Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1 Алкогольная болезнь: основные понятия и стадии развития заболевания 16
1.2 Метаболические основы острой и хронической алкогольной интоксикации 18
1.3 Кардиопротективное и кардиотоксическое действие алкоголя: что превалирует? 25
1.4 Особенности симптомов кардиотоксического действия алкоголя 38
1.4.1 Алкоголь-индуцированная артериальная гипертензия: механизмы, модели, особенности течения и гипотензивной терапии 39
1.4.2 Алкоголь-индуцированные нарушения сердечного ритма: варианты аритмий, механизмы их возникновения, особенности течения и антиаритмической терапии 51
1.4.3 Алкогольная кардиопатия (кардиомиопатия): понятие, формы, патофизиология развития, особенности течения и терапии 56
1.4.4 Типичные изменения ЭКГ покоя у пациентов с алкогольной зависимостью 62
1.4.5 Нарушения электролитного обмена у пациентов с алкогольной болезнью 64
1.5 Генетический полиморфизм и патология сердечно-сосудистой системы 66
1.5.1 Генетический полиморфизм ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и синтазы оксида азота в генезе артериальной гипертензии 67
1.5.2 Генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина в генезе артериальной гипертензии и нарушений сердечного ритма 77
Глава 2. Материал и методы исследования 85
2.1 Общая характеристика обследованных групп 85
2.2 Периоды наблюдения и методы обследования больных... 86
2.3 Методы статистической обработки результатов исследований 90
Глава 3. Результаты собственных исследований 91
3.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с алкогольной болезнью: особенности алкогольного анамнеза в исследуемых группах 91
3.2. Особенности динамики кардиальных симптомов в течение 3 лет динамического наблюдения 95
3.2.1 Особенности течения АГ 95
3.2.2 Особенности структуры и течения нарушений сердечного ритма 102
3.2.3 Особенности динамики кардиальных симптомов у пациентов с алкогольной кардиопатией 108
3.2.4 Варианты нарушений сердечной проводимости 109
3.2.5 Боли в области сердца у пациентов с алкогольной болезнью: дифференциальный диагноз и особенности динамического наблюдения 112
3.2.6 Варианты осложненного течения кардиальной патологии и смертность пациентов с алкогольной болезнью 116
3.3 Особенности кардиальной терапии пациентов в различные периоды динамического наблюдения 119
3.3.1 Особенности гипотензивной и антиаритмической терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде 120
3.3.2 Особенности антиангинальной терапии пациентов с алкогольной болезнью 130
3.4 Анализ вариантов генетического полиморфизма адренергических и дофаминовых рецепторов", рецепторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена синтазы оксида азота.. 132
3.4.1 Варианты генетического полиморфизма адренергических рецепторов и рецепторов дофамина 135
3.4.2 Варианты генетического полиморфизма рецепторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и гена синтазы оксида азота 163
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 184
Выводы и практические рекомендации 210
Список литературы 214
- Кардиопротективное и кардиотоксическое действие алкоголя: что превалирует?
- Генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина в генезе артериальной гипертензии и нарушений сердечного ритма
- Особенности течения АГ
- Особенности гипотензивной и антиаритмической терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В течение последних 10 лет в отечественной и зарубежной литературе имеются многочисленные публикации о жизнеугрожающих симптомах поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с алкогольной болезнью (АБ). Анализ сердечно-сосудистой смертности и потребления алкоголя в России за период 1980-2007 гг., представленный в докладе Общественной палаты Российской Федерации в 2009 г., показал, что общая смертность, связанная с алкоголем, составляет 426,0 тысяч случаев в год (23.4% всех смертей). При этом самый высокий вклад в общую смертность вносят сердечно-сосудистые заболевания – 194,4 тыс. в год (19.4% в общей сердечно-сосудистой смертности). Высокий риск сердечно-сосудистой смертности этих больных связан с неконтролируемыми подъемами артериального давления (АД), пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма и прогрессированием явлений сердечной недостаточности на фоне алкогольной (дилатационной) кардиомиопатии.
Однако по-прежнему немногочисленными остаются наблюдения пациентов, полностью прекративших употреблять алкоголь. Такие больные составляют не более 20% среди всех пациентов с АБ, при этом ремиссия заболевания редко длится более 3 лет.
Можно с уверенностью сказать, что среди всех пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, чаще всего в поле зрения кардиолога попадают лишь пациенты с тяжелой дилатационной кардиомиопатией. Несколько реже к кардиологу обращаются больные с АГ, которая, как правило, не связывается врачом с алкогольной зависимостью. Оба обращения происходят обычно уже после выписки пациента из наркологического стационара.
Кроме того, существующие на сегодняшний день медико-экономические стандарты по обязательному медицинскому страхованию не позволяют произвести пациентам с АБ детальное кардиологическое обследование во время пребывания в наркологическом стационаре. Таким образом, пароксизмальные нарушения сердечного ритма (например, пароксизмальная желудочковая тахикардия) часто остаются не выявленными, поскольку в наркологическом стационаре не проводится суточное мониторирование ЭКГ. Суточное мониторирование АД в наркологическом стационаре также не проводится, поэтому нередко незамеченными остаются подъемы и резкие снижения АД в ночные часы.
Стоит отметить, что пациенты с АБ значительно различаются по степени выраженности симптомов поражения сердечно-сосудистой системы как во время алкогольного абстинентного синдрома (ААС, первые 72 часа после прекращения употребления алкоголя), так и в раннем (первый месяц после прекращения употребления алкоголя) и позднем постабстинентном периоде (ПАП). Например, на 5-7 сутки после прекращения употребления алкоголя у этих больных можно увидеть как очень высокие (до 220/120 мм рт.ст.), так и умеренные (до 150-160/90-100 мм рт.ст.) подъемы АД. Синусовая тахикардия может быть выраженной (средняя ЧСС около 110 в минуту по данным холтеровского мониторирования) или, напротив, умеренной (средняя ЧСС нередко не превышает 90 в минуту). Среди пациентов с АБ встречаются лица с частой (тысячи) симптомной одиночной и групповой суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией, симптомными пароксизмальными суправентрикулярными (фибрилляция и трепетание предсердий, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия) и симптомными желудочковыми (желудочковая тахикардия) нарушениями ритма.
На сегодняшний день причины клинического полиморфизма кардиальных симптомов остаются неясными. Лиц с высоким риском осложненного течения сердечно-сосудистой патологии можно увидеть как среди пациентов молодого возраста с алкогольным анамнезом 5-7 лет, так и среди пациентов старше 50 лет с длительным употреблением алкоголя. В литературе имеются результаты немногочисленных исследований, из которых очевидно, что описанные клинические различия не могут быть объяснены ни возрастом больных, ни длительностью алкогольного анамнеза.
Дальнейшее длительное динамическое наблюдение таких больных кардиологом является сложной проблемой в силу разных причин.
Во-первых, для пациентов с АБ, как продолжающих употреблять алкоголь, так и прекративших его употребление, характерна низкая приверженность к лечению, что является основной причиной отсутствия стандартов и практических рекомендаций по инструментальному обследованию и кардиальной терапии этих больных.
Во всех опубликованных на сегодняшний день исследованиях и монографиях не предлагается четкий алгоритм диагностического кардиологического обследования этих больных, не анализируются варианты наиболее эффективной гипотензивной и антиаритмической терапии.
Имеются публикации об анализе взаимосвязи АГ с генетическим полиморфизмом ферментов, метаболизирующих алкоголь -алкогольдегидрогеназы 2 и альдегиддегидрогеназы [В.С. Моисеев, П.П. Огурцов, Ж.Д. Кобалава, Н.С. Овчинникова и др., 2005]. При этом авторами были получены достоверные различия АД и ЧСС, позволяющие предположить взаимосвязь генетического полиморфизма этих ферментов и выраженности АГ во время ААС. Однако на сегодняшний день отсутствует информация о вариантах генетического полиморфизма систем a- и b-адренорецепции, рецепторов дофамина и системы ингибиторов АПФ, которые также являются важными и доказанными звеньями патогенеза АГ и нарушений сердечного ритма у пациентов с АБ. Изучение генетического полиморфизма этих систем внесло бы большую ясность в представления о патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы этих больных, и, следовательно, могло бы оптимизировать подбор эффективной кардиальной терапии при их дальнейшем наблюдении.
Таким образом, в настоящее время проспективное кардиологическое исследование пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, является необходимым и актуальным, поскольку в литературе отсутствуют практически рекомендации и стандарты кардиологического обследования и терапии пациентов с АБ.
Целью настоящего исследования явилось комплексное кардиологическое обследование и подбор кардиотропной терапии у пациентов с АБ в течение 3 лет после прекращения употребления алкоголя.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить распространенность и структуру симптомов поражения сердечно-сосудистой системы (АГ, нарушения сердечного ритма и проводимости, АКМП, ИБС) у пациентов с АБ в раннем (в течение 1 месяца) и позднем (в течение 36 месяцев наблюдения) постабстинентном периоде.
-
Изучить особенности динамики симптомов поражения сердечно-сосудистой симптомы у пациентов с АБ в позднем постабстинентном периоде.
-
Изучить распространенность осложненного течения сердечно-сосудистой патологии у приверженных и не приверженных к терапии пациентов с АБ в позднем постабстинентном периоде.
-
Определить связь смертности пациентов с их приверженностью к лечению в течение 36 месяцев наблюдения.
-
Оценить связь полиморфизма генетических детерминант для структуры кардиальной патологии системы ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (a2A-адренергический рецептор), ADRB2 (b2-адренорецептор) и ADRB1 (b1-адренорецептор).
-
Определить наиболее эффективные классы, оптимальные дозы и среднюю продолжительность терапии антигипертензивными, антиаритмическими и антиангинальными препаратами у пациентов с АБ.
-
Определить необходимую продолжительность кардиологического наблюдения пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.
Научная новизна исследования.
Работа является комплексным научным исследованием пациентов с АБ в реальной клинической практике.
Впервые проведено проспективное кардиологическое исследование с комплексным (физикальным, лабораторным, инструментальным и генетическим) обследованием в раннем и позднем постабстинентном периодах у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.
Впервые проанализированы наиболее эффективные классы гипотензивных и антиаритмических препаратов у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.
Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма систем ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (a2A-адренергический рецептор), ADRB2 (b2-адренорецептор) и ADRB1 (b1-адренорецептор) с вариантами сердечно-сосудистой патологии у пациентов с АБ.
Впервые проведен анализ динамики симптомов сердечно-сосудистой патологии в зависимости от этих вариантов генетического полиморфизма. Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма с наиболее эффективной кардиотропной терапией в течение 3 лет наблюдения.
Практическая значимость работы.
Полученные результаты могут использоваться в практической кардиологии и наркологии для динамического наблюдения пациентов с АБ.
Результаты работы позволяют выбрать оптимальную диагностическую тактику в раннем постабстинентном периоде, а также осуществить быстрый подбор наиболее эффективной кардиотропной терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде у пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь.
Результаты генетического исследования расширяют современные представления о наиболее эффективных вариантах гипотензивных препаратов для коррекции АГ у пациентов с АБ.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Для пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, характерны частые (всего у 73.1% больных) симптомы поражения сердечно-сосудистой системы в раннем и позднем постабстинентном периоде. Наиболее частыми симптомами поражения сердечно-сосудистой системы являются АГ (56.9%) и нарушения сердечного ритма (23.1%), наиболее редким – нарушения сердечной проводимости (1.2%).
-
Динамика АГ и нарушений сердечного ритма, а также доля пациентов, нуждающихся в непрерывном приеме кардиотропных препаратов, значительно различаются в раннем и позднем постабстинентном периодах. Необходимость постоянного приема гипотензивных и антиаритмических препаратов к 12 месяцам наблюдения сохраняется и возникает не менее чем в 52.2% случаев.
-
Пациенты с АБ, страдающие АГ и желудочковыми нарушениями сердечного ритма, наиболее часто (92.3%) нуждаются в постоянном непрерывном приеме гипотензивных и антиаритмических препаратов.
-
Наиболее эффективными гипотензивными препаратами у пациентов с АБ являются b-адреноблокаторы, наименее эффективными – препараты класса ингибиторы АПФ. При неэффективности монотерапии высокий гипотензивный эффект оказывает комбинация «b-адреноблокатор+антагонист кальция».
-
Наиболее эффективными антиаритмическими препаратами для коррекции суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма являются b-адреноблокаторы, а также комбинация «b-адреноблокатор+амиодарон». При необходимости достижения одновременного гипотензивного и антиаритмического эффекта наиболее эффективной комбинацией является «b-адреноблокатор+антагонист кальция+амиодарон».
-
Среди пациентов с АБ достоверно реже по сравнению со здоровыми лицами встречается вариант генетического полиморфизма АСЕ I/D, недостоверно чаще - неблагоприятный вариант генетического полиморфизма АСЕ D/D.
-
Пациенты с АБ, прекратившие употреблять алкоголь, нуждаются в длительном (24-36 месяцев после прекращения употребления алкоголя) динамическом кардиологическом наблюдении.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УКБ №1 и наркологического отделения Клиники психических болезней им. С.С. Корсакова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в других кардиологических и наркологических центрах.
Апробация материалов исследования.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Кардиостим-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008), 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология-2008» (г. Москва, 2008).
Апробация диссертации состоялась 01.11.2011 г. на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ и клиники кардиологии УКБ №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Личный вклад автора.
Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. С пациентами в процессе проспективного наблюдения автором производились физикальные и инструментальные осмотры. Автором самостоятельно производились и анализировались результаты инструментальных методов исследования (ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД, нагрузочный тредмил-тест), назначалась терапия гипотензивными, антиаритмическоми и антиангинальными препаратами, терапия пациентов с ХСН.
Автором разработана документация для сбора информации о больных с алкогольной болезнью, лично проанализирован материал, разработан алгоритм подбора эффективной терапии у пациентов с алкогольной болезнью. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировке выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим.
Публикация материалов исследования.
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 12 – в рецензируемых журналах.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, их обсуждения, главы собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 42 отечественные и 149 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 57 рисунками и 65 таблицами.
Кардиопротективное и кардиотоксическое действие алкоголя: что превалирует?
Вопрос о том, какой из эффектов алкоголя является превалирующим по действию н.а сердечно-сосудистую систему - токсический или протективный - по-прежнему является актуальным, поскольку имеющиеся в литературе сведения весьма противоречивы.
Краткий исторический обзор по этому вопросу был представлен в работе Klatsky AL.,. 1998 [143] .Автор отметил, что классическая алкогольная кардиомиопатия (АКМП) была впервые описана около 160 лет назад, но понимание ее механизмов было затруднено из-за частой встречаемости в популяции beriberi и токсического поражения сердца мышьяком или кобальтом.
В течение последних 60 лет имеется большое количество публикаций о взаимосвязи злоупотребления алкоголем и АГ, хотя механизм по-прежнему остается неясным. «Синдром праздничного сердца» с частой регистрацией суправентрикулярных нарушений ритма у лиц с АБ, был широко известен клиницистам в течение последних 35 лет, хотя по-прежнему, по мнению автора, имеются лишь редкие предположительные данные о конкретных механизмах их развития. Кроме того, имеется ряд публикаций об увеличении риска геморрагических осложнений и снижении риска транзиторной ишемической атаки у пациентов с АБ.
Еще в 1787 году Хеберден сообщил об облегчении течения ИБС при регулярном употреблении алкоголя, при этом обратная ассоциация «алкоголь-атросклероз» неоднократно констатировалась патологоанатомами в начале прошлого столетия.
Международные сообщения, относящиеся к 1819 г., предлагали выбор вариантов напитка как фактор, определяющий выраженность протективного эффекта алкоголя, но в целом проблема частых сердечнососудистых осложнений у лиц с АБ остается нерешенной.
Так, по данным Faintuch JJ., 1995 [108], употребление алкоголя тесно связано с АГ и, при хронической алкогольной интоксикации, с развитием вторичной алкогольной кардиомиопатии (АКМП). Как острое, так и хроническое чрезмерное употребление алкоголя, по мнению тех же авторов, может способствовать индукции аритмий. Однако умеренное употребление алкоголя может являться защитным фактором в развитии ИБС. Исследователи отмечают, что среди лиц с незначительным употреблением алкоголя смертность самая низкая, слегка превышая по продолжительности жизни «трезвенников» и значительно превышая людей с чрезмерным употреблением алкоголя. Сходные взгляды отражены в работе Friedman HS., 1998 [114].
Вазоспастическая стенокардия в результате употребления алкоголя также известна по данным литературы, но детальный механизм алкоголь-индуцированного спазма коронарной артерии по-прежнему неизвестен. В сообщении Kaku В, 1999 [137] представлены 2 наблюдения алкоголь-индуцированной вариантной стенокардии с увеличением уровня endothelin-1. В случае 1 концентрация в плазме endothelin-І составила 3.15 pg/ml перед употреблением алкоголя (нормальным является уровень 2.30 pg/ml) и увеличилась до 4.09 pg/ml спустя 5 часов после употребления алкоголя. После 2 месяцев воздержания от алкоголя endothelin-І концентрация в плазме систавила 2.88 pg/ml и 2.03 pg/ml (нормальный диапазон) через 6 месяцев алкогольного воздержания. Во 2 случае концентрация в плазме endothelin-1 составила 2.44 pg/ml перед употреблением и увеличилась до 4.36 pg/ml спустя 5 часов после приема алкоголя. После 2 месяцев воздержания, концентрация в плазме endothelin-І была 3.04 pg/ml и .уменьшилась до 2.09 pg/ml (нормальный диапазон) через 6 месяцев воздержания. Оба наблюдения позволяют предположить, что имеется взаимосвязь между алкоголь-индуцированной вазоспастической стенокардией и увеличением в плазме endothelin-І концентрации после употребления алкоголя.
Обсуждение преобладания протективного и токсического действия алкоголя представлено также в работе Da Luz PL, 2001 [103].- Авторы отмечают, что по данным большинства исследований, умеренное употребление алкоголя связано с более низким риском ИБС.
Однако превалирование повреждающего действия алкоголя представлено в работе Spies CD, 2001 [184]. Из результатов исследования следует, что при превышении суточной дозы этанола более .1.00 г про.тективное действие алкоголя практически полностью утрачивается. Именно при превышении этой суточной дозы, по мнению авторов, с высокой вероятностью развививается вначале гипертрофия левого желудочка, позднее - АКМП.
Также авторами группы Schoppet М, 2001 [180] приведены данные о механизмах воздействия алкоголя на сердце. Исследователи приводят данные о токсическом действии алкоголя и его метаболита - ацетальдегида-на митохондрии и саркоплазматичекий ретикулум. Выраженность этой токсичности зависит от среднего ежедневного потребления и общей продолжительности потребления алкоголя. По мнению исследователей, отмечается широкий диапазон токсических эффектов алкоголя у разных индивидуумов, при этом могут наблюдаться и некоторые положительные эффекты на сердечно-сосудистую систему (например, увеличение уровня ЛВП крови). Тем не менее, среди очевидных вредных эффектов алкоголя на сердце следует отметить уменьшение сократимости миокарда, АГ, желудочовые и наджелудочковые аритмии, а также вторичную неишемическую дилатационную. АКМП. После употребления больших количеств алкоголя в течение многих лет у пациентов нередко развивается АКМП, которая проявляется дилатацией и снижением сократимости левых камер сердца или обоих желудочков. Э.ндомиокардиальная биопсия пациентов с АКМП верифицирует до 30 % всех случаев миокардитов с лимфоцитарной инфильтрацией. Авторами также приводятся данные .по наиболее эффективному варианту лечения АКМП: полное воздержание от алкоголя даже в ситуации имеющейся умеренной СН может остановить прогрессию, или, в некоторых случаях, даже полностью нивелировать признаки АКМП. В противном случае прогноз как сердечной недостаточности, так.и общей картины АКМП крайне плохой. Помимо отказа от алкоголя, лечение АКМП основано на. базовой традиционной терапии СН.
Вывод о варианте потребления алкоголя и прогрессии коронарного атеросклероза был сделан в исследовании the Stockholm Female Coronary Risk Angiographic Study, результаты которого представлены авторами группы Janszky І в 2004 году [133]. Авторы оценивали ангиографический коронарный риск у 103 женщин в возрасте до 65 лет, госпитализированных с острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которым проводилась коронароангиография (КАГ) в течение 3-6 месяцев, а затем в среднем через 3 года и 3 месяца (срок повторной КАГ варьировал от 2 до 5 лет). Индивидуальное потребление алкогольного напитка было оценено по Стандартизированным анкетным опросникам. Среди женщин средних лет с коронарной болезнью уменьшение потребление алкоголя до 5 г/дёнь являлось защитным фактором от прогрессии коронарного атеросклероза.
Французский парадокс: исследования механизмов протективного действия алкоголя.
С середины 90-х годов в литературе появилось большое количество публикаций о так называемом «французском парадоксе». Многочисленные исследования подтверждали взаимосвязь благоприятной статистики сердечно-сосудистой заболеваемости Франции с высоким содержанием флаваноидов в .красных винах. Было показано, что при одинаковом потреблении жиров с жителями других 16 стран, и при равном, а то и выше среднего, уровне общего холестерина, сердечно-сосудистая смертность во Франции достоверно ниже (Heather S., 1995 [126]). .
Авторы привели данные исследований о том, что красное- вино обладает более полезными свойствами по сравнению с другими видами алкогольных напитков, вероятнее всего, за счет флаваноидов. Флаваноиды индуцируют сосудистую релаксацию за счет механизмов, которые и зависят, и не зависят от закиси азота, ингибируя множественные клеточные реакции, связанные с атеросклерозом и воспалением, в частности, с эндотелиальной экспрессией сосудистой адгезии и выбросом цитокинов из полиморфноядерных лейкоцитов.
В течение последних 5 лет в литературе имеется большое количество публикаций о высокой концентрации в кожице красного винограда природного антиоксиданта - флаваноида резвератрола. В настоящее время имеются результаты исследований, по которым следует, что именно высокой концентрацией резвератрола и объясняется знаменитый французский парадокс.
Генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина в генезе артериальной гипертензии и нарушений сердечного ритма
Как уже упоминалось в разделе 1.3 «Метаболизм этанола и его действие на сердечно-сосудистую систему», при злоупотреблении алкоголем возникает непрерывная симпатадреналовая активация, которая является одним из основных патогенетических звеньев кардиалыюй патологии у пациентов с АБ.
Учитывая особенности патогенеза АГ и нарушений сердечного ритма у этих больных, исследование вариантов генетического полиморфизма рецепторов дофамина и адренорецепторов также может расширить представления о выборе наиболее эффективных классов гипотензивных и антиаритмических препаратов. . Сопряженность обмена двух нейромедиаторных систем - катехоламиновой и дофаминовой -обусловливает необходимость исследования генов-кандидатов обеих этих систем.
Адренорецепторы.
На сегодняшний день морфология и функциональные особенности адренорецепторов являются одними из наиболее изученных. Среди адренорецепторов выделяют а- и Р-адренорецепторы.
Р-адренорецепторы традиционно ассоциируются с основными звеньями патогенеза, кардиальной патологии - АГ, нарушениями сердечного ритма и проводимости, ИБО. Среди Р-адренорецепторов выделяют два подтипа: pi-адренорецепторы р2-адренорецепторы.
Pl-адренорецепторы одинаково чувствительны к адреналину и норадреналину. Plx стимуляция приводит к увеличению частоты (положительный хронотропный эффект) и силы (положительный инотропный эффект) сердечных сокращений и липолизу. Ген pi-адренорецептора (ADRB1) является одним из наиболее часто исследуемых генов-кандидатов. В течение последних 5 лет изучение генетического полиморфизма ADRB1 привлекает внимание многих исследователей [38, 39, 54, 87, 94, 97, 104]. Имеются публикации, в которых оценивается взаимосвязь вариантов полиморфизма с патогенезом АГ, индивидуальной чувствительностью пациента к р-адреноблокаторам, а также с различными нарушениями ритма.
Одними из наиболее изученных вариантов полиморфизма являются следующие варианты:
замена серина на глицин в позиции 49 (Ser49Gly);
замена аргинина на глицин в позиции 389 (Arg389Gly).
Так, например, исследователи группы В.А. Шульмана [87] получили результаты, позволяющие утверждать, что гетерозиготный вариант генотипа рі-адренорецепторов Ser49Gly можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения ФП. При этом, по мнению авторов, предиктором возникновения идиопатической ФП может служить также генотип Gly49Gly, хотя в данной работе достоверной ассоциации получено не было.
Взаимосвязь генетического полиморфизма гена ADRB1 с индивидуальной чувствительностью к действию Р-адреноблокаторов была показана в исследовании Bruck Н. и соавт., 2005 [97]. Полученные авторами результаты демонстрировали, что бисопролол блокировал воздействие агониста Р-адреноблокаторов добутамина на гемодинамику и гуморальный статус (повышение активности ренина) в большей степени у носителей аллеля Arg389, чем у носителей Gly389 (42% в белой популяции). Это позволило авторам предположить, что именно у носителей аллеля Arg389 эффективность бисопролола (гипотензивная, . антиаритмическая и антиангинальная) будет наиболее выраженной.
В то же время, результаты других исследований (Минушкина Л.О., [54]) были противоположными: достоверных различий по динамике систолического и диастолического давления и ЧСС как в покое, так и при нагрузке у больных с разными генотипами полиморфного маркера Gly/Arg389 гена ADRB1 на фоне терапии бетаксололом выявлено не было.
У бразильских исследователей группы Biolo А., 2008 [94] варианты генетического полиморфизма ADRB1 Arg/Gly 389, как и варианты полиморфизма Ser/Gly49, не оказывали влияния на выраженность симптомов СН. Однако у лиц с аллелем Gly389 достоверно чаще выявлялись желудочковые нарушения ритма, а у лиц с вариантом Arg389 отмечен больший эффект Р-адреноблокаторов.
Р2-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину; при их стимуляции наступает вазо- и бронходилатация. Ген Р2-адренорецептора (ADRB2) является доказанным геном-кандидатом, ответственным за наследование Р2-адренорецептора.
Генетический полиморфизм гена ADRB2 гораздо менее изучен по сравнению с геном ADRB1, что связано, несомненно, с физиологическими различиями pi- и р2-адренорецепторов. В "настоящее время различными исследователями изучено. 13 однонуклеотидных полиморфизмов ADRB2, при этом вариант кодона 27 (Q/E27) в последнее время исследовался наиболее часто.
При стимуляции р2-адренорецепторов коронарных артерий возникает их вазодилатация. Поэтому связь структурной организации 32 -адренорецепторов и АГ может быть обусловлена именно нарушением [32-зависимой вазодилатации. В частности, исследования группы De Groote P. [104] не показали наличия взаимосвязи между пятью вариантами генетического полиморфизма гена ADRB2, ЧСС, фракцией выброса левого желудочка и индивидуальной чувствительностью к терапии Р-адреноблокаторами.
Изучение генетического полиморфизма а-адренорецепции представляется также актуальной. Стимуляция а 1-адренорецепторов приводит к возникновению вазоконстрикции, блокада - к вазодилатации. Следовательно, степень выраженности вазоконстрикции при. их стимуляции, а также вазодилатации при их блокаде могут быть связаны с АГ и рефлекторной индукцией нарушений сердечного ритма.
Роль ос2-адренорецепторов в обоих патологических состояниях также важна: по данным Kurnik D, 2006 их стимуляция регулирует симпатическую нейротрасмиттерную передачу в центральной нервной системе [147].
Принято выделять три подтипа а2-адренорецепторов: а2А, а2В и а2С. Для исследовательской кардиологии наибольший интерес представляет подтип а2А: этот вариант рецепторов обеспечивает высокочастотную пресинаптическую передачу импульсации с симпатических нервов в проводящей системе сердца. Подтип а2А детерминируется геном ADR2A, следовательно, анализ вариантов генетического полиморфизма гена ADR2A может также внести свой вклад в представления о патогенезе АГ и нарушениях сердечного ритма.
Таким образом, исследования Kurnik D. [147], проведенные на здоровых добровольцах, не выявили связи генетического полиморфизма вариантов ADRA2A Msp 1, A/G261, С/Т68 гена ADRA2A ни с ЧСС, ни с АД, ни с уровнем норэпинефрина плазмы.
Рецепторы дофаминовой неиротрансмиттернои системы (дофаминовые рецепторы).
Нейрохимической основой феномена зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) является хроническая дисфункция дофаминовой неиротрансмиттернои системы мозга, в первую очередь затрагивающая систему подкрепления [5,6,83]. Клинические проявления такой зависимости выступают в качестве сверхсложного, "мозаичного" фенотипа, определяемого многовариантным взаимодействием генов.
Дофамин - один из нейромедиаторов, участвующих в пресинаптической неиротрансмиттернои передаче сигналов между мозговыми нейронами. Доказано, что врожденный дефект дофаминовой нейромедиации в системе подкрепления мозга является основой склонности . к депрессивным состояниям, постоянному чувству неудовлетворенности, эмоциональной нестабильности. Субъекты с таким дефицитом характеризуются постоянным поиском новизны и склонностью к рискованному поведению [5, 6, 95, 122, 130, 158].
Особенности течения АГ
У пациентов с АБ, принявших участие в исследовании, отмечалось несколько периодов подъема АД:
1. АГ во время запоя в день поступления в наркологический стационар- у пациентов обеих групп;
2. АГ в течение следующих 72 часов алкогольного абстинентного синдрома (AAG) - у пациентов обеих групп;
3. АГ в раннем (1 месяц) и позднем постабстинентном периоде (ПАП) -только у пациентов группы 1.
Особенности течения АГ у пациентов группы 2.
Для пациентов группы 2 (п=70), при обследовании которых в раннем ПАП не было выявлено. значимой , кардиальной патологии, были характерны следующие особенности АГ во время запоя и ААС:
1. АГ регистрировалась только во время запоя и в течение первых 24 -72 часов ААС;
2. подъемы АД не превышали 150/100 мм рт. ст. или оставались нормальными высокими, сопровождались умеренно выраженной (не более 90 в минуту) синусовой тахикардией;
3. для коррекции подъема АД было достаточным использование 40 мг пропранолола; 4. в раннем и позднем ПАП регистрировалось оптимальное, нормальное и нормальное высокое АД.
Никто из пациентов этой группы не получал постоянной гипотензивной терапии ни в период госпитализации в наркологический стационар, ни в предшествующие периоды ремиссии алкогольной болезни.
В течение последующего динамического наблюдения все пациенты этой группы осуществляли обязательные контрольные визиты. Необходимость в дополнительных визитах возникала у 15 пациентов по инициативе самих пациентов.
Как контрольные, так и дополнительные визиты сопровождались физйкальным осмотром больных и проведеним инструментальных (ЭКГ . покоя, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД, трансторакальная эхокардиография). У этих больных не выявлялись значимые нарушения сердечного ритма и проводимости, однако с частотой 1 раз в 3-6 месяцев у 15 (21.4%) больных этой группы регистрировались пограничные (не более 145/90 мм рт. ст.) значения АД. Периоды пограничной АГ совпадали с нарушениями сна, появлениями устрашающих сновидений и сопровождались чувством внезапной необъяснимой тревоги в период бодрствования. Все эти пациенты получали курсовую психотропную терапию в соответствии с назначениями нарколога, на фоне чего отмечалась устойчивая стабилизация значений АД. В то же время среди этих пациентов также были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых осложнений (2 геморрагических инсульта, 2 ишемических инсульта и 2 синкопальных состояния во время пароксизма устойчивой желудочковой тахикардии).
Случаев смерти среди больных этой группы зарегистрировано не было.
Особенности течения АГ у пациентов группы 1.
Среди всех симптомов сердечно-сосудистой патологии самым распространенным симптомом была АГ - регистрировалась у 148 пациентов группы 1, причем у 106 пациентов не сопровождалась другими симптомами сердечно-сосудистой патологии. Таким образом, среди всех пациентов с АБ, принявших участие в исследовании, этот симптом регистрировался у 56.9% (рисунок 3).
Для пациентов группы 1, у которых регистрировались подъемы АД (п=148) во время ААС и в ПАП, были отмечены следующие особенности течения АГ:
1. АГ была зарегистрирована на момент поступления и продолжала регистрироваться в течение следующих 72 часов (ААС), несмотря на постоянную медикаментозную коррекцию;
2. подъемы АД могли быть как умеренными систолическими (не превышать 150-160 мм рт. ст.), так и выраженными систолодиастолическими и достигать 220/110 мм рт. ст.;
3. общепринятые и традиционные средства коррекции подъема АД (нифедипин, каптоприл, пропранолол) во время периода стационарного наблюдения были недостаточно эффективными или гипотензивный эффект был непродолжительным;
4. пациенты, у которых через 72 часа после госпитализации продолжали регистрироваться подъемы АД, нуждались в назначении гипотензивной терапии на длительный период;
5. АГ могла легко корректироваться г в ПАП или сохраняться в течение длительного времени с необходимостью периодической коррекции терапии.
Всем пациентам группы 1 была предложена терапия гипотензивными препаратами в соответствии с Российскими и международными рекомендациями и стандартами лечения. Эффективность гипотензивной терапии контролировалась с помощью суточного мониторирования АД при очередном визите.
Среди пациентов с АГ без других симптомов сердечно-сосудистой патологии (п=106) гипотензивная терапия проводилась в течение 1 месяца (рисунок 4).
Со 2-го месяца в периоде амбулаторного наблюдения пациентам было предложено самостоятельно снизить дозы гипотензивных препаратов и отмечать значения АД в дневнике наблюдения. При контрольном визите к 3 мес наблюдения в постоянной гипотензивной терапии нуждались 80 пациентов (75.5%), к 6-9 мес - 64 пациента (61.1%). К 12 месяцам наблюдения из-за низкой приверженности к лечению из наблюдения выбыло 7 больных. Таким образом, к концу 1 года наблюдения подгруппа АГ включала в себя 99 человек, из которых необходимость в постоянной гипотензивной терапии имелась у 52 больных (52.5%). К 18 месяцам наблюдения постоянную гипотензивную терапию получали 32 человека (323%), к 24 месяцам - 10 человек (10.1%). К 36 месяцам наблюдения необходимость в гипотензивной терапии сохранялась у 9 пациентов (9.1%).
Среди пациентов с пароксизмальными суправентрикулярными нарушениями сердечного ритма (п=37) на момент распределения пациентов на группы в гипотензивной терапии нуждались 17 человек (45.9%, рисунок 4).
Через 3 месяца наблюдения на фоне антиаритмической и (при необходимости) гипотензивной терапии среди пациентов этой же группы необходимость в терапии гипотензивными препаратами возникала у 27 пациентов (72.9%). К 6-9 месяцам наблюдения на фоне терапии необходимость постоянного приема антиаритмических препаратов регистрировалась у 25 пациентов (67.6%). К концу 1 года наблюдения из исследования выбыли 4 пациента, страдавшие пароксизмалыюй формы фибрилляции предсердий по причине низкой приверженности к лечению. Таким образом, к 12 месяцам месяцев наблюдения пароксизмальные наджелудочковые нарушения сердечного ритма были у 33 пациентов, из которых необходимость постоянной гипотензивной терапии возникала у 20 пациентов (60.6%). К 18 месяцам наблюдения необходимость в постоянном приеме гипотензивных препаратов сохранялась у 15 человек (47.3%), к 24 месяцам - у 7 человек (21.2%). К 36 месяцам наблюдения необходимость постоянного приема гипотензивных препаратов была отмечена у 6 пациентов (18.2%о).
Среди пациентов с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма (п=23) на момент распределения пациентов на группы гипотензивная терапия была назначена 15 пациентам (65.2%, рисунок 4). Через 3 месяца наблюдения необходимость в приеме гипотензивных препаратов сохранялась у 14 пациентов (60.9%), через 6-9 мес - у 15 пациентов (65.2%). К концу 1 года наблюдения из исследования выбыли 7 пациентов с пароксизмами неустойчивой желудочковой тахикардии из-за низкой приверженности к лечению. Таким образом, к 12 месяцам наблюдения в исследовании приняло участие 16 пациентов с симптомными желудочковыми нарушениями сердечного ритма, из которых необходимость в постоянной гипотензивной терапии сохранялась у 15 пациентов (93.8%). К 18 месяцу наблюдения постоянно гипотензивные препараты принимали 15 человек (93.8%), к 24 месяцам - 14 больных (87.5%). К 36 месяцам наблюдения необходимость в постоянном приеме гипотензивных препаратов отмечалась у 13 пациентов (81.3%).
Особенности гипотензивной и антиаритмической терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде
Для достижения гипотензивного эффекта были использованы следующие препараты:
ингибиторы АПФ (эналаприл 5-10 мг/сут; лизиноприл 2.5-20 мг/сут);
пролонгированные Р-адреноблокаторы (бетаксолол 5-20 мг/сут; бисопролол 2.5-10 мг/сут; небиволол 2.5-10 мг/сут);
дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 2.5-10 мг/сут; фелодипин 2.5-10 мг/сут; нифедипин 10-40 мг/сут);
не дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем 60-240 мг/сут; верапамил 40-240 мг/сут)
Поскольку среди пациентов с АБ в раннем постабстинентном периоде нередко регистрировалась патогенетически обусловленная гиперурикемия, мы не использовали среди гипотензивных препаратов диуретические препараты.
Последовательная схема подбора оптимальной и наиболее эффективной гипотензивной монотерапии или комбинации представлена на рисунке 8.
Критериями эффективности гипотензивной терапии было достижение целевых значений АД по результатам контрольного СМАД после каждой смены монотерапии или комбинации: среднесуточное АД 125-130/80 мм рт. ст., среднее дневное - 130-135/85 мм рт. ст., среднее ночное - 120/70 мм рт. ст. (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями ВНОК, 2009 и Рекомендациями Европейского Общества по артериальной гипертензии, 2007).
Для достижения антиаритмического эффекта использовались следующие препараты:
препараты 1С класса: аллапинин 75 мг/сут
препараты II класса: пролонгированные (3-адреноблокаторы (бетаксолал 5-20 мг/сут; бисопролол 2.5-10 мг/сут; небиволол 2.5-10 мг/сут);
препараты III класса: амиодарон 200-600 мг/сут.
препараты IV класса: не дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем 60-240 мг/сут; верапамил 40-240 мг/сут);
Последовательная схема подбора антиаритмической монотерапии или комбинации представлена на рисунке 9.
Критериями эффективности антиаритмической терапии было отсутствие пароксизмальных желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, отсутствие парной и групповой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии по результатам контрольного суточного монитбрирования ЭКГ после каждой смены антиаритмического препарата (комбинации препаратов) или после каждой коррекции дозы препарата (комбинации препаратов), а также при каждом очередном обязательном или дополнительном визите в соответствии с дизайном исследования.
Среди пациентов с АГ без других симптомов кардиалыюй патологии в течение 1 месяца наблюдения эффективная монотерапия Р адреноблокатором проводилась у 55 человек (51.9%). Необходимость в приеме второго препарата (эффективная комбинация «дигидропиридиновыи антагонист кальция+Р-адреноблокатор») возникла у 51 человека (48.1%). При контрольном визите к 3 мес наблюдения в постоянной гипотензивной терапии нуждались 80 пациентов (75.5%), к 6-9 мес - 64 пациента (60.4%). В эти периоды наблюдения все пациенты принимали (3-адреноблокаторы, в приеме комбинации ф-адреноблокаторы+дигидропиридиновый антагонист кальция» возникла необходимость у 13 больных (12.3%). К 12 месяцам наблюдения из-за низкой приверженности к лечению из исследования выбыло 7 больных. Таким образом, к концу 1 года наблюдения подгруппа АГ включала в себя 99 человек, из которых необходимость постоянной гипотензивной терапии имелась у 52 больных (52.5%). У всех пациентов проводилась монотерапия Р-адреноблокаторами в указанных выше дозах с достижением целевых значений АД. К 18 месяцам наблюдения постоянную гипотензивную терапию получали 32 человека (32.3%), к 24 месяцам - 10 человек (10.1%), к 36 месяцам наблюдения - 9 пациентов (9.1%). В терапии также использовались только 3-адреноблокаторы. Варианты эффективной гипотензивной терапии в различные сроки наблюдения этих пациентов представлены на рисунке 10.
Таким образом, у пациентов с АҐ без других кардиальных симптомов для достижения оптимального гипотензивного эффекта достоверно чаще проводилась монотерапия Р-адреноблокаторами (р=0.01), а комбинация «дигидропиридиновый антагонист кальция+Р-адреноблокатор» использовалась только в первые 9 месяцев наблюдения. Ни у одного из пациентов этой подгруппы ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл) не были эффективными.
Среди пациентов с пароксизмальными суправентрикулярными нарушениями сердечного ритма (п=37) на момент распределения больных на группы в гипотензивной и антиаритмической терапии нуждались 17 человек (45.9%, рисунок 11). Остальные пациенты имели суправентрикулярные нарушения сердечного ритма (симптомную одиночную частую или редкую суправентрикулярную экстрасистолию), при которых прием антиаритмических препаратов не был абсолютно показан, а также нормальные значения АД.
За 1 месяц наблюдения монотерапия Р-адреноблокаторами была эффективной у 8 пациентов (21.6%), а необходимость в комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция+Р-адреноблокатор» возникла у 9 человек (24.3%). У 2 пациентов в течение первых 2 недель эффективной - оказалась комбинация «ингибитор АПФ+Р-адреноблокатор» (5.4%). Через 3 месяца наблюдения среди пациентов этой же группы необходимость в терапии гипотензивными препаратами возникала у 27 пациентов (72.9%). При этом монотерапия р-адреноблокаторами была эффективной лишь у 2 пациентов (5.4%). У 25 пациентов была эффективной комбинация «дигидропиридиновый антагонист кальция+Р-адреноблокатор» (67.6%), у 1 пациента был также эффективен ингибитор АПФ (2.7%). К 6-9 месяцам наблюдения на фоне терапии необходимость постоянного приема антиаритмических препаратов регистрировалась у 25 пациентов (67.6%). Однако ни у одного из пациентов этой группы не было показаний к приему препаратов с высокой антиаритмической активностью: монотерапия р-адреноблокаторами была эффективной у. 10 больных (32.4%), у 15 пациентов была эффективна комбинация «дигидропиридиновый антагонист кальция+Р-адреноблокатор» (40.5%). Ингибиторы АПФ не были эффективными ни у одного из пациентов этой группы. К концу 1 года наблюдения из исследования выбыли 4 пациента, страдавшие пароксизмальной формы фибрилляции предсердий по причине низкой приверженности к лечению. Таким образом, к 12 месяцам наблюдения участие в исследовании продолжило 33 пациента, с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма, из которых необходимость в постоянной гипотензивной терапии возникала у 20 пациентов (60.6%). Монотерапия Р-адреноблокаторами проводилась 15 пациентам (45.5%), в комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция+Р-адреноблокатор» нуждались 5 пациентов (15.2%). К 18 месяцам наблюдения необходимость в постоянном приеме гипотензивных препаратов сохранялась у 15 человек (47.3%), всем этим пациентам было достаточным назначение Р-адреноблокаторов в качестве монотерапии.
