Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Современный взгляд на метаболический синдром 11
1.1. Синдром инсулинорезистентности - основа метаболического синдрома 12
1.2. Значение дисфункции эндотелия в патофизиологии метаболического синдрома 18
1.3. Роль Р-адреноблокаторов и агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении метаболического синдрома 25
1.4. Метаболические эффекты питьевых минеральных вод 32
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных 37
2.2. Методы исследований 41
Глава 3. Суточный профиль артериального давления, состояние внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при поступлении в санаторий
3.1. Суточный профиль АД и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом 50
3.2. Состояние углеводного обмена у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом 57
3.3. Липидный профиль у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом 60
3.4. Показатели функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом 62
Глава 4. Эффективность реабилитации больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом с включением небиволола, моксонидина и питьевых минеральных вод на этапах реабилитации
4.1. Влияние небиволола, моксонидина и их комбинаций с сульфатной кальциевой магниевой минеральной водой на суточный профиль АД и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом 70
4.2. Динамика углеводного обмена у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на фоне антигипертензивной терапии и минеральных вод на этапах реабилитации 82
4.3. Метаболизм липидов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при комбинированном применении минеральных вод, небиволола и моксонидина на этапах реабилитации 90
4.4. Влияние антигипертензивной терапии в комбинации с сульфатной кальциевой минеральной водой на показатели функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на этапах реабилитации 93
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 105
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- Синдром инсулинорезистентности - основа метаболического синдрома
- Значение дисфункции эндотелия в патофизиологии метаболического синдрома
- Роль Р-адреноблокаторов и агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении метаболического синдрома
- Влияние небиволола, моксонидина и их комбинаций с сульфатной кальциевой магниевой минеральной водой на суточный профиль АД и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом
Введение к работе
Проблема лечения и реабилитации больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом остается одной из актуальных задач современной кардиологии и восстановительной медицины [17, 88, 101].
Сочетание артериальной гипертензии (АГ) с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностыо, дислипидемией составляет кластер метаболического синдрома (МС), который способствует формированию атеросклеротических процессов и становится патологической основой для возникновения, прежде всего, инфаркта миокарда, недостаточности кровообращения, мозгового инсульта, определяя высокую инвалидизацию и смертность [88, 144, 186].
Существующие принципы лечения больных АГ с метаболическим синдромом в основном направлены на нормализацию АД без усугубления инсулинорезистентности и метаболических нарушений. Применение 0-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков у больных с МС длительное время считалось нецелесообразным, в связи с развитием негативных метаболических изменений. В то же время установлено благоприятное влияние на метаболический профиль агонистов имидазолиновых рецепторов - моксонидина, в механизме действия которых ведущую роль играет снижение симпатической активности нервной системы со способностью положительно влиять на чувствительность тканей к инсулину [34, 153]. Кроме того, в последние годы создан целый ряд (3-блокаторов с высокой селективностью, способных блокировать только р]-адренорецепторы, такие как небиволол, обладающий прямым сосудорасширяющим эффектом в результате активации эндотелиальной системы оксида азота [63, 131, 267], однако его эффективность у больных АГ с метаболическим синдромом до конца не изучена.
Остаются до сих пор не разработанными вопросы реабилитации больных с метаболическим синдромом, как в санаторных, так и в амбулаторных условиях с применением медикаментозных и немедикаментозных средств. При этом известно, что некоторые минеральные воды (MB) способны активизировать инсулиновую регуляцию метаболизма за счет увеличения числа инсулиновых рецепторов и повышения чувствительности тканей к этому гормону, позитивно влияя на гемодинамику, липидный метаболизм и другие нарушения при метаболическом синдроме [40, 81, 95]. Однако данные о влиянии комбинированного применения питьевых минеральных вод и антигипертензивных препаратов на течение заболевания, суточный профиль артериального давления и метаболические изменения у больных АГ с метаболическим синдромом практически отсутствуют. Между тем, в последние годы в восстановительном лечении данной категории пациентов санаторно-курортное лечение с применением местных природных лечебных факторов играет огромную роль, и количество таких больных в санаторно-курортных учреждениях неуклонно возрастает [59, 127].
Все вышеизложенное определяет актуальность, цель и задачи наших исследований.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обоснование применения небиволола, моксонидина и сульфатной кальциевой минеральной воды в восстановительном лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на этапах реабилитации с оценкой их влияния на клинико-гемодинамические и метаболические параметры, функциональное состояние эндотелия.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Исследовать влияние небиволола на суточный профиль АД, параметры внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и оценить его эффективность в сравнении с моксонидином на этапах реабилитации.
2. Проанализировать в сравнении с моксонидином воздействие небиволола на показатели функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на этапах реабилитации.
3. Изучить влияние небиволола и моксонидина на показатели углеводного и липидного обмена у больных АГ с метаболическим синдромом.
4. Оценить клиническую эффективность и влияние сульфатной кальциевой магниевой минеральной воды «Нурлы» в сочетании с антигипертензивной терапией на функциональное состояние эндотелия, углеводный и липидный обмен у больных АГ с метаболическим синдромом в условиях санатория.
5. Разработать комплекс восстановительного лечения больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на основе антигипертензивной терапии и применения питьевых минеральных вод на этапах реабилитации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основе комплексной оценки функционального состояния эндотелия сосудов, углеводного и липидного метаболизма, клинико-гемодинамических параметров у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом выявлены значимые нарушения эндотелиальной функции в зависимости от степени метаболических изменений с повышением уровня эндотелина-1, тромбоксана В2, Р-селектина, снижением ЭЗВД, ЭНЗВД, простациклина.
Впервые дана сравнительная оценка влияния селективного pV адреноблокатора небиволола и агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина и их сочетания с питьевой сульфатной кальциевой магниевой минеральной водой на показатели эндотелиальной функции, углеводного и липидного метаболизма, суточный профиль АД и параметры внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на этапах реабилитации.
Показано, что применение небиволола в отличие от моксонидина у больных с метаболическим синдромом приводит к более позитивным изменениям вариабельности АД, улучшает величины и скорости утреннего подъема АД и параметры внутрисердечной гемодинамики.
Установлено, что применение небиволола в комплексной реабилитации больных АГ с метаболическим синдромом способствует улучшению вазорегулирующей функции эндотелия, снижению эндотелина-1, Р-селектина, возрастанию простациклина, при менее значимых сдвигах параметров на фоне моксонидина.
Продемонстрировано, что применение в комплексной реабилитации больных АГ с метаболическим синдромом минеральной сульфатной кальциевой магниевой воды в значительной степени улучшает углеводный и липидный метаболизм, способствуя снижению инсулинорезистентности, уровней глюкозы, инсулина, С-пептида. Выявлено, что на фоне небиволола, моксонидина и приема минеральной воды отмечается эффективное снижение параметров артериального давления, улучшение внутрисердечной гемодинамики.
Показано, что комплексная терапия с использованием питьевой минеральной воды и небиволола, в сравнении с моксонидином, в большей степени позитивно влияет на функциональное состояние эндотелия у больных с метаболическим синдромом.
Впервые на основе полученных данных разработан комплекс восстановительного лечения пациентов АГ с метаболическим синдромом на основе антигипертензивной терапии и применения сульфатной кальциевой магниевой минеральной воды «Нурлы» на санаторном этапе.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Обоснована высокая эффективность применения небиволола в отношении улучшения функционального состояния эндотелия, показателей суточного профиля АД, внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом в сравнении с моксонидином.
Показано, что применение небиволола целесообразно у больных с метаболическим синдромом с нарушением функции эндотелия сосудов.
Показано, что сочетание внутреннего приема слабоминерализованной сульфатной кальциевой воды с небивололом и моксонидином способствует повышению эффективности санаторно-курортной терапии больных с метаболическим синдромом. Выработаны дифференцированные подходы применения минеральной воды и антигипертензивной терапии на санаторном этапе в зависимости от выраженности метаболических нарушений.
Предложен дополнительный критерий эффективности восстановительного лечения больных с метаболическим синдромом в виде комплексного исследования динамики показателей функционального состояния эндотелия, метаболического статуса и суточного профиля АД на этапах реабилитации.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Включение небиволола и моксонидина в комплекс восстановительного лечения больных АГ с метаболическим синдромом на этапах реабилитации способствует регуляции суточного профиля АД, вызывает позитивные изменения внутрисердечной гемодинамики.
2. Применение небиволола и моксонидина в комплексной реабилитации больных АГ с метаболическим синдромом приводит к улучшению показателей эндотелиальной функции.
3. Комбинированное применение антигипертензивной терапии с сульфатной кальциевой минеральной водой в условиях санатория при АГ с метаболическим синдромом вызывает значительное улучшение углеводного и липидного метаболизма с позитивными сдвигами клинико-гемодинамических параметров и функции эндотелия.
ГЛАВА І. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
В настоящее время большое внимание уделяется исследованию развития метаболических нарушений при артериальной гипертензии. Метаболический синдром X характеризуется наличием у пациентов сочетания артериальной гипертензии, абдоминального ожирения, дислипидемии, сахарного диабета II типа и повышенной толерантности к глюкозе, являющихся факторами риска развития атеросклероза [88, 100, 131]. В последние годы понятие метаболического синдрома было дополнено новыми характеристиками: гиперурикемия, микроальбуминурия, нарушения гемостаза, активация симпатической нервной системы, гипертрофия миокарда и гиперандрогения у женщин. Доказано, что в основе каждой патологии из названного сочетания, как и синдрома в целом, лежит единый биохимический механизм - резистентность периферических тканей к действию инсулина, характеризующаяся устойчивой тенденцией к понижению инсулинзависимого транспорта глюкозы в клетки, особенно мышечной ткани [20,87,177,259,263].
Впервые Reaven G.M. в 1988 г. [240] обобщив данные многочисленных исследований, сделал вывод, что гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов (ТГ) и понижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови, а также артериальная гипертензия могут развиваться в результате понижения чувствительности тканей к действию инсулину. Для обозначения упомянутого симптомокомплекса автор предложил термин синдром X. В 1989 г. Kaplan N.M. дополнительно выделил абдоминальное ожирение, как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (сахарным диабетом II типа, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией) ввел понятие смертельный квартет, подчеркнув этим, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний [206]. В 1992 г. Haffher S.M. предложил термин синдром инсулинорезистентности т.к. по его мнению, он хорошо отражает этиологию синдрома [190].
Однако в 1993 г. Resnick L.M. опубликовал свою теорию формирования синдрома X [241]. Согласно ей артериальная гипертензия, инсулиннезависимый сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, а также гипертрофия левого желудочка - это важнейшие клинические проявления единого заболевания - «генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь». Основным ее этиологическим фактором является мембранный дефект, приводящий к повышению концентраций свободных цитозольных ионов кальция и натрия и к понижению внутриклеточной концентрации ионов магния, а также рН. Резистентности к инсулину автор отводит роль патогенетического механизма реализации данного мембранного дефекта.
Начиная с середины 90-х г.г. чаще всего используется термин метаболический синдром, предложенный Henefeld М. и Leonhardt W. еще в 1980 г. [194], то есть до опубликования Reaven G.M. его концепции. В нашей литературе наиболее часто употребляется термин метаболический синдром X [7, 20, 47, 55, 77].
Синдром инсулинорезистентности - основа метаболического синдрома
По данным Reaven G.M., инсулинорезистентность (ИР) встречается более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе ведущих малоподвижный образ жизни [239]. Как правило, состояние ИР у них сочетается с дислипидемией идентичной той, которая имеется у больных с сахарным диабетом II типа и повышенным риском развития атеросклероза.
Инулинорезистентность определяется как снижение реакции инсулиночувствительных тканей на физиологические концентрации инсулина. В основе ИР лежит нарушение как рецепторних, так и пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала [75, 113, 186].
Изучение механизмов развития рецепторной ИР представляет большой научный и практический интерес. Если упростить механизм действия инсулина, то его можно представить каю процесс, происходящий на трех уровнях. Первый — начальные события, относящиеся к активации рецепторной тирозинкиназы. Этот уровень включает в себя сам инсулиновый рецептор, инсулин-рецепторный субстрат и взаимодействующие с этим субстратом молекулы. Второй - это каскад сериновых реакций фосфорилирования и дефосфорилирования, сконцентрированных на ферменте МАП-киназе. Третий - заключительные биологические эффекторы инсулинового каскада. К ним относятся молекулы-транспортеры глюкозы, которые под действием инсулина транслоцируются из межклеточного пространства в плазматическую мембрану, ферменты, необходимые для гликогенного и липидного синтеза, а также протеины, обеспечивающие действие инсулина на экспрессию гена и клеточный рост [11, 28, 209].
Нарушения действия инсулина на первом уровне представляют наибольший интерес, так как именно здесь начинается его действие и происходит дивергенции инсулинового сигнала, так гормон связывается со специфическим рецептором. Сам инсулиновый рецептор располагается на плазматической мембране клетки и представляет собой тетромерный протеин из семейства тирозин-киназных ферментов, состоящий из двух субъединиц — аир. Обе эти субъединицы образуются от однократно измененного предшественника (прорецептора), который закодирован единственным геном и состоят из различных аминокислот. Главной функцией а-субъединицы, является подавление киназной активности, представленной в Р1субъединице. Если же а-субъединица смещена или модифицирована в результате протеолиза или какого-либо другого мутагенеза, то тирозинкиназная активность органически возрастает. Таким образом, инсулиновый рецептор функционирует как погранично-мембранный фермент с регуляторной а-субъединицей и каталитической (З-субъединицей. Инсулин связывается с а-субъединицей в результате чего происходят конформационные изменения в рецепторе и повышение киназной активности в 3-субъединице [161].
В настоящее время доказано, что для передачи инсулинового сигнала абсолютно необходима активация тирозинкиназы инсулинового рецептора. Мутации в рецепторе инсулина, влияющие на его способность претерпевать самофосфорилирование приводят к утрате способности инсулина действовать как тирозинкиназа, что ведет к утрате способности рецептора передавать сигнал и влиять на метаболические процессы. В зависимости от местоположения мутации инсулинорезистентность может развиваться как путем видоизменения инсулин связующей зоны, так и изменения киназной активности, рецепторного процессинга или перемещения рецептора по мембране [255].
Другим, не менее важным компонентом действия инсулина на первом уровне является наличие физиологического субстрата для инсулинового рецептора. Экспериментальные достижения последних лет позволили выделить специфический инсулин-рецепторный субстрат, названный IRS-1 и определить его важнейшие функции. IRS-1 является цитоплазматическим протеином и широко представлен в тканях, подвержен фосфорилированию на многочисленных тирозиновых участках в ответ на инсулиновую стимуляцию [11, 209]. Это приводит к перемещению фосфатных групп от АТФ к многочисленным тирозиновым остаткам в самом рецепторе инсулина, а также фосфорилированию внутриклеточных протеиновых субстратов. В результате таких последовательных преобразований происходит реализация различных эффектов инсулина. Количество IRS-1 тщательно регулируется во время клеточной дифференциации, а также изменяется в зависимости от физиологического состояния организма и при заболеваниях [11, 255].
Другой причиной PIP может быть изменение инсулин-опосредованной активации ФИ-3-киназы. Активность ФИ-3 киназы снижается в условиях хронической гиперинсулинемии и повышается при дефиците инсулина [255].
Важную роль в развитии и прогрессировании ИР играет сама висцеральная жировая ткань. Снижение числа инсулиновых рецепторов обнаруживается на адипоцитах и значительно в меньшей степени в мышечных клетках. Снижение же активности тирозинкиназы инсулинового рецептора выявляется как в мышечных, так и в жировых клетках. Нарушения транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 на плазматическую мембрану наиболее выражены в адипоцитах [204]. Более того, как свидетельствуют исследования, ИР при ожирении развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени. И только на фоне накопления большого количества липидов в адипоцитах и увеличения их размеров развивается состояние ИР в жировой ткани, которое способствует дальнейшему усилению метаболического синдрома [113, 246]. В целом ряде работ показано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы снижается при прогрессировании ожирения. С помощью клэмп-метода выявлена также прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР [93, 156, 204, 246].
Основными патофизиологическими механизмами, обуславливающими столь тесную взаимосвязь между ИР и ожирением, особенно абдоминально-висцерального типа, являются генетические факторы, которые влияют как на развитие ИР, так и на функциональные возможности Р-клеток [75, 204, 223, 263].
Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Увеличенные адипоциты синтезируют большое количество цитокинов, особенно TNF-a (фактор некроза опухоли-а) и лептина. TNF-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина IRS-1, а также тормозить экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы (GLUT-4), как в жировой, так и в мышечной ткани. Как показано in vitro TNF-a может стимулировать секрецию лептина. Предполагается, что лептин в печени тормозит действие инсулина, влияя на активность РЕРСК-фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза, а также оказывает в жировых клетках аутокринное действие и тормозит стимулированный инсулином транспорт глюкозы [11, 156].
Жировая ткань висцеральной области обладает высокой метаболической активностью в ней происходят как процессы липогенеза, так и липолиза. Среди гормонов, участвующих в регуляции липолиза в жировой ткани, ведущую роль играют катехоламины и инсулин: катехоламины через взаимодействие с а- и р-адренорецепторами, а инсулин - через специфические рецепторы. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют высокую плотность [3-адренорецепторов, особенно Рз-типа, относительно низкую плотность a-адренорецепторов и рецепторов к инсулину [11, 92, 204].
Значение дисфункции эндотелия в патофизиологии метаболического синдрома
Последние годы ознаменовались интенсивным развитием нового направления фундаментальных и клинических исследований - изучения роли дисфункции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [19,37,66,179,188,252,264].
Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой одноклеточный непрерывный слой, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [37, 66, 86, 179].
При различных патологических состояниях функции сосудистого эндотелия могут нарушаться, что в мировой литературе обозначается как «эндотелиальная дисфункция» и/или «поврежденный эндотелий» [66, 90, 179]. В настоящее время фактически изменение любой функции эндотелия относят к разряду эндотелиальной дисфункции (рис. 2).
Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (N0). Открытие ключевой роли N0 в патогенезе ССЗ принадлежит R.Furchgott и J.Zawadzki (1980), которые впервые показали, что только при наличии эндотелиальных клеток увеличение дозы ацетилхолина вызывало релаксацию сосуда, подвергшегося предварительной констрикции под влиянием норадреналина. При отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдалась либо вазоконстрикция, либо отсутствие релаксации [188].
Известно, что оксид азота вырабатывается в эндотелиальных клетках из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы (NOS) [45, 97, 191]. Основными функциями этого медиатора являются релаксация сосудов, подавление миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, контроль сосудистой проницаемости и экспрессии адгезивных молекул, предупреждение адгезии и агрегации тромбоцитов [105, 180,229,230].
К настоящему времени проведено достаточно исследований у больных АГ, доказавших наличие нарушения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Как известно ЭЗВД, осуществляется в основном NO, определяет тонус коронарных и периферических артерий [14, 97]. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при АГ до сих пор неизвестны, но имеются данные позволяющие утверждать, что у лиц с первичной АГ нарушение активности NO-синтетазы возможно в ответ на повышенную инактивацию N0 свободными радикалами - продуктами перекисного окисления липидов, образование которых возрастает в эндотелиоцитах при гиперхолестеринемии и атеросклерозе [66, 86, 105, 193].
Простациклин является самым активным эндогенным вазодилататором и ингибитором агрегации тромбоцитов, синтезируется в микросомах сосудов из эндоперекисей под воздействием фермента простациклин-синтетазы [180, 224, 226]. В экспериментальных исследованиях установлено вазодилатирующее и антиагрегантное действие простациклина [70, 226].
Вазодилатирующий эффект простациклина связывают с повышением уровня циклического АМФ (цАМФ) в клетках мышечного слоя сосудистой стенки вследствие стимуляции аденилатциклазы [170]. Активаторами синтеза простациклина являются брадикинин и ангиотензин, под действием которых простациклин выделяется в основном из сосудов почек и стимулирует действие кининов на сосудистую стенку, приводя к уменьшению прессорного влияния ангиотензина [70, 226].
Простациклин является сильнодействующим ингибитором агрегации тромбоцитов, активным механизмом защиты сосудистой стенки от воздействия тромбоцитарных агентов. Ингибирующее влияние простациклина на агрегацию тромбоцитов осуществляется через активацию цАМФ в тромбоцитах, имеющего антиагрегантные свойства [150, 180, 224].
Важную вазодилатирующую роль играет продуцируемый эндотелием гиперполяризующий фактор [219]. Он является производным арахидоновой кислоты и образуется при участии цитохрома Р-450. Механизм вазодилатирующего действия гиперполяризующего фактора заключается в следующем. Под действием эндотелиального гиперполяризующего фактора открываются калиевые кальцийзависимые каналы в гладкой мускулатуре сосудов, активируется Ыа+-К+-АТФаза. Развивается гиперполяризация гладкомышечных клеток сосуда, что уменьшает поступление в них ионов кальция через кальциевые каналы и увеличивает обратное поступление кальция во внутриклеточное депо - саркоплазматический ретикулум. Помимо этого, наблюдается увеличение выведения кальция из клетки, гладкомышечные клетки сосудов расслабляются, наступает вазодилатация [214]. Гиперполяризующий фактор может вызывать гиперполяризацию эндотелиальных клеток и модулировать синтез NO эндотелиоцитами. Так же как и N0, гиперполяризующий фактор является мультипатентной молекулой с противовоспалительными свойствами, подавляющей активность провоспалительных цитокинов, молекул адгезии лейкоцитов, трансформации и пролиферации гладкомышечных клеток, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, т.е. гиперполяризующий фактор обладает антиатерогенными свойствами. При атеросклерозе и ИБС продукция эндотелием гиперполяризующего фактора нарушается [48, 66, 264].
Эндотелии-1 является белковой субстанцией и по физиологическим эффектам во многом антагонизирует действие окиси азота, простагландинов и эндотелиального гиперполяризующего фактора [15, 31, 219]. В настоящее время известны три типа эндотелинов: эндотелии-1 (ЭТ-1), эндотелин-2 и эндотелин-3. Эндотелиоциты постоянно продуцируют только эндотелии-1 («1 »-эндотелин) под воздействием эндотелин-конвертирующего фермента при влиянии различных физических, химических, гормональных и воспалительных стимулов (вазопрессин, ангиотензин II, тромбин, эпидермальный и тромбоцитарный трансформирующие факторы роста, щелочной фактор роста фибробластов и инсулиноподобный фактор роста 1, ишемия, гипоксия, напряжение сдвига, модифицированные ЛПНП) [244]. Его действие реализуется через эндотелиновые рецепторы (типа А, В і и В2), локализующиеся на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Связывание эндотелина-1 с гладкомышечными рецепторами типа А ведет к активации G-белков и фосфолипазы С с последующим повышением концентрации Са2+ в сосудистых гладкомышечных клетках с развитием вазоконстрикции и стимуляцией пролиферативных процессов и торможением синтеза NO.
Воздействие на эндотелиальные рецепторы подтипа Вь наоборот приводит к стимуляции выработки окиси азота и простагландинов (в основном, простациклина Pgl2), адреномодулина, что ряд авторов считает механизмом обратной связи, препятствующим избыточной вазоконстрикции в физиологических условиях. Однако, в патологических условиях при резком увеличении уровня эндотелина-1, при взаимодействии с рецепторами Bi развивается вазоспастичесий эффект [31, 244]. Вазоконстрикторный эффект эндотелина превышает таковой у ангиотензина II в 10 раз. Гиперсекреция эндотелина-1 вызывает спазмирование коронарных артерий, способствует развитию и прогрессированию в них атеросклеротического процесса, усиливая адгезию лейкоцитов к эндотелиальному слою. Имеются данные, что эндотелии-1 может выступать в качестве индуктора агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о протромбогенном эффекте этой субстанции [180, 184, 219].
Роль Р-адреноблокаторов и агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении метаболического синдрома
Блокаторы р-адренергических рецепторов и/или 3-адреноблокаторы (БАБ) - препараты, оказавшие наиболее существенное влияние на эффективность лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями второй половины XX века [47, 51, 73, 98, 155, 160].
При выборе лекарственного препарата для лечения АГ в сочетании с МС важно учитывать не только его способность снижать АД, но и благоприятно влиять на метаболические нарушения и течение самого сахарного диабета II типа [131, 176]. В ряде крупных исследованиях было убедительно доказано, что препаратами выбора у таких больных являются ИАПФ, оц-блокаторы, блокаторы ангиотензин II рецепторов, которые позитивно влияют на инсулиновый и липидный обмены [29, 54, 76, 253, 254, 258, 259]. В течение длительного времени применение БАБ у данной категории лиц было ограничено и даже противопоказано, в связи с их способностью вызывать гипогликемические состояния, маскировать симптомы гипогликемии, усугублять состояние ИР, повышать уровень триглицеридов и снижать холестерин ЛПВП. В частности, неселективные БАБ (пропранолол) могут усугублять гипергликемию, что объясняется ингибированием высвобождения инсулина, регулируемого через Р2-рецепторы и уменьшением влияния инсулина на периферические ткани [16, 55, 176]. Появление кардиоселективных БАБ (атенолол, метопролол, бисопролол и др.), а особенно высококардиоселективных БАБ (небиволол) существенно изменило ситуацию [5, 51, 63, ПО, 160, 162, 173].
Так, при сравнительном изучении в группе р-адреноблокаторов установлено, что атенолол, метопролол снижают чувствительность к инсулину примерно на 25%, бисопролол - на 30%, а пропранолол увеличивает на 10% [23, 110].
Ряд других многоцентровых исследований посвящен изучению влияния БАБ на показатели липидного профиля у больных артериальной гипертезий с МС. Было убедительно доказано, что пропранолол и атенолол повышают концентрацию ТГ в плазме крови на 25% и 18%, ОХС - на 9% и 8%, и понижают ХС ЛПВП на 10% и 9%, соответственно. В отличие от них бисопролол не оказывал влияния на ОХС и ТГ, а уровень ХС ЛПВП достоверно возрастал на 9% [117, 131, 160].
В недавно опубликованном исследовании GEMINI продемонстрировано, что карведилол в отличие от метопролола тартрата у больных АГ и сахарным диабетом II типа достоверно уменьшал ОХС на 4,6% и не влиял на уровень ТГ. На фоне терапии метопрололом тартратом при снижении концентрации ОХС, уровень ТГ увеличился на 13% [225].
В настоящее время появился ряд высококардиоселективных Р-блокаторов 2-го поколения и истинных р-адреноблокаторов 3-го поколения, обладающих вазодилатирующими свойствами, что позволило снять всякие возражения в отношении их применения при АГ с МС [16, 73, 131, 176].
Одним из таких препаратов является небиволол - высокоселективный рг адреноблокатор, индекс блокирования Р Рз-рецепторов на принятых стандартных тест-системах составляет 293, что в 10-20 раз превышает аналогичные показатели для других кардиоселективных БАБ. Поэтому даже назначаемый в относительно больших дозах он не утрачивает свою pi— селективность [47, 63, 227, 267].
Важным свойством небиволола является его способность влиять на продукцию N0, который является одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия. In vitro и in vivo доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, за счет воздействия на систему Ь-аргинин-NO, так как введение ингибитора NO-синтетазы - N-монометил - L-аргинина (L— NMMA) блокирует вазодилатирующий эффект препарата [63, ПО, 154, 227]. В то же время не исключено его антиоксидантное воздействие на стабилизацию N0 [63, 65, 265]. Снижение АД на фоне приема небиволола сопровождается улучшением вазодилатирущей функции эндотелия у больных АГ с МС, повышается устойчивость гладкомышечных клеток сосудов, эндотелиальных клеток, кардиомиоцитов к гипоксии и ишемическим повреждением, а также негативным последствиям оксидативного стресса [131, 175, 200, 267].
С улучшением эндотелиальной функции связаны и благоприятные метаболические эффекты препарата. Согласно результатам исследований установлено, что на фоне приема небиволола наблюдается положительная динамика показателей углеводного и липидного обменов у больных МС [4, 5, 16,265].
В процессе наблюдений показано, что небиволол обеспечивает выраженный гипотензивный эффект в течение 24 часов при назначении один раз в сутки. По данным СМАД небиволол приводит к достоверному снижению среднедневного и средненочного уровня АД, а также к нормализации нагрузки давлением, как в дневное, так и ночное время, что имеет важное прогностическое значение. Известно, что увеличение нагрузки давлением служит причиной поражения «органов-мишеней» при АГ, в частности развития гипертрофии ЛЖ, микропротеинурии. Поэтому эффективное снижение или даже нормализация нагрузки давлением [ обеспечивает органопротективное действие гипотензивной терапии [25, 49, 131].
Антигипертензивную эффективность и переносимость небиволола сравнивали с эффективностью и переносимостью ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и других Р-блокаторов, выявили что он также эффективен, а профиль его переносимости даже несколько лучше, чем у других препаратов [55, 131, 149, 162]. При изучении гипотензивного эффекта небиволола и квинаприла у больных АГ по данным СМАД установлено, что небиволол вызывает значимое урежение ЧСС и более выраженное снижение ДАД в отличие от квинаприла [52]. Сравнивая антигипертензивный эффект небиволола и бисопролола у пациентов АГ показало снижение уровня ДАД на 16,0±6,8 мм рт. ст. и 14,7±6,4 мм рт.ст., соответственно. Нормализация уровня ДАД при лечении небивололом наблюдалась у 92,8% больных, бисопрололом - у 89,6% [131, 162].
Суммируя результаты исследований по применению 3-адреноблокаторов у больных АГ с МС можно сказать, что несмотря на возникновение все новых показаний для их применения, не все механизмы действия данной группы препаратов до сих пор до конца выяснены. К настоящему времени результаты имеющихся исследований по влиянию длительного их применения на показатели функционального состояния эндотелия разноречивы. Не изучено сравнительное влияние БАБ и агонистов имидазолиновых рецепторов на клиническое течение и гуморальные факторы при артериальной гипертензии с метаболическим синдромом, что дало бы основание для включения их в схему лечения этих больных.
Влияние небиволола, моксонидина и их комбинаций с сульфатной кальциевой магниевой минеральной водой на суточный профиль АД и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом
Анализ показателей суточного мониторирования артериального давления свидетельствовал о статистически значимом снижении всех исследуемых параметров (табл. 12 - 14).
После 3-х недель приема высококардиоселективного рі-адреноблокатора небиволола в условиях санатория отмечалось достоверное уменьшение систолического АД за 24 часа на 6,9% (р 0,05) от исходного уровня, среднедневного - на 10,4% (р 0,05) и средненочного - на 8,7% (р 0,05). В группе моксонидина САД за сутки снизилось на 5,4% (р 0,05), за день - на 8,5% (р 0,05) и за ночь - на 5,1% (р 0,05) от исходного уровня. В группе сравнения уровень снижения систолического АД практически не отличается от группы моксонидина, а даже несколько превышает его. Более значимое падение САД у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом наблюдалось на 16-й неделе лечения. Снижение среднесуточного систолического АД у пациентов, принимающих небиволол, составило 12,8% (р 0,05), моксонидин - 8,5% (р 0,05), метопролол - 10,9% (р 0,05) от первоначальных значений. При изучении дневных и ночных колебаний систолического артериального давления наблюдалась аналогичная динамика, преимущества были выявлены в группе пациентов, принимающих небиволол. Существенные изменения уровня ДАД установлены уже на 3-й неделе санаторного лечения. В процессе терапии небивололом зарегистрировано уменьшение ДАД за 24 часа на 10,3% (р 0,05) от исходного уровня, при лечении моксонидином - на 4,5% (р 0,05), метопрололом - на 7,9% (р 0,05). К концу исследования во всех наблюдаемых группах больных отмечалось значимое снижение среднесуточного ДАД: в группе небиволола - до 84,65±1,03 мм рт.ст. (18,6%, р 0,05), моксонидина - до 95,07+0,97 мм рт.ст (7,9%, р 0,05), метопролола - до 87,26±1,09 мм рт.ст (16,1%, р 0,05). Важно отметить высокую гипотензивную эффективность небиволола как в отношении систолического, так и диастолического АД, вследствие сочетания (3-блокирующих и прямых вазодилатирующих свойств препарата.
При изучении динамики стандартного отклонения САД и ДАД выявлены явные преимущества у пациентов, принимающих небиволол в отличие от больных, получающих моксонидин и метопролол. Наиболее значимыми были изменения на 16-й неделе лечения (рис. И). На фоне терапии небивололом произошло снижение СОСАД и СОДАД за сутки, соответственно на 28,7% (р 0,05) и 26,6% (р 0,05) от исходного уровня, тогда как в группе моксонидина - на 15,1% (р 0,05) и 10,2% (р 0,05), метопролола - на 24,3% (р 0,05) и 20,1% (р 0,05).
Частота повышения систолического и диастолического АД в процессе антигипертензивной терапии снизилась, причем у пациентов, принимающих небиволол и метопролол уменьшение данных параметров более значимо. Через 16 недель приема Р-адреноблокаторов (небиволол и метопролол) ЧПСАД за сутки на 46,6% (р 0,05) и на 38,3% (р 0,05) ниже первоначальных значений, ЧПДАД - на 37,2% (р 0,05) и на 29,9% (р 0,05). В группе моксонидина снижение ЧПСАД и ЧПДАД за 24 часа составило 30,3%» (р 0,05) и 19,1% (р 0,05) в сравнении с исходными данными.
Таким образом, анализ параметров СМАД у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом показал, что небиволол способствует более эффективному в отличие от моксонидина снижению систолического и диастолического АД в течение суток, уменьшению степени отклонения и частоты подъемов АД, как в дневное, так и ночное время.
Включение питьевой сульфатной кальциевой минеральной воды в комплексное лечение пациентов артериальной гипертензией с МС приводит к улучшению суточного профиля АД. На этапе санаторной реабилитации прием минеральной воды с небивололом способствует более выраженному уменьшению САД за 24 часа на 9,4% (р 0,05), при снижении в группе моксонидина на 7,8% (р 0,05) от исходных данных. На 16-й неделе среднесуточное САД у лиц, продолжающих принимать небиволол и моксонидин в амбулаторных условиях, на 16,6% (р 0,05) и на 11,2% (р 0,05) ниже первоначальных значений. При изучении дневных и ночных колебаний САД наблюдалась аналогичная динамика, преимущества были выявлены в группе пациентов, получающих небиволол.
Уровень ДАД в процессе санаторного лечения имел тенденцию к снижению. На 3-й неделе в группе больных, получающих минеральную воду и небиволол, отмечено достоверное уменьшение ДАД за 24 часа - на 13,0% (р 0,05) от исходных данных и на 3,5% (р 0,05) от значений группы сравнения. При сочетанном применении MB с моксонидином ДАД за сутки снизилось до 11,2% (р 0,05) от исхода. К концу исследования ДАД значимо уменьшается у больных, принимающих небиволол до 81,42±0,87 мм рт.ст., что на 21,5% (р 0,05) ниже первоначальных значений и на 3,8% (р 0,05) -группы сравнения. На фоне приема моксонидина динамика ДАД менее выражена, снижение за сутки достигло 92,05±0,85 мм рт.ст, что на 12,5% (р 0,05) меньше исходного уровня.
При изучении стандартного отклонения САД и ДАД выявлено уменьшение данных параметров в течение суток с явным преимуществом у пациентов, получающих минеральную воду и небиволол. Наиболее значимыми были изменения на 16-й неделе лечения. Так, СОСАД за 24 часа снизилось в группе небиволола до 13,38±0,17 мм рт.ст., в группе моксонидина - до 15,85±0,15 мм рт.ст. от первоначальных данных. СОДАД за сутки у больных, принимающих небиволол уменьшилось до 25,9%) (р 0,05) от исхода, против 15,3% (р 0,05) группы больных, получающих моксонидин.
![Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией [Электронный ресурс]](/i/i/4466/181713.png "Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией [Электронный ресурс] Новикова Ирина Мадыхатовна")
