактора VII свертывания крови в активный фактор Vila; б) выделяемый тромбоцитами под влиянием фактора VIII простаноид тромбоксан А2(ТХА2); в) превращение в крови фактора XII (фактор Хагемана) в активный фактор ХИа.
Завершение образования тромба в месте повреждения эндотелия сосуда -третья стадия, которая протекает с участием: а) собственного внутреннего механизма коагуляции с образованием тромбина во время активации мембран тромбоцитов; б) внешнего механизма коагуляции, в котором важную роль играет тромбопластин, образуемый сосудистой стенкой и способствующий образованию протромбина в тромбин.
Коагуляция крови - традиционно коагуляционную систему рассматривают в виде отдельных механизмов, активируемого собственными факторами, присутствующими в циркулирующей крови (собственный или внутренний механизм) и активируемого внешним механизмом. Скопления тромбоцитов приклеиваются к сети коллагена, которая остается незащищенной после повреждения внутренней поверхности стенки сосуда. При этом образуется фосфолипидная поверхность, к которой прилипают циркулирующие в крови активированные факторы коагуляции Va, Villa, IXa, Ха. Таким образом, создаются условия, в значительной степени ускоряющие образование тромбина. Коагуляционный процесс происходит в направлении активации тромбина из его предшественника (зимогена протромбина) при участии других белковых предшественников. Многие активированные формы белков, участвующие в этом процессе являются сериновыми протеазами, а факторы V и VIII, тканевый фактор и высокомолекулярный кининоген (ВМК) - кофакторами реакций их активации (3,11,21).
Факторы тромбоза стентов, связанные с проведением процедуры общеизвестны. Это недостаточно минимальный просвет стента вследствие неполного расправления, протяженность стента, диссекции, медленный коронарный кровоток, остаточный стеноз. Маловероятным представляется различие между стентами с покрытием и без лекарственного покрытия для группы указанных причин. (65.93). Следующая группа причин связана с клиническими особенностями пациентов: сердечная недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст и стентирование при остром коронарном синдроме. При остром коронарном синдроме тромбозу способствуют наличие воспаления, выделение тромбогенных факторов, повышенная склонность тромбоцитов к агрегации. Наблюдения авторов (53, 122,138) показывают более высокий риск тромбоза при бифуркационном стентировании, стентировании при рестенозе и стентировании, затрагивающем интактный участок артерии. Тем не менее, в больших популяционных исследованиях взаимосвязь указанных факторов с тромбозом не прослеживалась.
Методика выполнения коронарного стентирования
Всем пациентам, которым планировалось выполнение эндоваскулярных вмешательств, минимум за 6 часов назначался плавике в нагрузочных дозах 300 мг (при отсутствии систематического приема ранее) или в суточной дозе 75 мг (при систематическом приеме ранее). В случае назначения тиклопидина (тиклид) в суточной дозе 500 мг (по 250 мг - 1 таблетке — утром и вечером) за 48 часов до процедуры, а также аспирин в суточной дозе 150-300 мг (однократный прием). При наличии экстренных показаний, отсутствии возможности достичь максимального эффекта дезагрегантов назначался интегриллин. За 30 минут перед началом вмешательства выполнялась премедикация путем подкожной инъекции 1.0 мл 0.1 % раствора атропина и 1.0 мл 2% раствора промедола.
Плановая установка временного электрода устанавливалась при наличии атриоветрикулярной блокады второй степени и выше, а также при морфологически тяжелом поражении коронарных артерий. С этой целью под местной анестезией 20.0 мл 0.5% раствора новокаина выполнялась пункция правой или левой общей бедренной вены, в нижнюю полую вену проводился проводник 0.035 или 0.038 дюйма, по нему устанавливался интродьюсер 5-7 F, через который проводился биполярный электрод для выполнения в случае необходимости временной эндокардиальной стимуляции. Электрод устанавливался в устье нижней полой вены.
Далее, под местным обезболиванием 20.0 мл 0.5% раствора новокаина выполнялась пункция правой или левой общей бедренной артерии. В брюшной отдел аорты проводился проводник диаметром 0.035 или 0.038 дюйма, по нему устанавливался интродьюсер диаметром 6-8 F. Внутриартериально или внутривенно вводился гепарин из расчета 150 Ед на кг веса больного. По проводнику проводился проводниковый катетер диаметром 6-8 F модификаций Judkins Left, ExtraBackup или Amplatz Left для катетеризации ЛКА и Judkins Right, Amplatz Right или Amplatz Left для катетеризации ПКА (с соответствующим размером кривизны). К катетеру подключалась заранее собранная система, состоящая из Y-образного коннектора, через боковой ход (не содержащий гемостатического клапана) соединенного переходником с системой трехходовых краников (manifold), к которой также через переходники подключались контрастное вещество ("Омнипак-300" или "Омнипак-350"), физиологический раствор для промывания системы, датчик для прямого измерения АД. После установки проводникового катетера в устье коронарной артерии вводилось 200-250 мкг перлинганита с целью профилактики спазма артерии. Выполнялась КГ артерии как минимум в двух ортогональных проекциях, в которых наилучшим образом визуализировался стеноз-"мишень".
Далее, через имеющий гемостатический клапан прямой ход Y-образного коннектора, проводился специальный коронарный проводник диаметром 0.014 дюйма различной степени жесткости, длиной от 180 до 300 см. Мягкий кончик коронарного проводника моделировался в зависимости от анатомии коронарного русла в зоне вмешательства. С помощью специального управляющего приспособления (torque), закрепленного на концевом сегменте проводника, он направлялся в пораженную артерию и -проводился через область стеноза с расположением в основной артерии максимально дистальнее зоны сужения.
Затем по коронарному проводнику для выполнения предилатации проводился баллонный катетер. Для выполнения ангиопластики использовались баллонные катетеры типа "монорельс" (monorail) фирм "Cordis, Johnson&Johnson" (США) ("Omnipass", "Upass"), "Medtronic" США ("Calisto", "Stormer"), "Guidant" США ("Crossail"). Баллонная дилатация в качестве этапа перед эндопротезированием необходима лишь для обеспечения возможности беспрепятственного проведения стента в область сужения. Баллон располагался по центру стеноза, его положение контролировалось путем пробных инъекций контрастного вещества. Для раздувания баллона использовался шприц с манометром, заполненный смесью контрастного вещества и физиологического раствора в соотношении 1:2 или 1:3. Дилатацию начинали с давления 2-4 атм., максимальное давление раздувания составляло 12-16 атм.; продолжительность колебалась от 20 до 40 сек. Критериями прекращения дилатации являлись: появление выраженной ишемии на ЭКГ, развитие нарушений ритма, снижение АД на 15-20% от исходного, появление интенсивных загрудинных болей. При появлении одного из вышеназванных признаков баллон сдувался, выполнялось контрольное контрастирование артерии. После достижения уменьшения степени стенозирования (диаметр просвета артерии в месте сужения не менее 1,0-1,5 мм) баллонный катетер удалялся из артерии, затем производилась контрольная КГ.
С появлением стентов последних генераций использовалась методика прямого (т.е. без предилатации) стентирования. При выборе варианта стентирования ориентировались на локализацию и морфологию сужения, «защищенность» дистального русла перетоками, надежность катетеризации проводниковым катетером и пр.
Исходное состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных с сахарным диабетом до и непосредственно после стентирования
Непрерывный рост распространенности сахарного диабета 2 типа представляет колоссальную проблему не только для здравоохранения, но и для общества в целом. Об этом свидетельствуют цифры: в 2006 г около 194 миллиона человек страдали данной патологией, а прогнозируемая распространенность в 2025г составляет более 300 миллионов человек(1,2,12,13). Основной причиной смертности в данной популяции являются сердечно-сосудистые осложнения - инфаркт, инсульт. Данные многочисленных регистров, мета-анализов и больших популяционных исследований убедительно подтверждают высокий риск развития сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом (40,45,70).
По данным, приведенным Балаболкиным М.И.(1) при сахарном диабете отмечена повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов. Это коррелировало с частотой развития инфаркта миокарда, инсульта и окклюзии периферических сосудов. При сахарном диабете 1 и 2 типа агрегация тромбоцитов максимальна уже при низких концентрациях АДФ или арахидоновой кислоты (2). Более того отмечается повышение тромбоксанов В2, фактора VIII, фактора Виллебранда, фибронектина и снижение показателей фибринолиза при 1 и 2 типе сахарного диабета. При чем при сахарном диабете 1 типа содержание фактора Виллебранда увеличено в среднем в 2-3 раза (3,21,22). У здоровых людей отклонения данной величины происходит в интервалах до 20%, тогда как при диабете отмечены колебания до 250% от физиологических норм(12.30). При этом агрегационная функция тромбоцитов снижена. При кетоацидозе вследствие повреждения эндотелия достоверно увеличивается содержание в плазме крови фактора Виллебранда и фактора VII. Тем не менее, в работах Landgraf-Leurs М.М. (1987) не было выявлено корреляции между уровнем глюкозы, гликированного гемоглобина и факторов, усиливающих или ингибирующих агрегацию тромбоцитов или образование тромбоксанов. В работах других авторов отмечено, что при гипергликемии менялась биологическая активность антитромбина III в сторону его снижения и при неизменной его концентрации. Важное клиническое значение имеет снижение активности антитромбина III при инфузии гепарина(26,27,29). Определено, что биологическая активность гликолизированного антитромбина III в 3 раза меньше чем активность нормального антитромбина III. Это также создает предпосылку к развитию тромбозов у больных с декомпенсированным течением диабета.
Со времени широкого использования метода стентирования при лечении ИБС изучались и результаты стентирования при сопутствующем сахарном диабете. (Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Алекян Б.Г., Баркалая Л.Р.) (8,9,10). Были опубликованы данные о меньшей эффективности стентирования в группе больных с множественным диффузным поражением коронарных артерий при использовании стентов без лекарственного покрытия. (52,65). Высокая частота рестенозов и повторных кардиальных событий способствовало тому, что в редакциях от 2000, 2002г Рекомендаций по диагностике и лечению стенокардии напряжения, Рекомендаций по ангиопластике и стентированию коронарных аретрий (40,45,52) полезность такого подхода соответствовало уровню lib.
При разработке стентов с лекарственным покрытием произошла переоценка данного метода лечения атеросклероза коронарных артерий. Высокая эффективность стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселом, в снижении рестеноза послужила более широкому использованию стентирования у больных ИБС с СД и в т.ч. при множественном поражении коронарных артерий. (52,53,59).
На сегодняшний день (52) в мире имплантировано не менее 6 миллионов стентов с лекарственным покрытием. По мере распространения стентирования стали накапливаться и случаи тромбоза стентов, в т.ч. и при использовании стентов с лекарственным покрытием(38,65,114,124,125). Данные о тромбозах стентов согласно US FOOD and DRAg administrstion признают важность проблемы тромбозов стентов, требующей дальнейшего клинического изучения.
Согласно имеющимся в литературе исследованиям, частота тромбоза стентов колеблется от 1 до 3% в год, с ежегодным приростом 0,3-0,4% в год (129). Большинство интервенционных центров отмечают развитие ретромбоза и в третий и более год после стентирования(95,97,104). Данные больших регистров и мета-анализов отмечают высокую корреляцию со стентами с лекарственным покрытием. При относительно низкой частоте ретромбоза, смертность и развитие инфаркта миокарда данного осложнения высока. В период использования стентов без лекарственного покрытия ретромбоз представлял собой осложнение процедуры. С разработкой высокоэффективных дезагрегантов, тиклопидина и клопидогреля в комбинации с ацетилсалициловой кислотой случаи тромбоза стентов существенно снизились, составляя менее 1%(166,169). Хронологически данное осложнение приходилось на первые 10 дней после имплантации стента, а через месяц и более представлялась крайне редким. (40, 41,67). По данным известной организации FDA (70) несколько сот случаев тромбоза стентов приходится на стенты с рапамициновым покрытием. Авторы Iakovou I, Ong А.Т. (2005) реальная частота тромбоза стентов в клинической практике выше, чем в клинических исследованиях(93,94).
Влияние вариантов гипогликемической терапии на прокоагулянтные факторы
. К сожалению, сравнение со стентами без покрытия не проводилось, но в мета-анализах и исследованиях(161,165) продемонстрирована высокая частота тромбоза стента с лекарственным покрытием по сравнению со стентами без покрытия. Группой исследователей Camenzind Е, Steg P.G., Wijns W (52)(2006)выявлена достоверно большая частота развития внезапной смерти, Q-волнового инфаркта миокарда в отдаленный период после имплантации стентов с лекарственным покрытием. По результатам наших исследований статистически значимо отмечается увеличение содержания фактора Виллебранда, которая отражает повреждение эндотелия при ангиопластике и стентировании. Вообще, стент как чужеродный материал вызывает адгезию, агрегацию тромбоцитов а также инициирует коагуляционный каскад. В дополнении к этому расправление баллона под высоким давлением вызывает повреждение сосудистой стенки с обнажением коллагена, высвобождением тканевого фактора и т.д. При этом, возможно в ответ на обнажение коллагена достоверно увеличивается после стентирования активность тромбомодулина, Е-селектина, а также протеина С и S. Повышение концентрации данных показателей существенно, т.к. р 0,001. В группе с неосложненным течением не происходит изменения активности плазминогена и антитромбина III. Адекватная антиагрегантная и антикоагулянтная терапия препятствует тромбообразованию в ранний период после стентирования. Наличие тромбообразования потенциально может быть связано с резистентностью к антиагрегантной терапии.
Неповрежденный эндотелий обладает контактной инертностью, а также продуцирует простациклин, тканевой активатор плазминогена, ингибитор внешнего механизма свертывания крови, рецепторный гликопротеин - тромбомодулин. Тромбомодулин связывает и инактивирует тромбин, более того превращая его в мощный активатор одного из главных противосвертывающих механизмов - протеина С и S, которые инактивируют факторы свертывания крови - активные V, VII и кроме этого стимулируют фибринолиз. К факторам противотромботического потенциала имеет отношение - отрицательная заряженность глюкозаминогликанов. Динамика тромбомодулина, по данным проведенного исследования подчеркивает важность данного маркера. У больных с неосложненным течением (первая группа) исходный уровень составил 98,41±31,99мг/мл, тогда как после стентирования возрос до 136,62±54,21мг/мл , а у больных второй группы исходные данные 159,0±72,77мг/мл, а после стентирования отмечается также увеличение, но без статистической значимости, 199,0±87,64 мг/мл. Таким образом, динамика тромбомобулина свидетельствует о повышенной склонности к тромбозу у больных с развившемся впоследствии тромбозом стента, что является одним из важных результатов, полученных в работе. Физиология поврежденного эндотелия направлена на стимуляцию адгезии и агрегации тромбоцитов посредством синтеза тромбоксана А2, фактора Виллебранда, тканевого фактора, ингибиторов фибринолиза. Факторы, которые уменьшают отрицательную заряженность: лейкоцитарные протеазы, бактериальные эндотоксины, иммунные комплексы, цитокины, липопротеиды низкой плотности, холестерин, триглицериды, гомоцистеин и др. Субэндотелий, в частности коллаген - стимулятор адгезии тромбоцитов и локального свертывания крови и тромбообразования(7,11,14). Маркерами поврежденного эндотелия являются — повышенный уровень в плазме крови фактора Виллебранда, тромбомодулина, ингибитора тканевого активатора плазминогена и др. Об этом свидетельствуют и полученные результаты. Так фактор Виллебранда достоверно увеличивается непосредственно после стентирования, отражая повреждение эндотелия, уровень плазминогена увеличивается без статистической достоверности в обеих группах больных. Конечным субстратом коагуляции служит фибриноген, превращающийся под действием тромбина в фибрин. В фибринолитической системе основным ферментом является плазмин, образующийся из плазминогена под влиянием тканевого активатора плазминогена. Плазмин способствует распаду фибрина до три- и димеров (18,20). Возможно, потому, что не происходит развитие обтурирующего тромба, и не увеличивается достоверно активность плазминогена. Степень нарастания в крови димера Д-Д является признаком, как тромбинемии, т.е. внутрисосудистого свертывания крови, так и фибринолиза. Важно отметить, что именно признаком тромбинемии, а не повреждения эндотелия.
В плазминовой системе пусковая роль принадлежит тканевому активатору плазминогена и урокиназе, а в случае внутреннего механизма свертывания протеинами С и S(21,110). Поскольку комплекс антитромбин III и гепарин представляет ещё более мощный антикоагулянт, чем антитромбин III, то следующие важные физиологические антикоагулянты, которые оценивались в данной работе это - протеин С и S. Активация протеина С осуществляется комплексом тромбин и тромбомодулин. В таком взаимодействии тромбин утрачивает свойство тромбообразования. В активном состоянии протеины С и S блокируют ключевые факторы свертывания крови V, и VII. Исходя из этого представляется важным отразить динамику протеина С и S , которые исследовались и анализировались в данной работе.
