Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .14
1.1. Современные представления о структурно-функциональном состоянии эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ 14
1.2. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента – лизиноприл и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – симвастатин: опыт применения у больных АГ с гиперхолестеринемией 30
Глава 2. Материалы и методы исследования .35
2.1. Клиническая характеристика групп обследованных больных 35
2.2. Инструментальные методы исследования .48
2.3. Специальные биохимические методы исследования .55
2.4. Методы статистического анализа .60
Глава 3. Результаты собственных исследований 62
3.1. Клинико-патогенетическая характеристика эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ с АО 62
3.1.1. Особенности суточного профиля АД у больных АГ с АО (сравнительная характеристика параметров СМАД в исследуемых группах) 63
3.1.2. Особенности эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ с АО .99
3.1.3.а. Особенности биохимиических параметров сыворотки крови (липидный профиль, перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита, воспалительные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции) у больных АГ с АО. Сравнительная характеристика биохимических параметров сыворотки крови и оценка взаимосвязи с параметрами эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах 99
3.1.3.б. Биохимические предикторы нарушения эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ 119
3.2. Сравнительная характеристика клинической эффективности и органо-протективного влияния монотерапии Лизиноприлом и комбинированной терапии Лизиноприлом с Симвастатином в лечении больных АГ с АО. Проспективное наблюдение .123
Глава 4. Обсуждение результатов и заключение .143
Выводы .163
Список литературы 165
- Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента – лизиноприл и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – симвастатин: опыт применения у больных АГ с гиперхолестеринемией
- Инструментальные методы исследования
- Особенности суточного профиля АД у больных АГ с АО (сравнительная характеристика параметров СМАД в исследуемых группах)
- Биохимические предикторы нарушения эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией пациентов, повышенным риском развития у них сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью в сравнении с лицами из общей популяции (Воробьева Е.Н. и соавт., 2006г).
По данным Всемирной организации здравоохранения в мире насчитывается около 2 млрд. больных с избыточной массой тела, и эта цифра неуклонно растет, в связи с чем, ожирение рассматривают как эпидемию XXI века. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз (Мычка В.Б., 2002г).
Для профилактики осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность) у больных АГ важна ранняя диагностика поражения органов-мишеней сердца, мозга, почек, а также сосудов.
Состояние сосудистой стенки при АГ привлекает все большее внимание исследователей с точки зрения перспективности лечебного воздействия и профилактики сосудистых осложнений, что определяет актуальность исследований в этой области.
Одновременно ряд крупных исследований последнего десятилетия доказал, что увеличение жесткости артерий – это независимый предиктор развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Установлено, что ее прогностическая значимость высока на доклинических стадиях развития заболеваний. С учетом накопленной информации в Рекомендациях ЕОАГ-ЕОК в 2009 г. параметры жесткости сосудов были включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органа-мишени при АГ, а также факторов, влияющих на прогноз АГ. По сути, данные изменения Рекомендаций ЕОАГ-ЕОК отражают общемировой уровень признания важной роли сосудов, являющихся одним из главных органов-мишеней при АГ (Tardif et al., 2005г). В связи с этим, представляет интерес изучение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки при АГ с ожирением, поскольку своевременная диагностика сосудистого ремоделирования у этой группы больных формирует предпосылки к ранней медикаментозной коррекции, способствующей предотвращению ассоциированных с АГ клинических состояний.
Простым, неинвазивным и информативным методом оценки эластичности артерий является метод сфигмографии, переживающий сегодня второе рождение в связи с техническим усовершенствованием этой методики и изменившимися потребностями практического здравоохранения (Масленникова О.М., 2008г; Милягин В.А. и соавт., 2010г).
Полученные доказательства прогностической ценности оценки состояний артерий определяют характер терапии. Лечение АГ должно быть направлено не только на восстановление функции резистивных, но и крупных эластических артерий, которые следует рассматривать в качестве органа-мишени. Исследования последних лет показали, что длительное использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) приводит к существенному уменьшению вероятности сердечно-сосудистых осложнений и увеличивает продолжительность жизни больных.
В этом отношении большие надежды возлагаются на ингибиторы АПФ. Одним из наиболее перспективных и широкоиспользуемых в настоящее время ИАПФ является представитель 3-го поколения лизиноприл (Преображенский Д.В. и соавт, 2000г). Кардио- и ангиопротекторные свойства лизиноприла были подтверждены на экспериментальных моделях и клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда), антиоксидантные свойства, антитромботическая эффективность, коррекция эндотелиальной дисфункции (Белозерова Н.В., 2012г).
Об эффективности статинов в коррекции дислипидемических состояний убедительно свидетельствуют результаты таких исследований, как 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS. Было показано, что частота ишемических поражений миокарда снижалась на 25-60 %, а риск смерти на 30 %. Благоприятный эффект статинов на клинические конечные точки был получен как у больных ИБС (4S, CARE, LIPID), так и у лиц без признаков ИБС (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS ), не только у лиц с выраженной гиперхолестеринемией, но и при относительно невысоком уровне холестерина липопротеина низкой плотности (Агеев Ф.Т. и соавт., 2009г; Плисюк А.Г. и соавт., 2009г).
Таким образом, для достижения наибольшего органо- и ангио-протективного действия у больных АГ с ожирением при наличии гиперлипидемии оправданным является совместное раннее назначение ИАПФ и статинов.
Цель работы: выявить особенности эластических свойств сосудистой стенки магистральных артерий у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, проследить характер взаимосвязи с параметрами суточного профиля артериального давления (СМАД), клиническими проявлениями метаболических нарушений, состоянием органов-мишеней и биохимическими параметрами сыворотки крови. Оценить эффективность комбинированного применения лизиноприла с симвастатином при проспективном наблюдении.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности показателей эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением (АГ с АО).
-
Проследить взаимосвязь изучаемых параметров эластических свойств сосудистой стенки с факторами риска, параметрами суточного профиля артериального давления, состоянием органов-мишеней, клиническими проявлениями метаболических нарушений в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.
-
Исследовать особенности биохимических параметров сыворотки крови (липидный профиль, продукты перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, воспалительные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции) и оценить их взаимосвязь с параметрами эластических свойств сосудистой стенки в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.
-
Выделить биохимические предикторы, свидетельствующие о повышении жесткости сосудистой стенки в группах исследуемых пациентов.
-
Оценить клинический эффект и влияние на показатели эластических свойств сосудистой стенки комбинированной терапии лизиноприла с симвастатином в сравнении с монотерапией лизиноприлом в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением при проспективном наблюдении.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование показателей эластических свойств сосудистой стенки, оценена их взаимосвязь с параметрами СМАД, степенью выраженности метаболических нарушений, состоянием органов-мишеней, биохимическими параметрами липидного профиля, воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции в группе больных АГ с АО в сравнении с пациентами АГ и здоровыми лицами, и уточнены патогенетические механизмы взаимодействия показателей.
Получены данные о значимом повышении показателей скорости пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (CAVI) у больных мужского пола в возрастной группе старше 45 лет, обусловленные совокупностью нарушений параметров суточного профиля СМАД и дестабилизацией биохимических показателей сыворотки крови.
Впервые из комплекса изучаемых биохимических параметров выделены предикторы, обусловливающие инициацию нарушений эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов. Ими стали – повышенный уровень общего холестерина (ОХС) и эндотелина-1 и сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и нитритов.
В рамках многоцентрового исследования «Эластика» впервые оценен клинический эффект, органопротективные свойства и динамика биохимических параметров липидного профиля, воспалительного ответа и маркеров дисфункции эндотелия на фоне монотерапии лизиноприлом и комбинации лизиноприла с симвастатином у пациентов АГ с АО, что позволило определить новые цели для терапевтического вмешательства комбинированной терапии, выделив благоприятное влияние комбинации препаратов на эластические свойства сосудистой стенки магистральных сосудов.
Практическая значимость
Возможность получения полной информации об эластических свойствах сосудов позволяет рекомендовать проведение сфигмографии в качестве доступного метода оценки жесткости сосудистой стенки у больных АГ с АО, выбора терапии и контроля ее эффективности.
Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах комбинации лизиноприла с симвастатином и обосновал дополнительную цель использования комбинации препаратов в лечении больных АГ с АО в качестве высокоэффективной антигипертензивной комбинации, благоприятно влияющей на показатели эластических свойств сосудистой стенки и нормализующей не только атерогенный липидный, но и воспалительный спектр биохимических маркеров.
Положения, выносимые на защиту:
-
У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением по сравнению с больными артериальной гипертонией и здоровыми лицами, при условии рандомизации групп по уровню офисного АД, особенности эластических свойств сосудистой стенки выражаются в достоверном повышении параметров скорости пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (СAVI).
-
Показатели эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением взаимосвязаны с параметрами СМАД, клиническими проявлениями абдоминального ожирения, функциональным состоянием других органов-мишеней и биохимическими параметрами сыворотки крови (атерогенными параметрами липидного профиля, маркерами воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции).
-
Биохимическими предикторами, инициирующими нарушение эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов являются измененные параметры ОХС, ЛПВП, эндотелина-1, нитритов.
-
Комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином наряду с антигипертензивным эффектом, обладая дополнительными плейотропными эффектами статинов, нормализует атерогенный липидный и воспалительный спектр биохимических маркеров и обеспечивает выраженный органопротективный эффект, обусловливая снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
Внедрение результатов исследования
Метод сфигмографии внедрен в клиническую практику обследования больных артериальной гипертонией в отделении артериальной гипертонии и коронарной недостаточности филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр».
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, Россия, 6-8 октября, 2009г.); V съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 17-18 февраля, 2011г.); научно-практической конференции «Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение» (Ташкент, 1-2 декабря, 2011г.); 19th European Meeting on Hypertension (Милан, Италия, 26-29 апреля, 2012г.); I Всемирном Конгрессе по клинической липидологии (Будапешт, Венгрия, 6-8 декабря, 2012 г.); 22 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, Англия, 26-29 апреля, 2012г.); 5-ом Международном Конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому (Вена, Aвстрия, 18-20 апреля, 2013 г.); World Hypertension Congress 2013 (Стамбул, Турция, 27-30 июня, 2013г.); 11th World congress on inflammation (Brazil, Natal, 21-25 сентября, 2013г.).
Итоги диссертации представлены на ежегодных отчетных научных сессиях II, III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V, VI, VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку XVII, ХVIII, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, май 2010, 2011, 2012. 2013гг., соответственно).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ в отечественных журналах, из них 4 статьи в научно-практических журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Авторский вклад
Личный вклад автора заключается в отборе пациентов, включении их в исследование, подборе лекарственной терапии, динамическом наблюдении. Из инструментальных методов обследования автор лично проводила суточное мониторирование артериального давления, исследование потокзависимой вазодилятации. Автором проведена обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также выполнено оформление всех научных публикаций.
Объём и структура работы
Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 20 рисунков и 1 схему. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 98 отечественных и 56 зарубежных источников.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 157 человек (пациенты мужского и женского пола) в возрасте от 21 до 75 лет (средний возраст 47,17±8,6 лет). Из обследуемых пациентов группу контроля составили 27 здоровых пациентов (1 группа), группу сравнения 53 больных АГ без ожирения (2 группа), основную группу больных АГ с АО составили 77 пациентов (3 группа).
Критерии включения пациентов в группы исследования:
Обязательным условием для пациентов контрольной группы являлось отсутствие АГ в анамнезе и признаков абдоминального ожирения при объективном обследовании;
Обязательным компонентом для всех пациентов во 2-й и 3-й группах являлось наличие АГ. Верификация диагноза АГ и стратификация больных по группам риска осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии (2010 г.);
Обязательным компонентом для пациентов в 3-й группе являлось наличие абдоминальной формы ожирения. АО выставляется при ОТ >94 см для мужчин и >80 см для женщин; при величине ОТ/ОБ0,94 у мужчин и 0,80 у женщин. Индекс массы тела рассчитывался как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах (ИМТ, индекс Кетле). Избыточная масса тела (предожирение) выставлялась при ИМТ 25,0-29,9 кг/м; I степень (ожирение) 30,0-34,9 кг/м; II степень (резко выраженное ожирение) при ИМТ 35,0 – 39,9 кг/м; III степень (очень резкое выраженное ожирение) – ИМТ 40 кг/м.
Критерии исключения пациентов на этапе отбора в исследование:
Симптоматическая артериальная гипертония.
Доказанная ишемическая болезнь сердца.
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе.
Сердечная недостаточность III-IV ФК по (NYHA).
Состояния, которые ограничивают приверженность пациентов к проводимой терапии (онкологические заболевания, обострение хронических заболеваний, психиатрическая патология, алкогольная и наркотическая зависимость).
Краткая клиническая характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 1.
Таблица1
Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов
Наследственность
Примечание: ***р<0,001 –достоверность с контрольной группой; # р<0,05 –достоверность между 2 и 3 группами.
К дополнительным сведениям относится то, что 2 и 3 группы пациенты в основном были представлены больными с I и II степенью гипертонии. Процент пациентов с III степенью АГ был минимальный и равноценно представлен в обеих группах пациентов (5,7% и 5,2% соответственно). В основной группе больных наибольший процент 71,4% составляли пациенты с 1 степенью ожирения. К подгруппе больных с 3 степенью ожирения относилось 6,5% пациентов.
Из поражения органов-мишеней в 2 и 3 группах равноценно преобладали признаки увеличения толщины КИМ>0,9 мм; признаки ГЛЖ, при наличии индекса массы миокарда левого желудочка для мужчин более 125 гр/м, для женщин более 110 гр/м; увеличение СКФ>90 мл/мин/1,73 кв.м. В группе АГ с АО в 3,9% случаев зарегистрирована микроальбуминурия (МАУ).
Пациенты 2-й и 3-й группы до проведения основных методов исследования находились на «чистом фоне» в течение 5 дней без применения гипотензивной терапии, за исключением ситуационного приема метилдопы в индивидуальной дозе, при повышении АД до 180/100 мм.рт.ст.
В нашем исследовании изучение клинической эффективности медикаментозной терапии проводилось в рамках многоцентрового, открытого, рандомизированного, контролируемого, последовательного, проспективного, в параллельных группах исследования «Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии лизиноприлом и симвастатином и ее влияние на свойства крупных артерий у пациентов с артериальной гипертонией и умеренной гиперлипидемией» («Эластика»).
Все пациенты методом порядковых номеров были разделены на 2 группы. Пациенты группы монотерапии получали лизиноприл в индивидуальной дозировке 5-40 мг в сутки. В группе комбинированной терапии был назначен лизиноприл 5-40 мг в сутки + симвастатин в фиксированной дозе 20 мг в сутки однократно. Контрольные точки - исходно, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев. В ходе исследования побочные действия в виде кашля отмечалось у 8,1% больных (3 пациента) в группе монотерапии, потребовавшие отмены терапии. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Дизайн исследования:
лизиноприл
5 мг – 40 мг
лизиноприл + симвастатин
5 -40 мг 20мг
5 дней 0 1 мес 3 мес 6 мес
Скрининг рандомизация титрация промежуточный заключительный
Рисунок 1. Дизайн исследования
2.2. Инструментальные методы исследования
1. Исследование эластических свойств сосудистой стенки проводили методом сфигмографии на аппарате Vasera VS-1000 Series (Fukuda Denishi, Япония), с оценкой показателей: PWV-R, PWV-L - скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа справа или слева; CAVI - сердечно-лодыжечный васкулярный индекс; R-AI - индекс аугментации или индекс прироста пульсовой волны; ABI-R, ABI-L - лодыжечно-плечевой индекс.
2. Пациентам во всех исследуемых группах проводилось СМАД. Мониторирование АД осуществляли на аппарате ABPM-04 фирмы Meditech, Венгрия в течение 24 часов.
3. Исследование потокзависимой вазодилятации проводилось на аппарате “CARIS PLUS”, Италия, с использованием линейного датчика 7 Мгц. Оценивали эндотелийзависимую вазодилятацию плечевой артерии по D. Celermajer и соавт.
4. Двухмерная эхокардиография (ЭХО-КГ) проводилась на аппарате GE “Vivid 4” с мультичастотным секторным датчиком (частота 2,5-5,0 Мгц). Исследование толщины КИМ проводилось на этом же аппарате, но с использованием мультичастотного датчика с частотой 7,0 Мгц.
5. Исследование объема бедренной артерии проводилось на аппарате GE “Vivid 4” с мультичастотным линейным датчиком (частота 7,5 Мгц).
6. Запись ЭКГ с регистрацией в 12 общепринятых отведениях осуществлялась на электрокардиографе Multiskripter EK 36, Hellige (Германия).
7. Для исключения диагноза ИБС всем больным проводились проба с физической нагрузкой – Тредмил-тест или тест чрезпищеводной электростимуляции.
2.3. Специальные биохимические методы исследования
Забор крови из локтевой вены проводили в утренние часы, натощак, при соблюдении условий санитарно-эпидемического режима в вакуумные стерильные пробирки фирмы Vacuette (Австрия).
1. Биохимический спектр параметров липидного обмена определяли в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария) с помощью аналитических наборов «Roche Diagnostics Gmb» (Германия). Определяли уровни ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП энзиматическим колориметрическим методом. Расчетным путем был вычислен индекс атерогенности: ИА = (ОХС – ЛПВП)/ЛПВП.
2. В качестве биохимических маркеров воспаления исследовали концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вч-CРБ) иммунотурбидиметрическим методом, с использованием аналитических наборов «C-reactive protein hs» (BioSystem, Испания), на полуавтоматическом анализаторе открытого типа «Clima MC-15» (Испания).
3. Уровень ФНО- в сыворотке крови определяли методом твердофазного хемилюсцентного иммуноферментного анализа («сэндвич»-методом) на иммунохемилюминисцентном анализаторе IMMULITE 1000 (США) с помощью аналитического набора «TNF- » (Siemens, США).
4. Определение гомоцистеина и церулоплазмина проводилось на анализаторе «IMMULITE 1000» (Siemens Diagnostics, США). Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли методом непрямого конкурентного твердофазного хемилюминисцентного иммноферментного анализа, с помощью аналитического набора «Homocystein» (Siemens, США).
5. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного хемилюсцентного иммуноферментного анализа («сэндвич»-методом) на полуавтоматическом анализаторе Dynatech (Германия) с помощью аналитического набора «Endotelin (1-21)» (Biomedica, Австрия).
6. Уровень нитритов в сыворотке крови определяли колориметрическим методом на полуавтоматическом анализаторе Humalyzer 2000 Human (Германия) с помощью реактива Грисса.
7. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты проводилось на Спектрофотометре 2000, под вытяжкой. Активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (Кат.) в сыворотки крови, содержание МДА определяли по методу Карпищенко А.И. с сотр., 2002г.
2.4. Методы статистического анализа.
Анализ полученных данных проводился с использованием статистических программ SPSS for Windows (версия 11,5), редактора электронных таблиц MS Exel 97 SR-2. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные, представленные в виде M±SD (среднее±стандартное отклонение) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена и Пирсона, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Для сравнения качественных показателей при сравнении трех групп пациентов проводился дисперсионный анализ с поправкой для множественного сравнения по Бонферони, для качественного сравнения (р<0,017). Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин.
Для выявления биохимических предикторов, влияющих на сосудистую стенку, проводился метод логистической регрессии, а также Roc-анализ. Для определения факторов зависимости параметров эластических свойств сосудистой стенки от биохимических параметров сыворотки крови проводился метод обобщенных линейных моделей. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.
Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента – лизиноприл и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – симвастатин: опыт применения у больных АГ с гиперхолестеринемией
Сердечно-сосудистая заболеваемость во всех промышленно развитых странах к концу XX столетия достигла высокого уровня. Несмотря на интенсивные, экспериментальные и клинические исследования, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз остаются основными причинами смерти и инвалидизации населения [68, 97].
Согласно данным проспективного исследования по многофакторной профилактике (MRFIT), риск развития сердечно-сосудистых осложнений неуклонно нарастает с увеличением как САД, так и ДАД. Это происходит во всем диапазоне значений АД и найти пороговый уровень, ниже которого риск отсутствует, невозможно [68]. Поэтому артериальная гипертония (АГ) представляет собой одну из важнейших медико-социальных проблем, как ведущий фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди трудоспособного населения [1, 24, 98].
Учитывая распространенность, влияние на трудоспособность и качество жизни пациентов, АГ рассматривается как приоритетное направление первичной профилактики ССО [2, 98].
Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией пациентов, повышенным риском развития у них сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью [12, 57]. С повышением ИМТ на каждые 4,5кг возрастают показатели САД и ДАД на 4,4 мм.рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм.рт.ст. у женщин. Как минимум 75% случаев АГ ассоциируется с ожирением [24, 126].
Ожирение является хроническим, полиэтиологическим заболеванием, связанным с влиянием ряда генетических и неврологических факторов, а также изменением функции эндокринной системы, стилем жизни и пищевыми привычками пациента. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 2 млрд. больных с избыточной массой тела, и эта цифра неуклонно растет, в связи с чем, ожирение рассматривают как эпидемию XXI века [12]. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз [57]. Эпидемиологические исследования, проводимые в последние 15 лет, показали, что центральное – абдоминальное ожирение (АО), а не общее ожирение в виде увеличенного ИМТ, связано с высоким риском ССЗ, а наличие ожирения у больных ИБС способствует ее прогрессированию и повышению смертности [5,12, 128, 113, 140]. Впервые понятие андроидное ожирение или абдоминальное ожирение (АО) было описано в 1974г французским ученым Vagua J. После этого в ряде научных работ была доказана связь АО с метаболическими нарушениями и коронарным риском. Абдоминальный тип ожирения является одним из самых точных предикторов сердечно-сосудистых заболеваний, так как именно при данном типе распределения подкожно-жировой клетчатки их развитие в 2,4 раза выше, чем у лиц с глютеофеморальным типом [102, 24]. Имеются интересные данные, показывающие, что артериальная гипертензия у лиц со статически нормальной массой тела более вероятна при преимущественно абдоминальном накоплении жира [108].
Для профилактики осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность, у больных АГ важна ранняя диагностика поражения органов мишеней сердца, мозга, почек, а также сосудов. Это связано с тем, что структурные и функциональные изменения, которые возникают в сердце и сосудах при гемодинамических перегрузках, являются самостоятельной причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Прогноз АГ в значительной мере определяется структурно-геометрической и функциональной перестройкой сердца и сосудов [44]. Состояние сосудистой стенки при АГ привлекает все большее внимание исследователей с точки зрения перспективности лечебного воздействия и профилактики сосудистых осложнений, что определяет актуальность исследований в этой области [42].
Одновременно ряд крупных исследований последнего десятилетия доказал, что изменение сосудистой стенки, снижение ее эластичности и увеличение жесткости артерий – это независимый предиктор развития ССЗ и сердечно-сосудистой смертности. Установлено, что ее прогностическая значимость высока на доклинических стадиях развития заболеваниях. С учетом накопленной информации в Рекомендациях ЕОАГ-ЕОК 2009 г, параметры жесткости сосудов были включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органа-мишени при АГ, а также факторов, влияющих на прогноз АГ. По сути, данные изменения Рекомендаций ЕОАГ-ЕОК отражают общемировой уровень признания важной роли сосудов, являющихся одним из главных органов-мишеней при АГ, одним из независимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [67, 60]. АГ опосредует своё влияние путём повреждения структуры и функции артерий различного типа. Это обусловило формирование направления, включающего в себя накопленный опыт фундаментальных разработок и акцентирующего внимание клиницистов на сосудистой стенке как органе-мишени при АГ [52].
В связи с этим, представляет интерес изучение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки при АГ с ожирением, поскольку своевременная диагностика сосудистого ремоделирования у этой группы больных формирует предпосылки к ранней медикаментозной коррекции, способствующей предотвращению ассоциированных с АГ клинических состояний.
Инструментальные методы исследования
Данные таблицы 8 свидетельствуют о достоверности превышения всех исследуемых параметров, как за весь период наблюдения, так и в отдельные временные периоды во 2 и 3 группах по сравнению с группой контроля. При отсутствии достоверных различий между 2 и 3 группами, прослеживается тенденция к повышению ИП САД и ДАД во все временные промежутки в 3 группе пациентов. Артериальному давлению (АД), как и всем физиологическим параметрам организма, свойственны колебания (вариабельность), которые могут быть выявлены только при 24-часовом мониторировании АД. В качестве временных нормативов вариабельности для пациентов с мягкой и умеренной формами АГ на базе Российского Кардиологического Научно-Производственного Комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации (РКНПК) были сформированы (на основе оценки верхних пределов для нормотоников) критические значения - для САД - 15/15 мм рт.ст. (день/ночь); для ДАД - 14/12 мм рт.ст. (день/ночь). Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений.
По данным, полученным в отделе артериальных гипертоний НИИ кардиологии РКНПК, в группе больных с мягкой формой АГ и повышенной вариабельностью в сравнении с больными с нормальной вариабельностью АД (при одинаковом уровне АД по методу Короткова и средних величин АД по данным СМАД), показано существенное увеличение частоты атеросклеротических изменений сонных артерий, изменений микрососудов глазного дна, эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка [6, 94, 106, 107]. А так как по данным литературы вариабельность АД четко коррелирует с поражением «органов-мишеней» и риском сердечно-сосудистых осложнений, то следующим изучаемым показателем стала вариабельность АД, таблица 9.
Из представленных в таблице 9 данных видно, что во 2 группе больных только показатель В ДАД (н) достоверно превышал значение параметров группы контроля. В 3 группе больных показатели по всем временным интервалам В САД и В ДАД были достоверно выше, чем в 1 группе. Между основной группой и группой сравнения зарегистрированы достоверные различия по вариабельности САД и ДАД в ночное время и вариабельности САД в дневное время суток. Согласно нормативам значения, только показатель В САД (дн) имел достоверные различия между 2 и 3 группами.
Частота сердечных сокращений показатель, наиболее часто определяемый в клинической практике. Однако в повседневной врачебной деятельности этот показатель редко рассматривается как прогностический фактор, особенно как фактор неблагоприятного прогноза, в том числе риска летального исхода и внезапной смерти, или с позиции побочного действия лекарств [32, 73].
Показателем, объединяющим ЧСС и уровень АД, является двойное произведение. Этот параметр лучше отражает степень нагрузки на сердечно -сосудистую систему и теснее связан, чем его составляющие по отдельности, с нейрогуморальным статусом, выраженностью эндотелиальной дисфункции, потребностью миокарда в кислороде, тромбооразованием и другими патофизиологическими процессами [24].
Сравнительная характеристика ЧСС и ДП у больных АГ с АО, больных АГ и у здоровых пациентов представлена в таблице 10. Из данных таблицы 10 видно, что достоверной разницы показателей ЧСС между группами выявлено не было, однако отмечается тенденция к нарастанию ЧСС в 3 группе больных. Уровень ДП в ночное время суток как во 2, так и в 3 группах достоверно выше по сравнению с показателями группой контроля. Методом линейного регрессионного анализа нами было выявлено наличие у лиц контрольной группы положительной зависимости ЧСС за 24 часа с В ДАД (н) (р=0,006, R=0,737). У больных АГ зарегистрирована прямая зависимость ЧСС с В ДАД (р=0,000) и ИВ ДАД в дневное время (R=0,960 и р=0,001). У больных АГ с АО взаимосвязи ЧСС с В САД (р=0,012) и ДАД в дневное время( р=0,003), В САД (н)( р=0,002) и СИ ДАД (R=0,928 и р=0,000). Полученные результаты могут свидетельствовать о повышении гемодинамической нагрузки на сердечно - сосудистую систему у пациентов 2 и 3 группы, что может быть обусловлено как повышением уровня САД и ДАД во все временные периоды, так и повышением вариабельности ДАД в ночное время в обеих группах в ночной период наблюдения. При анализе данных, накопленных исследователями при проведении СМАД, было установлено, что суточные колебания АД имеют двухфазный ритм. Выраженность двухфазного ритма оценивается по суточному индексу СИ. В зависимости от величины СИ, выделяются следующие группы больных: «Dipper» - лица с нормальным ночным снижением АД (СИ – 10-22%); «Non-dipper» - лица с недостаточным ночным снижением АД (СИ 10%); «Night-peaker» - лица с ночной гипертензией (СИ 0%); «Over-dipper» - лица, с чрезмерным ночным падением АД (СИ 22%).
По данным литературы известно, что больные, с «монотонным» суточным профилем АД (тип «Non-dipper», «Night-peaker»), в настоящее время выделены в группу повышенного риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка, инсульта, инфаркта [19].
Особенности суточного профиля АД у больных АГ с АО (сравнительная характеристика параметров СМАД в исследуемых группах)
Из приведенных данных в таблице 28 видно, что достоверное превышение отмечается показателя МАУ во 2 и 3 группах, в сравнении с группой контроля. По остальным показателями в исследуемых группах пациентов разницы выявлено не было. Подразделив показатели во 2 и 3 группе СКФ (до 90 и больше 90мл/мин/1,73 кв.м.) и альбуминурия (до 10 и более 10мг/сут), мы сравнили показатели эластических свойств сосудистой стенки. Было установлено, что в подгруппе с нарушенными почечными параметрами показатели PWV везде превышают пороговый нормативный уровень 12 м/с как во 2, так и в 3 группах. Показатель CAVI в группе больных АГ с АО в подгруппе альбуминурия более 10 мг/сут имел разброс показателей от 6,5 до 9,9. Однако, достоверных различий в подгруппах выявлено не было. Корреляционный анализ параметров функциональной активности почек с параметрами эластических свойств сосудистой стенки во 2 группе больных АГ выявил положительную взаимосвязь МАУ с PWV-R (р=0,039), креатинина с R-ABI (р=0,007). В 3 группе больных АГ с АО выявлена прямая взаимосвязь СКФ с L-ABI (р=0,05). Методом регрессионного анализа в 3 группе больных у лиц с 1 степенью АГ выявлена положительная зависимость креатинина с PWV-L (R=0,14, р=0,03), а у лиц 2 степенью АГ взаимосвязь креатинина с CAVI (R=0,511, р=0,004). Кроме этого, в 3 группе больных у лиц со 2 степенью ожирения зарегистрирована взаимосвязь креатинина с CAVI (R=0,451, р=0,012).
Таким образом, рассмотрев в представленной главе особенности показателей эластических свойств сосудистой стенки во взаимосвязи их с факторами риска (возраст, пол, степень ожирения и выраженность абдоминального ожирения), параметрами СМАД и степенью выраженности АГ, с состоянием органов мишеней, в частности, толщиной КИМ, показателями ЭХОКГ, функциональным состоянием почек, мы можем заключить: что все проанализированные нами параметры находятся в непосредственной связи, определяя патогенетическую основу формирования и прогрессирования этапов единого сердечно–сосудистого-ренального континуума, в целом, определяя течение заболевания и прогноз жизни для каждого пациента в отдельности и всех вместе.
Доказательством сказанному могут являться зарегистрированная нами регрессионная зависимость между эластическими свойствами сосудистой стенки с параметрами СМАД, КИМ, ГЛЖ, МАУ. Во 2 группе АГ положительная зависимость PWV с ИП САД (R=0,904, р=0,000), СУП ДАД (р=0,013). В 3 группе больных АГ с АО у лиц со 2 степенью АГ выявлена прямая взаимосвязь CAVI с САД в дневное время (R=0,214, р=0,023) и ABI-R с В САД в ночное время (R=0,193, р=0,032); увеличение R-AI на фоне снижения ДАД (R=0,677, р=0,044) в ночное время суток. Отмечены взаимосвязи В САД в дневное время с креатинином (р=0,046), ДП (24) с СКФ (R=0,388, р= -0,031); взаимосвязи МАУ и СКФ с КИМ слева (р= -0,001, R=0,506, р= -0,05, соответственно), КИМ с креатинином (R=0,365, р=0,022); взаимосвязи креатинина с ММЛЖ (R=0,415, р=0,013), СКФ и ЗСЛЖ (R=0,305, р=0,022) и многие другие.
Особенности биохимических параметров сыворотки крови (липидный профиль, перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита, воспалительные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции) у больных АГ с АО. Сравнительная характеристика биохимических параметров сыворотки крови и оценка взаимосвязи с параметрами эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ с АО, больных АГ и здоровых пациентов.
Изучение комплекса биохимических показателей, влияющих на эластические свойства артерий, отраженных в липидном спектре, воспалительном ответе и функциональной активности эндотелия, и определение факторов, усугубляющих их состояние у больных АГ в сочетании с АО, позволит уточнить их вклад в патогенетические механизмы прогрессирования АГ и ремоделирования сосудистой стенки. Научные исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений по поводу влияния нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза, заболеваемости и смертности от ИБС. В настоящее время дислипидемия считается признанным фактором риска развития атеросклероза при АГ и ИБС [39]. Так, полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию гладкомышечных клеток, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови [149]. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительной оксидации, играют важнейшую роль в развитии дисфункции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса [111]. Напротив, для ЛПВП характерны противовоспалительные свойства. Антиоксидантный эффект ЛПВП способствует распаду липидной параоксоназы и ацетилгидролазы, которые играют важную роль в воспалении при атеросклерозе.
Согласно опубликованным научным данным, ожирение способствует повышению уровня атерогенных липопротеинов в крови (особенно ТГ и ХС ЛПОНП) и снижению содержания антиатерогенных ЛПВП. Вне зависимости от концентрации ОХС в плазме крови увеличение массы тела может привести к ускорению процессов метаболизма липопротеинов и изменению спектра потенциально опасных липопротеинов. Сдвиги в распределении самих атерогенных частиц ЛПНП во многом зависят от концентрации богатых ТГ липопротеинов [24,37,64].
Соответственно поставленным задачам в исследовании, нами был проведен сравнительный анализ основных параметров липидного профиля: общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) у пациентов в исследуемых группах, таблица 29.
Биохимические предикторы нарушения эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ
Монотерапия лизиноприлом улучшает суточный ритм ДАД, за счет увеличения группы dipper с 42% до 78%, уменьшение группы non-dipper с 33% до 5%, и абсолютного снижения числа процента группы night-peaker с 4% до 0%. Комбинированная терапия также улучшает суточный ритм ДАД, за счет увеличения группы dipper с 50% до 92%, уменьшением группы non-dipper с 33% до 8%.
Анализ клинической эффективности проводимой монотерапии Лизиноприлом показал, что побочные действия в виде кашля отмечалось у 8,1% больных (3 пациента), которые прекратили участие в исследовании по собственному желанию на 2 визите, их данные не учитывались при дальнейшем обсчете данных. У всех больных, включенных в исследование на фоне монотерапии лизиноприлом и комбинированной терапии лизиноприла с симвастатином тяжелых побочных эффектов, требующих отмены препаратов, зарегистрировано не было.
Обобщая полученные результаты сравнительного исследования клинической эффективности монотерапии лизиноприлом и комбинированного применения лизиноприла с симвастатином мы можем заключить, что:
Монотерапия лизиноприлом в индивидуальной дозировке 5-40 мг и комбинированная терапия лизиноприлом с симвастатином с фиксированной дозировкой симвастатина 20 мг являются эффективными антигипертензивными средствами в терапии больных АГ с АО. Целевой уровень АД (140/90 мм.рт.ст.) для данной категории был достигнут в 89,5% и 75% случаев, соответственно. Монотерапия лизиноприла более значимо снижает показатель вариабельности САД в дневное время и за сутки у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД, в отличие от комбинированной терапии. Комбинированная терапия лизиноприлом с симвастатином оказывает более выраженное снижение ДП в ночное время, за счет более интенсивного снижения САД в ночное время. Монотерапия лизиноприлом и комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином в одинаковой мере влияют на суточный ритм как САД, так и ДАД, за счет прироста процента лиц группы “dipper”.
Побочных эффектов у пациентов, прошедших курс лечения монотерапией лизиноприлом и комбинированной терапией лизиноприлом с симвастатином в течении 6 месяцев отмечено не было.
Изучив клиническую эффективность монотерапии и комбинированной терапии в исследуемых группах, мы проанализировали влияние курса терапии на показатели эластических свойств сосудистой стенки и состояние других органов-мишеней в группе больных АГ с АО при проспективном наблюдении. Сравнительная характеристика динамики эластических свойств сосудистой стенки на фоне терапии в обеих группах отражена в рисунках 11 -13.
Как видно из графических данных в обеих группах отмечается достоверное снижение уровня PWV-L, PWV-R и СAVI на 4 точке по сравнению с исходными результатами. Однако, надо отметить, что исходно в 2 группе параметры жесткости сосудистой стенки были более высокими. В группе монотерапии лизиноприлом показатели PWV-L, PWV-R снизились на 0,73/0,8 м/с, в группе комбинированной терапии лизиноприла с симвастатином PWV-L на 2,02 м/с, PWV-R на 2,12м/с, соответственно.
Сравнительная характеристика показателей R-AI, R-ABI и L-ABI и в группе монотерапии и в группе комбинированной терапии показала, что достоверной динамики не отмечается. Исходя из процентного снижения показателей жесткости сосудистой стенки исходно и на конечной точке, в обеих группах больных омчается улучшение показателя PWV-L в группе монотерапии на 6,5%, в группе комбинированной терапии на 14,6%, PWV-R на 5,8% и на 13,9% соответственно, и CAVI на 7,5% и на 12,2%, соответственно - можно отметить определенное превосходство влияния комбинации препаратов, что объясняется некоторыми авторами её качественным влиянием на свойства сосудистой стенки. За 6 месяцев наблюдения в группе комбинированного лечения наметилась тенденция к улучшению ее эластических свойств. Известно, что такое улучшение наступает на фоне восстановления функциональных ресурсов сосудистого эндотелия, регулирующего тонус сосудов. Как продемонстрировало исследование, влияние одного лизиноприла, являющегося действующим веществом препарата «Диротон», на состояние эндотелия оказалось, в сравнении с комбинацией, не очень значимым. (Агеев Ф.Т. и др., 2009г)
Следующим этапом нашего исследования стал анализ динамики состояния органов мишеней – ГЛЖ, КИМ, ОБА, МАУ, СКФ. Исследуя параметры ЭХО-КГ в группах монотерапии и комбинированной терапии отмечено незначительное улучшения исследуемых параметров по всем точкам, с тенденцией к снижению параметра ИММЛЖ (р=0,09) в группе комбинированной терапии на 6 месяце лечения. Показатель КИМ слева в группе комбинированной терапии снизился на 15,5% (р=0,06) на 4 точке лечения больных, в сравнении с группой монотерапии, в которой данный показатель снизился всего на 2,4%. При анализе параметра ОБА в группе монотерапии и в группе комбинированной терапии отмечено достоверное увеличение показателя ОБА справа на 6 месяце приема терапии р=0,008 и р=0,006, соответственно. Однако, в группе комбинированной терапии отмечено достоверное увеличение ОБА справа уже на 3 точке (р=0,033) лечения и увеличение ОБА слева (р=0,05) после 6 месяцев лечения, что согласуется с другими литературными данными о том, что по мере прогрессирования атеросклеротического процесса наблюдается прогрессирующее утолщение КИМ и снижение ОБА [20]. Динамика улучшения параметров ОБА в группе комбинированной терапии лизиноприла с симвастатином отражена в рисунке 14. Рисунок 14. Динамика показателя ОБА в группе комбинированной терапии
При анализе параметров МАУ и СКФ отмечена недостоверная динамика улучшения почечных параметров в виде снижения МАУ и нормализации СКФ. С учетом отсутствия достоверности динамики в изучаемых показателях, данные не приводятся.
Следующим этапом нашего исследования стал анализ динамики биохимических параметров сыворотки крови – липидного профиля, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, воспалительных маркеров и маркеров эндотелиальной дисфункции.
При анализе параметров липидного профиля больных в обеих группах видно, что лишь в группе пациентов, принимающих комбинированную терапию, отмечается достоверное снижение на 30,6% ОХС (р=0,011) и на 23,9% ЛПНП (р=0,0002), в то время как в группе монотерапии достоверного снижения липидных параметров зарегистрировано не было. Кроме того, надо отметить, что на фоне комбинации лизиноприла с симвастатином уже на 2 точке наблюдения было отмечено достоверное снижение данных показателей ОХС р=0,02 и ЛПНП р=0,000. Это, в первую очередь, объясняется наличием основного гиполипидемического свойства, которыми обладает симвастатин, входящий в состав комбинированной терапии. сравнительная характеристика липидного профиля представлена в таблице 41 и в рисунке 15.
