Введение к работе
Актуальность исследования. В основе большинства заболеваний, в
том числе острой хирургической патологии, лежит воспаление. Развитие
этого процесса запрограммировано, происходит каскадно под управлением
регуляторных веществ (медиаторов воспаления), которые появляются,
действуют и элиминируются в зоне воспалительного процесса. Первичное
повреждение тканей приводит к дистрофическим процессам, некробиозу,
некрозу, запускает механизмы алоптоза. Следствием накопления продуктов
первичной альтерации и активизации клеток-участников воспаления является
реакция вторичного повреждения тканей, способная увеличить зону
повреждения' и включить механизмы системного участия организма в
местной воспалительной реакции. Вторичное повреждение тканей
обусловлено главным образом активными формами кислорода (АФК).
Появление их в очаге связано с разрушением клеток. Участвуя в защитных
реакциях, макрофаги и гранулоциты - многократно усиливают продукцию
АФК благодаря увеличению потребления энергии ("метаболический взрыв").
Значение АФК состоит в том, что они являются главными факторами в
кислород-зависимой цитотохсичности фагоцитов (перекисное окисление
мембран или компонентов фагоцитируемых объектов). Гипоксия в очаге
воспаления усиливает продукцию АФК. Следствием этих событий является
процесс вторичного повреждения тканей путем окисления липидов мембран
клеток (Gao J., 1997). Медиаторы воспаления; выделяемые активированными
клетками, бактериальные пептидогликаны стимулы для выделения
цитокинов. Dinarello С. (1996) отмечает, что термическая травма приводит к выраженному увеличению уровня интерлейкина-1 (ИЛ-1) в печени; легких уже через 2,5 часа после травмы.
В ходе цитокинового каскада, запускаемого ИЛ-1, появляются другие регуляторы иммунных и воспалительных реакций.- Фактор некроза опухолей - мощный, стимулятор продукции различными клетками- эндогенных
окислителей, что и приводит клетки к іи6*еЗДт H СПетрвурл- ) 1999), формируя порочный крут патогенеза, приводящий к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) Цитокины, ифая ведущую роль в реализации воспаления любой этиологии и стимулируя почти все клеточные эффекторы воспаления, являются важными регуляторами воспалительных и иммунных реакций (Hams ВН, Gelfand J.А, 1995). Избыточное функционирование цитохимического каскада контролируется шггокинами-блокаторами. Например, ИЛ-10, увеличение выработки которого происходит при тяжелых травмах и осложнениях (Yamacla Y. et-al., 1996), обладает иммуносупрессивнон активностью Повреждающее действие АФК и процессов ПОЛ может быть скорректировано применением препаратов, обладающих антиоксидантной, антигипоксантной и антицитокиновой - активностью Одним из наиболее перспективных антиоксидантных препаратов в настоящее время является супероксиддисмутаза, способная инактивировать одну из ключевых форм кислородных радикалов - супероксиданион радикал. В качестве модулятора цитокиновой активности наиболее известен антагонист рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1 Ra). Он блокирует рецепторы ИЛ-1, запускающего каскад воспалительных реакций и индуцирующего продукцию других провоспалительных цитокинов (Ковальчук Л.В. и соавт., 1988, Симбирцев А.С., 1998). В НИИ Особо Чистых Биопрепаратов (Санкт-Петербург) получен такой препарат, получивший название «Арил». Кроме- того, появились новые препараты, обладающие антигипоксантным действием -«Полиоксифумарин», «Мафусол». Изучение возможности сочетанного применения антиоксидантных, антигипоксантных препаратов и антагонистов интерлейкинов при острой хирургической патологии (ОХП) является актуальным направлением медицинской науки. В нашем исследовании сделана попытка снизить повреждающее действие АФК и процессов ПОЛ с помощью - антиоксидантов, антигипоксантов и препаратов, обладающих антицитокиновой активностью. з Цели исследования: 1 Изучить в эксперименте интенсивность процессов ПОЛ и 2 Оценить возможности фармакологической коррекции Задачи исследования: 1 В экспериментальных исследованиях на моделях острого Исследовать влияние фармакологического воздействия препаратами различных групп на динамику показателей ПОЛ и АОЗ при ОХП, Изучить возможность моделирования острых воспалительных заболеваний в эксперименте на животных посредством локального введения провоспалительных цитокинов Основные положения, выносимые на защиту Острая хирургическая патология сопровождается выраженными изменениями интенсивности ПОЛ и АОЗ в тканях различных органов лабораторных животных Выраженность и направленность данных изменений в различных тканях зависят от интенсивности метаболизма Основным механизмом, вызывающим напряжение функциональных возможностей системы АОЗ при ОХП, является активация синтеза восстановленного глутатиона (ВГ) при восстановлении органических перекисей и АФК, образующихся при повреждении ткани В качестве направлений фармакологической коррекции при острой хирургической патологии могут рассматриваться применение антиоксидантных и антигипоксантных препаратов (улучшающих доставку кислорода к тканям и стимулирующих процессы его утилизации). применение антагониста ИЛ-1 (для снижения интенсивности воспалительных реакций, как на местном, так и на системном уровне). Научная новизна. Впервые была, применена экспериментальная модель острого панкреатита, основанная на введении в ткань поджелудочной железы ИЛ-1. Впервые в эксперименте изучены процессы ПОЛ и АОЗ в тканях животных при моделировании острого панкреатита, перитонита и обширных ожогов и при использовании некоторых средств фармакологической коррекции. Проведен анализ причин, вызывающих активацию процессов ПОЛ и изменения состояния системы АОЗ и в исследуемых тканях и органах. Проведена сравнительная оценка эффективности различных препаратов и апробирована схема сочетанной антигипоксантной, антиоксидантной и антицитокиновой терапии. Установлено, что использованные в эксперименте фармакологические препараты (рексод, арил и полиоксифумарин) в условиях ОХП снижают или даже предотвращают интенсивность развития патобиохимических процессов; приводящих к окислительному повреждению мембран клеток. Практическое значение. Впервые предложен способ моделирования острого панкреатита путем введения в ткань поджелудочной железы ИЛ-1. Благодаря повышению воспроизводимости, упрощению техники осуществления и малозатратности, он может быть использован для экспериментального моделирования острого панкреатита. Экспериментальные исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности комплексного применения препаратов различных фармакологических групп. Выявленное патогенетическое значение нарушений состояния системы ПОЛ и АОЗ может служить основанием для поиска новых эффективных средств для лечения ОХП. Реализаиця результатов исследования. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР 4.01.248. п12 «Инфузия» Оптимизация инфузионной терапии у больных с ожоговым шоком и 4 04.140. п.12 2* Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики и на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии. Апробация работы. Результаты исследования были доложены на научно-практической конференции по актуальным проблемам профилактики заболеваний личного состава и оптимизации деятельности медицинских учреждений в территориальной системе медицинского обеспечения войск Ленинградского военного округа (Санкт-Петербург, 2003) и итоговых конференциях военно-научного общества слушателей факультета руководящего медицинского состава и клинической ординатуры Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2003,2004). Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ. Личное участие автора заключается в проведении экспериментов по моделированию ОХП, биохимических исследований тканей лабораторных животных, статистической обработки и анализа полученных данных, написании диссертационной работы. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, общую характеристику материалов и-методов исследования, полученные результаты и их обсуждение, заключение и выводы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц. Список литературы состоит из 280 источников, из них 185 отечественных и 95 - иностранных авторов.
антиоксидантной защиты (АОЗ) при развитии ОХП
биохимических изменений при ОХП посредством проведения
антиоксидантной,антигипоксантной и антицитокиновой терапии
панкреатита (ОП), перитонита и обширных ожогов определить характер и
динамику изменений показателей, отражающих состояние ПОЛ и ЛОЗ в
тканях различных органов экспериментальных животных,
5 «Циклофосфан» Система глутатиона и перекисного окисления липидов в патогенезе острых отравлений циклофосфаном. Регистр, номер 1603175.Похожие диссертации на Патогенетическое обоснование коррекции нарушений гомеостаза при острой хирургической патологии посредством антиоксидантной, антигипоксантной и антицитокиновой терапии
![Общие закономерности, патогенетическое обоснование диагностики и коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной области [Электронный ресурс]](/i/i/4715/197710.png "Общие закономерности, патогенетическое обоснование диагностики и коррекции нарушений гемостаза при обширных операциях на органах гепатопанкреатодуоденальной области [Электронный ресурс] Демидова Наталья Юрьевна")
