Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Основные патогенетические механизмы развития дислипидемии и атеросклероза при сахарном диабете 2 типа 10
1.2. Нарушение структурно-фукциональных свойств клеточных мембран как причина сосудистых диабетических осложнений 17
1.3. Роль №+-ІҐ обменника в патогенезе сахарного диабета 2 типа 35
1.4. Применение антиоксидантов в комплексной терапии сахарного диабета 51
Глава II. Материалы и методы 57
II.1. Клиническая характеристика пациентов 57
II.2. Характеристика препаратов 59
II.3. План исследования 65
II.4. Методы исследования 67
II.5 Статистическая обработка данных 74
Глава III. Результаты собственных исследований 74
III.1 Исходные данные 74
III 2. Влияние антиоксидантной терапии на показатели углеводного обмена 75
III.3. Влияние антиоксидантной терапии на холестерин-транспортную систему крови 77
III.4. Определение содержания малонового альдегида в мембране эритроцита на фоне антиоксидантной терапии 83
III.5. Определение фосфолипидного состава мембран эритроцитов на фоне антиоксидантной терапии 85
III.6. Определение жирнокислотного состава мембран эритроцитов на фоне антиоксидантной терапии 94
ІІІ.7. Определение скорости функционирования Na+-H+ обменника на фоне антиоксидантной терапии 98
III.8. Офтальмологическое исследование 106
Глава IV. Обсуждение результатов 110
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Литература 133
- Нарушение структурно-фукциональных свойств клеточных мембран как причина сосудистых диабетических осложнений
- Применение антиоксидантов в комплексной терапии сахарного диабета
- Влияние антиоксидантной терапии на холестерин-транспортную систему крови
- Определение скорости функционирования Na+-H+ обменника на фоне антиоксидантной терапии
Нарушение структурно-фукциональных свойств клеточных мембран как причина сосудистых диабетических осложнений
Одним из наиболее важных структурных компонентов клеточной мембраны являются фосфолипиды, т.к. именно им принадлежит главная роль в формировании параметров проницаемости бислоя, в регуляции активного и пассивного транспорта органических веществ и электролитов, обеспечении чувствительности к действию гормонов и регуляции активности ферментативных систем (40, 49).
Фосфолипиды являются производными либо глицерина (ФХ, ФЭА, ФС, ФИ), либо сфингозина (СМ) (6). Все ФЛ имеют общую черту - наличие в молекуле как полярных групп («головки»), так и неполярных гидрофобных длинных углеводородных цепей жирных кислот (от 12 до 24 атомов углерода). Это обеспечивает амфифильность ФЛ - способность к взаимодействию как с гидрофильными, так и с гидрофобными веществами (58). Несмотря на структурное сходство, в мембране представлено большое количество молекулярных видов ФЛ, обусловленное разнообразием жирных кислот, входящих в их состав (6).
К холинсодержащим ФЛ относятся ФХ, СМ, ЛФХ, к аминосодержащим -ФС, ФЭА, ФИ. В работах по изучению молекулярной топографии ФЛ в мембранах показано, что холинсодержащие ФЛ локализуются на наружной стороне мембраны, а аминосодержащие - на внутренней поверхности бислоя. Очевидно, это определяется стерическими требованиями структуры мембран (58).
ФЛ составляют основной каркас структуры биологическиой мембраны (41). Поэтому от того, какие ФЛ входят в состав мембраны и от того, как они расположены друг относительно друга, зависят во многом свойства мембраны (195). Соотношение различных классов ФЛ является существенным в плане определения «жидкостности» бислоя (10). При этом большое внимание уделяется расположению ЖК-цепей ФЛ, так называемой «молекулярной упаковке».
При максимально плотной упаковке ЖК-цепи расположены почти параллельно друг другу и перпендикулярно поверхности мембраны. Такую упаковку могут иметь ФЛ, содержащие в обоих положениях насыщенные ЖК. Однако, как правило, ФЛ содержат и ненасыщенные ЖК - в основном олеиновую (18:1), линолевую (18:2), арахидоновую (20:4). Обычно природные ЖК имеют около двойной связи цис-конфигурацию, когда соседние атомы углерода расположены по одну сторону от двойной связи. В действительности, присутствующие в фосфолипидах насыщенные ЖК способствуют их плотной ригидной конфигурации (31). Термин «жидкост-ность» ФЛ определяет степень подвижности их ЖК-цепей. Иногда в литературе измеряют и обсуждают характеристику, противоположную жидкостности -вязкость или микровязкость мембраны. Эти физические параметры играют весьма существенную роль, т.к. составляют молекулярную основу функционирования мембран и, следовательно, оказывают влияние на механизмы возникновения и развития патологических состояний (10).
В мембранах наряду с ФЛ содержится определенное количество мембра -19 носвязанных белков-ферментов (79). Для многих таких ферментов продемонстрирована липидная зависимость - т.е. их активность детерминирована жидко-стностью бислоя, окружающего белок (11, 94, 150). Со снижением жидкостно-сти (или увеличением микровязкости) возникают препятствия для протекания некоторых стадий ферментативных процессов - затормаживается движение веществ вдоль поверхности мембраны (латеральная диффузия), затрудняется переход молекул между наружным и внутренним слоем мембраны (диффузия флип-флоп) (35). Кроме того, изменение жидкостности мембраны и активности АТФаз рассматривают как фактор, способствующий пролиферации гладкомы-шечных клеток сосудистой стенки (30).
Помимо наличия двойных связей, существенную роль в жидкостности мембраны играет длина цепей ЖК-остатков фосфолипидов. Более короткие цепи (лауриловая С и и миристиновая Си) имеют меньшую микровязкость (58).
Однако, структурные и функциональные свойства биомембран зависят не только от природы самих фосфолипидов, но и таких компонентов бислоя как ХС (221). В норме ХС составляет приблизительно 23% от общей массы липи-дов клеточной мембраны. При этом, в месте своей локализации ХС способен ограничивать подвижность соседних молекул фосфолипидов, что приводит к образованию зон с высокой и низкой текучестью. При повышении содержания ХС в бислое значительно снижается подвижность жирнокислотных остатков ФЛ, результатом которого является торможение трансмембранной диффузии электролитов, изменение активности ряда мембраносвязанных ферментов и нарушение существующего в норме постоянного интенсивного обмена большинства липидных компонентов бислоя и плазмы, определяющего динамическую стабильность мембранных структур (49).
Мембранный ХС способен образовывать нестойкие соединения с фосфо-липидами, сродство к которым уменьшается в определенной последовательности: СМ ФС ФХ ФЭА. Это предопределяет неравномерность распределения данных комплексов в пространственном отношении как между глубоким и поверхностным слоями, так и внутри каждого слоя (40).
Таким образом, функциональная роль ХС в биомембране заключается в обеспечении морфологической стабильности бислоя мембраны, снижая ее проницаемость за счет повышения мембранного потенциала и увеличивая микровязкость мембраны. С другой стороны, повышенное содержание ХС приводит к снижению эластичности эритроцитарной мембраны, что затрудняет проход красных кровяных телец через просвет капилляра и стимулирует агрегацию эритроцитов, усугубляя, таким образом, микроциркуляторные нарушения (8, 55). Кроме того, перегрузка мембраны эритроцита холестерином нарушает процессы восстановления окисленных фосфолипидов, в частности, снижает превращение арахидоновой кислоты, входящей в состав ФЭА и ФС (64). В конечном итоге повышение жесткости мембраны ведет к изменению ее функциональных свойств. Активность таких важных ферментов как Na+K+-ATOa3bi, Ca -Mg -ATOasbi, аденилатциклазы, ЛФХ-ацилтрансферазы, сукцинатоксида-зы зависит от количества того или иного липида-эффектора фермента и от общей текучести мембраны (49, 64, 146, 175).
Наиболее адекватной моделью мембраны является эритроцит, т.к. эта клетка характеризуется отсутствием ядер, универсальностью мембранной структуры, общим мезенхимальным происхождением с эндотелиальными сосудистыми клетками и отсутствием в клетке синтетических процессов(6, 40). Более того, исследованиями ряда авторов обосновано предположение, что эрит-роцитарная мембрана - это своего рода индикатор меры вовлечения в патологический процесс всех клеточных мембран, подвергающихся системной перестройке при ряде хронических заболеваний (30). Функциональные особенности эндотелия, определяющие развитие патологического процесса в сосудистой стенке, зависят от физико-химических свойств клеточной мембраны, которые в свою очередь определяются изменениями в структуре и составе фосфолипидов (36). Изменения в липидном спектре эритроцитов является косвенным отражением структурных преобразований клеток эндотелия, происходящих при СД (29). Таким образом, изменения в мембране эритроцита можно рассматривать как отражение общих патологических процессов, происходящих в микро- и макрососудистом русле при диабетической ангиопатии.
Достаточно большое внимание в современных исследованиях уделяется процессам дестабилизации мембранных структур под влиянием активных форм кислорода (74). В исследованиях последних лет отмечается, что у больных сахарным диабетом 2 типа перекиси полиненасыщенных ЖК, включающиеся в составе фосфолипидов в структуру клеточных мембран эндотелия и форменных элементов крови, значительно изменяют ее, приводя к еще большему повреждению функционально неактивных гликозилированных белков, углеводов и ли-пидов, служащих мишенью для ПОЛ (40). Мощный цитотоксический эффект активных форм кислорода (02 "5 Н02 , НО , Н202, НОСІ), используемый природой для оперативного уничтожения собственных дефектных клеток-мутантов и чужеродных патогенных микроорганизмов таит в себе потенциальную опасность, т.к. неконтролируемая "утечка" свободных радикалов может привести к необратимым повреждениям липидов белков и нуклеиновых кислот.
Применение антиоксидантов в комплексной терапии сахарного диабета
Гипотеза о роли ПОЛ в патогенезе повреждения биологических мембран с уверенностью позволяет использовать природные и синтетические антиокси-данты - ингибиторы ПОЛ для защиты клеточных мембран от этого повреждения (141). Действительно, субстраты ПОЛ - полиеновые липиды -являются одним из основных компонентов плазматической и внутриклеточной мембран. Инициаторы и катализаторы ПОЛ - генераторы активных форм кислорода, ме-таллопротеиды - также постоянно там присутствуют. Однако повреждающей активации ПОЛ и разрушения клеточных мембран в здоровом организме не происходит, что достигается существованием постоянно функционирующей и достаточно надежной антиоксидантной системы, включающей антикислородную, антирадикальную и антиперекисную защиту клетки и ограничивающей процесс ПОЛ практически во всех его звеньях (5, 33).
Система поддержания гомеостаза свободно-радикального окисления представлена в организме ферментативным и неферментативными компонентами. Основными ферментами антиоксидантной защиты клетки являются: су-пероксиддисмутаза, превращающая супероксидные радикалы кислорода в перекись водорода; каталаза, разрушающая перекись водорода; и глутатионпе-роксидаза, инактивирующая перекиси липидов с использованием восстановленного глутатиона (5,15).
Тормозящий эффект антиоксидантов связывают с наличием в их молекуле подвижного атома водорода с ослабленной связью, в результате чего он вое -52 станавливает высокореактивные радикалы, заменяя их малоактивными радикалами антиоксидантов, которые не способны к продолжению цепи и превращаются в стабильные молекулы за счет рекомбинаций. Важным неспецифическим фактором регуляции ПОЛ, действующим практически на всех стадиях процесса, является "структурный антиоксидант-ный эффект", который рассматривается как комплекс свойств липидного бис-лоя мембран, ограничивающих доступность активных форм кислорода, катализаторов ПОЛ, радикальных интермедиаторов к полиеновым ацилам фосфоли-пидов. При воздействии хаотропными агентами, нарушающими упорядоченную организацию липидных и белковых компонентов мембран, происходит резкое увеличение скорости ПОЛ (19).
Наряду с ферментными системами, защищающими клетки от переокисления, в организме существуют облигатные алиментарные биоантиоксиданты, к которым относятся некоторые витамины - токоферол, аскорбат, ретинол, рибофлавин, никотиновая кислота; биофлавоноиды; аминокислоты - цистеин и метионин; микроэлементы - селен, цинк, марганец; эрготионеин. Неферментативная система осуществляет антирадикальное ингибирование цепью: гпутати-он (эрготиоьеин) - аскорбат - токоферол (полифенолы), транспортирующей электроны (в составе атомов водорода) от пиридиннуклеотидов (НАДН и НАДФН) к свободным радикалам. Это обеспечивает крайне низкий уровень интенсивности свободно-радикальных процессов в клетке. Наряду с цепью, представленной преимущественно витаминами антиоксидантного действия, в сие -53 теме ингибирования ПОЛ относятся многие микроэлементы, являющиеся центрами антиоксидантных ферментов. Недостаточность поступления микроэлементов с пищей приводит к падению активности энзимного звена АОС и индукции аутоокисления (57).
Система «перекисное окисление липидов - антиоксиданты» хорошо сбалансирована в здоровой клетке и работает по принципу обратной связи (71). Увеличение уровня антиоксидантов приводит к торможению ПОЛ, что вызывает изменения свойств самих липидов. В них появляются легкоокисляемые фракции, что ускоряет ПОЛ. При этом отмечается активация эндогенных антиоксидантных ферментов и повышается расход неферментативных антиоксидантов, в результате чего система возвращается к исходному уровню (19).
Одним из звеньев окислительного стресса при СД наряду с высоким уровнем прооксидантных факторов является глубокий дефицит антиоксидант-ной защиты (167). При анализе литературных данных обращает на себя внимание наблюдаемое многими исследователями угнетение как ферментативного, так и неферментативного звеньев АОЗ при сахарном диабете 2 типа (40, 81, 210). Известно, что в условиях гипергликемии происходит активация метаболических путей, являющихся источником активных форм кислорода (аутоокис-ление глюкозы, полиоловый путь, синтез простагландинов, гликирование белков) (98, 116). Именно, пребывание эндотелиальных клеток в среде с высокой концентрацией глюкозы приводит к повышению продукции супероксид-аниона, что является потенциальной причиной нарушения эндотелий-зависимой релаксации. Гиперактивация свободнорадикальных процессов истощает внутриклеточные запасы глутатиона, приводит к снижению уровня витаминов Е, С, что в свою очередь свидетельствует о чувствительном ослаблении АОЗ, являющееся весьма характерной чертой для данной патологии (16, 66, 59, 179, 232, 246, 203). Низкий уровень восстановленного глутатиона может быть обусловлен как повышенным его расходом в реакциях детоксикации липопере-кисей в результате непосредственного связывания с перекисными радикалами, так и вследствие снижения в условиях гипергликемии активности гамма -54 глутамилцистеинсинтетазы и глутатионредуктазы (36, 174). Значительный дефект АОЗ у больных сахарным диабетом 2 типа повышает их уязвимость для окислительного повреждения мембран и развития ангиопатий (80). Связь между эндогенным антиоксидантным статусом и подверженностью больных диабетом развитию сосудистых осложнений подтверждает роль оксидативного стресса в возникновении и прогрессировании последних (168,209).
Приведенные доказательства отрицательного влияния повышенной интенсивности ПОЛ на состояние сосудистой системы больных сахарным диабетом определяет необходимость поиска путей усиления антиоксидантной защиты организма для предотвращения факторов риска развития тромбоза и атеросклероза, и как следствие этого - диабетических сосудистых осложнений (57, 82, 203).
Среди препаратов, обладающих антиоксидантным действием, особое внимание привлекает группа флавоноидов, обладающая многопрофильным действием на различные звенья патогенеза диабетической ангиопатий. Учитывая многообразие факторов, вызывающих оксидативный стресс и многочисленные метаболические изменения в клетке, трудно ожидать эффективного влияния на описанные сдвиги от препарата с селективным механизмом действия. Фармакологический эффект биофлавоноидов объясняется наличием в них нескольких активных компонентов (4, 50).
Флавоноиды являются полифенолами растительного происхождения. Особенности антиоксидантного действия этих веществ состоят в том, что они могут инактивировать не только гидроперекисный (L02) и алкоксильный (LO) липидные радикалы, но и супероксидный анион радикал (Of") (27). Наличие антирадикальных свойств у экстрактов некоторых растений основывается на том, что химическая структура флавоноидов содержит ароматическое кольцо и присоединенные к нему ОН-группы, которые способны тормозить процессы ПОЛ на стадии кислородной инициации и передачи электронов с одной активной формы на другую (2).
В опытах in vitro показано, что флавоноиды являются мощными ингиби -55 торами липоксигеназы и циклооксигеназы. Кроме того, в эксперименте выявлено ингибирующее действие биофлавоноидов на синтез простагландинов в микросомах, на активность ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы печени крыс, миелопероксдазы нейтрофильных лейкоцитов человека. Анализируя данные о влиянии биофлавоноидов на уровень эйкозаноидов, следует указать, что они, угнетая образование тромбоксана В2, тормозят агрегацию тромбоцитов (25). Помимо этого, выявлена способность флавоноидов угнетать пролиферацию лимфоцитов. Являясь антогонистами протеинкиназы С, некоторые биофлаво-ноиды ингибируют дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов, а также подавляют образование супероксида и фосфорилирование специфических белков нейтрофильных гранулоцитов. Флавоноиды в значительной степени снижают высвобождение гистамина (44).
Влияние антиоксидантной терапии на холестерин-транспортную систему крови
Сравнительный анализ средних уровней липидного спектра плазмы крови у обследованных нами больных выявил достоверно более высокие уровни ХС, ТГ, ХС ЛПНП и более низкие уровни ХС ЛПВП в группе больных по сравнению с контролем (Таблица 3) с высокой степенью достоверности. По остальным показателям, характеризующим половозрастные, антропометрические и клинические особенности исследуемой когорты больных, достоверных различий обнаружено не было.
Анализ наличия и выраженности гиперлипидемии среди исследуемой группы больных СД показал, что при распределении больных по типу дислипи-демии, они разделились на следующие группы (Диаграмма 2): нормальный уровень липидов (ХС 5 ммоль/л, ТГ 2 ммоль/л и ХС ЛПВП 1 ммоль/л) имели 15 %больных сахарным диабетом 2 типа (6 человек), остальные 85 % составили больные с изолированной гиперхолестеринемией (ХС 5 ммоль/л), обнаруженной у 32 больных. Причем у трех из них гиперхолестеринемия сочеталась с гипо-а-протеинемией (ХС ЛПВП 1 ммоль/л) Практически у всех больных с нарушениями липидного спектра крови отмечалась умеренно выраженная гиперхолестеринемия (5 ммоль/л ХС 6,5 ммоль/л). Высокую степень выраженности гиперлипидемии (ХС 6,5 ммоль/л) имел только один больной. Гипертриглицеридемия (ТГ 2 ммоль/л) не встречалась ни у одного из обследованных нами больных.
При сравнительном анализе групп между собой были получены следующие результаты (Таблица 4): исходные уровени ТГ и ХС ЛПНП в группе, принимающей танакан оказались выше по сравнению с группой на диквертине (р 0,01 и 0,05 р 0,1, соответственно). По средним уровням продолжительности заболевания, возраста пациентов, антропометрическим данным, ИМТ, гемоди-намическим показателям и уровням общего ХС и ХС ЛПВП группы пациентов между собой не различались.
Как видно из приведенных ниже данных (Таблица 5 и Таблица 6), после трехмесячного приема антиоксидантов флавоноидного ряда у всех больных, принимающих как диквертин, так и танакан отмечено снижение уровня общего ХС на 11% (р 0.01) и 10% (р 0.001), ХС ЛПНП на 15% (р 0.01) и 16,5% (р 0.001), соответственно. Аналогичная динамика была отмечена и для содержания ТГ - в обеих группах отмечалось снижение этого показателя на 20% (р 0.01). В группе больных, получавших диквертин наблюдалось повышение ХС ЛПВП на 18% (р 0.05), а в группе, получавшей танакан - на 17% (р 0.001). Диаграмма 3 представляет данные результаты в графическом виде.
Также, при исследовании липопротеидного спектра крови у больных с дислипидемией были определены относительные показатели атерогенности ХС-транспортной системы (Таблица 7, Диаграмма 4). Повышенное отношение ХС ЛПВП 5 и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП 4 было отмеченоу 12 больных (6 из них в дальнейшем принимали диквертин, а 6 -танакан). У всех этих больных после двухмесячного периода антиоксидантной терапии наблюдалось значимое снижение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП до нормальных значений. Как видно из таблицы, в группе больных, получавших диквертин, соотношения общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП по сравнению с исходными снизились на 12% и 39 %, соответсвенно (в обоих случаях - р 0.05). В группе, получавшей танакан - динамика аналогичных показателей составила 16 % и 18% (в обоих случаях - р 0.05).
Таким образом, оба исследуемых нами препаратов обладают значительным, практически в равной степени выраженным действием, направленным на коррекцию атерогенных сдвигов липопротеидов плазмы.
Определение скорости функционирования Na+-H+ обменника на фоне антиоксидантной терапии
Исходя из поставленных задач, мы проанализировали влияние антиокси-дантов биофлавоноидного ряда на скорость функционирования Na+-H+ обменника в мембране эритроцита у больных сахарным диабетом 2 типа, а также зависимость развития диабетической нефропатии от скорости Na+-H+ обмена. С этой целью мы обследовали 20 больных с СД 2 типа, получающих пероральную сахароснижающую терапию (8 чел), инсулинотерапию (Ючел) и комбинированную терапию (2 чел), из них 5 мужчин и 15 женщин в возрасте от 41 до 76 лет. Данные больные находились в состоянии компенсации углеводного обмена - по критериям European Diabetes Policy Group, 1994 (в среднем НвАіС=7,12±0,29%) и имели начальные признаки диабетических микрососудистых осложнений - ДР I- II ст и ДН I ст. (микроальбуминурия). Все больные были обследованы до начала и через 12 недель после терапии диквертином (10 чел.) и танаканом (10 чел.) (условия включения в исследования, длительность курса терапии и техника забора крови одинаковы в обеих группах). При наборе группы контроля принимался во внимание нормальный тест толерантности к глюкозе и отсутствие отягощенной наследственности по сахарному диабету.
Кроме того, при исследовании скорости функционирования Na+/H+ обменника в качестве дополнительной группы сравнения было отобрано 10 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (из них 2 мужчин и 8 женщин, в возрасте от 51 до 73 лет), находящихся на инсулинотерапии и имеющих клинические про -99 явления диабетической нефропатии III ст. (протеинурию, ХПН), выраженную артериальную гипертензию (2Б-3 ст.) и наследственный анамнез, отягощенный по артериальной гипертензии.
При исследовании исходного уровня Na+-H+ обмена статистически значимых различий между результатами, полученными в исследуемой группе больных диабетом без клинических признаков диабетической нефропатии и в контрольной группе, представленной здоровыми добровольцами, обнаружено не было (Таблица 18).
Однако, при более детальном рассмотрении, было обращено внимание на 8 пациентов из группы больных без клинических признаков диабетической нефропатии, у которых отмечался значительно (в 2-3 раза) повышенный уровень Na+-H+ обмена (по сравнению с контролем и с остальными больными). При этом у этих 8 пациентов с исходной гиперактивностью обменника не было обнаружено достоверных отличий от других 12 больных из этой группы ни по возрасту, ни по продолжительности заболевания, ни по состоянию компенсации СД, ни по показателям липидного обмена, ни по выраженности сосудистых диабетических осложнений, ни по уровню артериального давления (Таблица 19).
Известно, что активность Ыа+-Н+-противотранспорта генетически детерминирована (226, 227). Многими учеными (Siffert W., Dusing R., Koren W., Koldanov R.) при исследовании катионного противотранспорта у больных сахарным диабетом обнаружена более высокая активность Na+-H+ обмена в эритроцитах у больных с развившейся нефропатией по сравнению с больными с неосложненным течением заболевания. Достоверное увеличение Na+-H+ обмена выявляется не только у больных с клинически выраженным диабетическим поражением почек, но и на допротеинурической стадии диабетической нефро -101 патии. Эти данные позволяют предположить, что больные с высоким риском развития ДН могут быть идентифицированы на основании ускоренного Na+-H+ обмена. Учитывая многофакторность причин, приводящих к реализации генетического дефекта (как то, гипергликемия, гиперинсулинемия, активация процессов свободно-радикального окисления, появление КПНГ и модифицированных липопротеидов, избыток диацилглцеридов и т.д., опосредующих свое действие через активацию протеинкиназы С и /или фосфолипазы Аг) особый интерес представляет поиск возможностей терапевтического влияния на функционирование Na+-H+ обменника.
Для оценки эффективности действия биофлавоноидов на скорость функционирования Na+-H+ обменника в зависимости от исходного уровня данного параметра, больные были распределены на две подгруппы. При распределении на подгруппы в качестве критерия использовали верхнюю границу нормальной скорости функционирования Na+-H+ обменника, оцененную как среднее значение в группе здоровых добровольцев + 2 SD, что составило 100 мкмольЬҐх мл"1 клеток в суспензии х время инкубации.
Таким образом, в подгруппу с высокой скоростью Na+-H+ обмена попали 8 пациентов, у которых скорость функционирования обменника превышала 100 мкмольІҐх мл"1 клеток в суспензии х время инкубации, тогда как во второй подгруппе данный параметр был ниже 100 мкмольЬҐх мл"1 клеток в суспензии х время инкубации. Примечателен тот факт, что ответ на проводимую терапию отмечался только у тех пациентов, которые имели высокую скорость Na+-H+ обмена, что выражалось в достоверном снижении данного параметра на 55,3% до величин, сопоставимых с контрольными значениями (Таблица 20, Диаграмма 11). К сожалению, не представляется возможным сопоставить эффекты этих двух препаратов, т.к. из семь пациентов из восьми принимали диквертин, и только один принимал танакан, что связано со случайным распределением больных при рандомизации.
Поскольку скорость Na+-H+ обмена является генетическим маркером предрасположенности к артериальной гипертензии и диабетической нефропа-тии, мы проанализировали связь между этим показателем и величиной АД, с одной стороны, и суточной микроальбуминурией, с другой стороны. Мы не вы -103 явили корреляционной зависимости между этими показателями. Возможно, это объясняется тем, что в нашем исследовании все больные с высоким АД находились на гипотензивной терапии, что и обусловило отсутствие корреляционной зависимости между уровнем АД и скоростью Na+-H+ обмена. Отсутствие корреляции между функционированием обменника и величиной альбуминурии, по всей видимости, указывает на то, что этот генетический фактор гораздо более тесно связан с риском развития диабетической нефропатии, чем со степенью ее выраженности. Также, мы не получили достоверных изменений суточной микроальбуминурии на фоне проведенной антиоксидантной терапии (Таблица 21), в том числе и у тех больных, у которых отмечалось существенное снижение скорости Na+-H+ обмена на фоне лечения.
В связи с вышесказанным, нам показалось небезинтересным в качестве сравнения дополнительно обследовать группу больных, имеющих при небольшой длительности диабета (в среднем, продолжительность СД у них составила 7,9 ±1,2 г.) тяжелое его течение, выраженные проявления диабетической нефропатии III ст. (протеинурию, ХПН), тяжелую артериальную гипертензию (2Б-3 ст.) и наследственный анамнез, отягощенный по АГ.
Мы не выявили взаимосвязи скорости функционирования Na+-H+ обменника с функциональным состоянием почечных клубочков и стадией диабетической нефропатии. Ни у кого из обследованых нами пациентов с клинически выраженными проявлениями ДН - протеинурией, ХПН, сочетающимися с тяжелой артериальной гипертензией, наследственной предрасположенностью к АГ, декомпенсацией углеводного обмена и дислипидемией на фоне небольшой длительности заболевания, повышение скорости Na+-H+ обмена обнаружено не было.
![Некоторые патогенетические и прогностические факторы хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4416/213137.png "Некоторые патогенетические и прогностические факторы хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Починка Илья Григорьевич")
![Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4482/196489.png "Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Золотова Татьяна Евгеньевна")
