Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Несмотря на определенные успехи в изучении холелитиаза проблема желчнокаменной болезни (ЖКБ) до сих тор остается актуальной, что связано с ростом заболеваемости трудоспособной части населения. Особенностью течения данного заболевания является его частая бессимптомность, которая препятствует своевременной диагностике и эффективной фармакотерапии, приводит к необходимости хирургического вмешательства, что указывает также на актуальность и социальную значимость проблемы ЖКБ (Х.Х.Мансуров, 1982, 1991; Н.А.Скуя, 1984; A.K.Diehl et at., 1985). Современные представления о патогенезе желчнокаменной болезни свидетельствуют о достаточно сложном и многофакторном механизме развития данного заболевания. Холелитиаз обычно развивается длительно и характеризуется многоэтапностью течения патологического процесса. При этом наблюдается постепенное изменение физико-химических свойств желчи и её состава (А.С.Логинов и соавт., 1986; R.T.Holzbach, A.Kibe, 1985). В качестве одного из пусковых механизмов развития ЖКБ рассматривается недостаточность стабилизирующих мицеллярных факторов, в частности, желчных кислот и избытка нерастворимого в воде холестерина (Ю.П.Рубенс и соавт., 1984). Важное место в патогенезе болезни отводится нарушению метаболизма желчных кислот - основного экскреторного компонента печени, что отражается на ряде других обменных процессов в организме (Л.В.Молостова, 1982; C.A.Barth, 1983). Известно, что растворимость липидов в желчи определяется, как количественным содержанием, так и составом желчных кислот (N.Carulli et al., 1981). Отсюда очевидна необходимость изучения роли отдельных желчных кислот (коньюгированных и свободных) в развитии патологического процесса. А для понимания начальных этапов холелитиаза необходим комплексный подход к оценке метаболизма основных липидов желчи как в экспериментальных, так и в клинических условиях. При этом особое значение может иметь сопоставление основных компонентов желчи в различных средах организма: сыворотке крови, печеночной и пузырной желчи, а также камнях желчного пузыря.
Такого рода сравнительные исследования практически не известны. По данным литературы в качестве возможного фактора риска ЖКЕ рассматривается изменение характера питания, что может оказывать соответственно существенное влияние на секреторную функцию печена (Л.В.Молостова, Н.А.Акованцева, 1984; B.S.Reddy, 1981; F.Nervi et al., 1989). Известно, что избыточное поступление жира часто приводит не только к ожирению, но и способствует образованию желчных камней в пузыре. В связи с этим представляется целесообразным экспериментальное изучение влияния рационов с различным содержанием жира на характер нарушения метаболизма липидов желчи. Такого рода экспериментальные данные могли бы уточнить значение биохимических факторов в механизме начальных этапов процесса камнеобразования в желчном пузыре.
До сих пор остается дискуссионным вопрос о взаимосвязи ЖКБ и гиперхолестеринемии. Полученные в последние годы данные о роли и месте желчных кислот в метаболизме стероидных соединений, а также различных сторон их физиологического действия (Я.В.Ганиткевич, 1980; Л.В.Молостова, 1987), позволяют приблизиться к пониманию физико-химических предпосылок образования желчных камней и обоснованию медикаментозных путей их растворения. В настоящее время в качестве эффективных средств для растворения камней желчного пузыря рассматривают препараты желчных кислот: хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой (H.J.Zimmerman, 1982; D.Jungst et al., 1989). По данным литературы только 24% от больных желчнокаменной болезнью можно выбрать для успешного лечения хенодезоксихолевой кислотой (C.Wolpers, 1976). За последние годы были подробно изучены противопоказания к применению препарата с учетом пола, возраста, вида камней, сопутствующих заболеваний (включая патологию печени) и беременности. Вместе с тем, практически отсутствуют систематические исследования связанные с изучением качественного состава желчных кислот в процессе хенотерапии. Немногочисленные работы по данному вопросу касаются, в основном, хенодезоксихолевой кислоты и её метаболита - литохолевой кислоты, обладающей выраженным гепатотоксическим действием. Как первичный продукт синтеза желчных
кислот, хенодезоксихолевая кислота не только увеличивает пул желчных кислот, что приводит к солюбилизации желчи и растворению камней у части больных, но и вызывает изменение соотношения свободных и коньюгированных желчных кислот, которое отражается на коллоидальных свойствах желчи и следовательно влияет на результаты фармакотерапии. В связи с изложенным очевидна целесообразность изучения спектра желчных кислот у больных, с целью возможного прогнозирования развития заболевания и контроля эффективности проводимой лекарственной терапии.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось выяснение роли нарушения метаболизма желчных кислот в патогенезе желчнокаменной болезни на основе комплексного подхода в изучении секреции и обмена этих соединений в физиологических условиях и при экспериментальном моделировании развития начальной стадии холелитиаза, а также в группах больных желчнокаменной болезнью. На основе полученных данных проанализировать биохимические критерии оценки эффективности проводимого лечения. В работе были поставлены следующие задачи:
1. В физиологических условиях эксперимента изучить в течение суток у
разных видов животных динамику изменения секреции и обмена желчных
кислот, а также основных компонентов желчи, связанных с изменением
её литогенных свойств.
2. Изучить в динамике секрецию и обмен желчных кислот при
экспериментальном моделировании процесса камнеобразования.
-
Выявить особенности метаболизма желчных кислот (по содержанию отдельных фракций) у больных желчнокаменной болезнью в зависимости от продолжительности течения и тяжести заболевания.
-
Провести сравнительное исследование состава желчных кислот и основных липидов желчи в камнях, а также желчи, полученной из пузыря и протока одних и тех же больных во время холецистэктомии.
-
Оценить клиническое значение определения желчных кислот для контроля эффективности проводимого медикаментозного лечения.
НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. На основании сопоставления данны> экспериментального и клинического исследования впервые представлене комплексная и детальная характеристика состояния секреции и обмене желчных кислот при ЖКБ. При изучении суточного ритма секрециі/ органических компонентов желчи получены новые данные указывающие на то, что в определенное время суток при физиологических условия* увеличивается литогенность желчи, то есть создаются определенные предпосылки для процесса камнеобразования в желчном пузыре. Впервые апробирована экспериментальная модель с применением высокожирового рациона, позволяющая в короткий срок (до 14 дней) воспроизвести начальные этапы камнеобразования у морских свинок. Одновременно изучены нарушения обмена желчных кислот в динамике развития патологического процесса в сопоставлении с электронномикроскопическим исследованием печени для углубления понимания патологических механизмов развития холелитиаза.
На основании анализа полученных данных впервые установлена зависимость выраженности патологического процесса при ЖКБ от характера секреции и состава желчных кислот.
Показано, что у ряда больных процесс камнеобразования тесно связан с алиментарным фактором. При этом отмечена определенная взаимосвязь желчнокаменной болезни и гиперхолестеринемии, что сочеталось с увеличением содержания коньюгированных желчных кислот и холестерина желчи. Результаты клинических исследований были подтверждены также экспериментальными данными связанными с ранними проявлениями алиментарных нарушений. Впервые было отмечено, что в желчи животных и человека наряду с компенсаторным увеличением содержания коньюгированных желчных кислот происходит перестройка их количественного и качественного состава, что может явиться одним из важных факторов, способствующих процессу камнеобразования. Анализ клинического материала позволил обнаружить зависимость в изменении биохимического состава желчи от длительности заболевания, что позволило в дальнейшем условно выделить 3 группы больных. Впервые установлено, что основанием для отмены фармакотерапии
нодезоксихолевой кийлотой может являться состав желчных кислот.
ЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Полученные экспериментальные и инические находки указывают на тесную связь патофизиологических эханизмов развития ЖКБ от уровня синтеза , экскреции и содержания >келчи разных фракций свободных и коньюгированных желчных кислот, хпьшое научное значение имеют факты указывающие на то, что /нкцйонально - метаболические нарушения в печени больных создают ловия, ведущие к неустойчивому состоянию мицелл желчи. При этом іменения характера секреции и состава желчных кислот отражают: епень вовлечения печени в патологический процесс, и могут являться і ранних сроках алиментарных нарушений одной из причин процесса мнеобразования в желчном пузыре.
ЭАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Установлено, что желчнокаменная >лезнь сопровождается частыми изменениями функциональных и юхимических проб печени. В сыворотке крови, в частности, было ачительно повышено (по сравнению с нормой) содержание а, и р- -обулинов, холестерина, увеличена активность тимоловой пробы, что )жет иметь определенную клиническую значимость, жазано, что увеличение образования желчных кислот или его снижение ражает, вероятно, степень вовлечения печени в патологический процесс . уровне метаболических нарушений.
^сказано предположение, что изменения состава желчи на начальных апах (увеличение содержания коньюгированных желчных кислот в четании со снижением количества таурохолевой кислоты, увеличением икодиоксихолановых кислот и свободных желчных кислот, особенно левой) может служить неблагоприятным прогностическим признаком, иеет также значение сочетание указанных изменений с перхолестеринемией и повышенным содержанием холестерина в
!ЛЧИ.
)и лечении больных ЖКБ препаратом хенодезоксихолевой кислоты несообразно определение в динамике отдельных фракций ньюгированных и свободных желчных кислот, что может способствовать
более обоснованной тактике лечения больных, адекватному контролк объективной оценке эффективности проводимой фармакотерапии. Разработанная методика экспериментальной модели холелитиаза морских свинках, с определением желчных кислот в различні биологических субстратах, внедрена в научно-исследовательской рабо кафедры патологической физиологии Чувашского госуниверситета Чебоксары.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложень обсуждены на научных сессиях Центрального научно-исследовательско института гастроэнтерологии (Москва, 1978, 1980,1981, 1982, 1983, 19Є 1985, 1988, 1989, 1993, 1994, 1995); III Всесоюзном Cbe3j патофизиологов (Тбилиси, 1982), Международном симпозиуме і препарату Хенохол (Москва, 1985), V Всесоюзном биохимическом съез, (Ленинград, 1986), IV Всесоюзном съезде патофизиологов (Москва, 198І Учредительном конгрессе международного научного общесті патофизиологов (Москва, 1991), 6 Симпозиуме по Биохимии липид (Санкт-Петербург, 1994), Пленуме правления Российского общест гастроэнтерологов (Ростов-на-Дону, 1995); на заседаниях Ученого сове Центрального научно-исследовательского института гастроэнтеролог! (Москва, 1989, 1993).
ПУБЛИКАЦИИ - По теме диссертации опубликовано 14 печатных рабе
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа содержит следующі разделы: введение, обзор литературы (гл. I), материалы и мето, исследования (гл.II), изложение результатов экспериментально исследования (гл.Ill, IV), результаты клинического наблюдения (m.V, V заключение, выводы, указатель литературы. Диссертация изложена 172 страницах машинописного текста, включая 32 рисунка, 14 таблии документирована 5 микрофотографиями. Список использованні литературы включает 296 источников и состоит из 91 отечественной 205 зарубежных работ.
-
Зависимость выраженности патологического процесса при ЖКБ от характера секреции и состава желчных кислот.
-
Обусловленность ЖКБ с гиперхолестеринемией на ранних сроках алиментарных нарушений, регуляция которой может осуществляться через механизмы усиления экскреции холестерина и синтез желчных кислот.
