Некоторые патогенетические и прогностические факторы хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Починка Илья Григорьевич

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Починка Илья Григорьевич. Некоторые патогенетические и прогностические факторы хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] : Диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.05

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Современные данные о синдроме хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа 15

1.1 Эпидемиологические данные 16

1.2 Патогенетические основы неблагоприятного влияния сахарного диабета на течение ХСН 20

1.3 Лечение больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН 30

Глава 2. Материалы и методы исследования 59

2.1 Дизайн исследования и объем клинического материала 59

2.2 Диагностические методики и используемое оборудование 65

2.3 Статистическая обработка данных 70

Глава 3. Клиническое значение сахарного диабета 2 типа при хронической сердечной недостаточности 73

3.1 Распространенность сахарного диабета 2 типа при ОД-ХСН 74

3.2 Клинические особенности больных с ХСН при сахарном диабете 2 типа 76

3.3 Влияние сахарного диабета 2 типа на течение и прогноз ХСН 85

3.4 Постинфарктное ремоделирование и прогноз ХСН 98

3.5 Хроническая болезнь почек и прогноз ХСН 101

3.6 Анализ причин наступления смерти 103

Глава 4. Влияние контроля гликемии на течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа 107

4.1 Хроническая гипергликемия и прогноз при ХСН 107

4.2 Гипогликемии и хроническая сердечная недостаточность 114

Глава 5. Вариабельность гликемии и хроническая сердечная недостаточность 118

5.1 Сочетанное мониторирование уровня глюкозы и Холтеровское мониторирование электрокардиограммы 118

5.2 Различные аспекты хронической сердечной недостаточности и вариабельность гликемии 127

Глава 6. Оптимизация гликемического контроля у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета 2 типа 142

6.1 Активное снижение гликированного гемоглобина и течение сердечной недостаточности 142

6.2 Метформин и хроническая сердечная недостаточность 153

6.3 Возможность применения ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии ХСН 164

Глава 7. Диабетическая автономная кардиоваскулярная нейропатия и хроническая сердечная недостаточность 173

7.1 Диагностика ДКАН у больных хронической сердечной недостаточностью 173

7.2 Клиническое значение ДКАН при хронической сердечной недостаточности 194

Глава 8. Применение препаратов тиоктовой кислоты и -3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и сахарным диабетом 2 типа 203

8.1 Возможности лечения препаратами тиоктовой кислоты у больных ХСН, страдающих сахарным диабетом 2 типа 203

8.2 Роль -з полиненасыщенных жирных кислот у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН 210

Глава 9. Обсуждение и обобщение 227

9.1 Сахарный диабет 2 типа и острая декомпенсация ХСН 227

9.2 Структура диабет-ассоциированных факторов 229

9.3 Патогенетические основы влияния сахарного диабета на течение ХСН 234

9.4 Управление диабет-ассоциированными факторами ХСН 240

Выводы 246

Практические рекомендации 250

Перспективы дальнейшей разработки темы 251

Список сокращений 253

Список литературы 257

Список иллюстративного материала 283

Приложение 1. Структура факторов, способствующих острой декомпенсации ХСН и уравнивающих тяжесть сердечной недостаточности в группах больных сахарным диабетом и без сахарного диабета 2 типа 294

Приложение 2. Структура диабет-ассоциированных факторов, отягощающих течение хронической сердечной недостаточности при наличии сахарного диабета 2 типа 295

Приложение 3. Патогенез диабет-обусловленных факторов прогрессирования хронической сердечной недостаточности 296

Приложение 4. Алгоритм управления диабет-ассоциированными факторами, отягощающими течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа 297

Патогенетические основы неблагоприятного влияния сахарного диабета на течение ХСН
Влияние сахарного диабета 2 типа на течение и прогноз ХСН
Возможность применения ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии ХСН
Управление диабет-ассоциированными факторами ХСН

Патогенетические основы неблагоприятного влияния сахарного диабета на течение ХСН

Поражение сердца при наличии сахарного диабета является многофакторным. У большого числа пациентов сахарному диабету 2 типа сопутствуют такие очевидные факторы риска развития ХСН, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ожирение и хроническая болезнь почек. Поэтому непросто определить удельную роль диабет-обусловленных механизмов развития и прогрессирования ХСН, к которым можно отнести дисгликемию, а также диабетическую микроангиопатию и диабетическую нейропатию. В тоже время, именно изучение диабет-обусловленных механизмов, определяющих прогноз при ХСН, является актуальным вопросом с точки зрения поиска дополнительных терапевтических целей. В настоящем обзоре обсуждаются факторы, влияющие на течение ХСН у больных сахарным диабетом, за пределами артериальной гипертензии и поражения эпикардиальных коронарных артерий.

Влияние дисгликемии на функцию и структуру миокарда Под дисгликемией у больных сахарным диабетом понимают 1) хроническую гипергликемию, 2) выраженность колебаний уровня глюкозы крови (вариабельность гликемии), 3) гипогликемические состояния, возникающие при применении некоторых групп сахароснижающих препаратов.

Имеются доказательства непосредственного влияния гипергликемии на функцию левого желудочка у экспериментальных животных. В частности, острая гипергликемия сопровождается нарушением сократимости миокарда изолированных сердец лягушек [220]. Хроническая гипергликемия приводит к нарушению систолической и диастолической функции миокарда, изменению геометрии левого желудочка, а также к структурным нарушениям миокарда в моделях сахарного диабета у рыб [43], мышей [201] и крыс [195]. Справедливости ради, следует отметить, что в некоторых экспериментальных работах не обнаружено прямого негативного влияния гипергликемии на сократительную способность миокарда [135]. В ряде работ выявлено, что более значимое повреждающее действие оказывает не столько постоянно высокая концентрация глюкозы, сколько выраженные ее колебания. В частности, более выраженный апоптоз в культуре эндотелиальных клеток наблюдался при культивации с изменяющейся концентрацией глюкозы по сравнению с клетками, культивированными при нормальной и стабильно повышенной концентрации глюкозы [153]. Искусственно вызванная высокая вариабельность гликемии сопровождалась более выраженным ремоделированием левого желудочка у крыс по сравнению животными, у которых поддерживалась эугликемия или стабильная гипергликемия [101]. Экспериментальная гипогликемия сопровождается выраженными нарушениями гемодинамики. Например, гипогликемия приводила к увеличению конечного диастолического давления в левом желудочке при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс [103]. Клинические наблюдения в целом подтверждают многочисленные экспериментальные данные. В исследовании Strong Heart Study выраженность диастолической дисфункции левого желудочка коррелировала с уровнем гликированного гемоглобина [141]. Причем гипергликемия сопровождается систолическими и диастолическими нарушениями функции левого желудочка независимо от наличия артериальной гипертензии [197]. В исследовании EPHESUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) выявлено, что как гипогликемия, так и гипергликемия ассоциированы с повышением риска смерти у больных с дисфункцией левого желудочка [136]. Гипергликемия ассоциирована с неблагоприятным течением острой сердечной недостаточности по данным регистровых исследований [211]. Персистирующая гипергликемия сопровождается нарушениями функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда [180].

Каковы же механизмы влияния гипергликемии на структуру и функцию миокарда? Современные представления о патогенезе органных поражений, вызванных гипергликемией представлены на рисунке 1.5. Гипергликемия приводит к нарушениям обмена на клеточном уровне. Эти изменения могут носить острый характер (обратимые нарушения обмена, вызванные каждым конкретным эпизодом повышения гликемии) и долгосрочный характер (необратимые нарушения, обусловленные изменением структуры белков и нуклеиновых кислот). Реализация гипергликемического повреждения тканей также зависит от генетических факторов и наличия коморбидной патологии.

Совокупность обратимых и необратимых метаболических изменений принято обозначать термином «глюкозотоксичность». Известно несколько механизмов глюкозотоксичности (см. рисунок 1.6): 1) активация полиолового пути обмена глюкозы, что приводит к дефициту восстановленного никотинамидаденидинуклеотид фосфата, кофермента, участвующего в антиоксидантной защите; 2) активация гексозаминового пути обмена глюкозы, конечным продуктом которого является уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин, который индуцирует транскрипцию генов, определяющих выработку ключевых факторов развития фиброза – трансформирующего росткового фактора (TGF-1) и ингибитора активации плазминогена 1 типа (PAI-1), а также приводит к ингибированию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS); 3) активация протеинкиназы С, фермента, являющегося триггером повышенной продукции эндотелина и ростковых факторов (VEGF и TGF-1), а также – снижения eNOS; кроме того, протеинкиназа С приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и гиперпродукции компонентов внеклеточного матрикса; 4) неферментативное гликозилирование белков (реакция между глюкозой и лизиновыми аминокислотными остатками белков) сопровождается накоплением необратимых конечных продуктов гликирования (КПГ). КПГ связываются с белками базальной мембраны сосудов, что приводит к увеличению ее проницаемости и утолщению.

Также КПГ повышают синтез провоспалительных цитокинов, приводят к активации тромбоцитов и усиливают генерацию свободных радикалов. Ключевым звеном между гипергликемией и сосудистыми изменениями является окислительный стресс – повышенное образование свободных радикалов (супероксидный анион-радикал, гидропероксидный радикал, гидроксидный радикал, пероксид водорода и гипохлорная кислота), что сопровождается инактивацией оксида азота, перекисным окислением липидов, активацией экспрессии молекул адгезии, повышенной склонностью к тромбозам и окислительным повреждением белков и ДНК. Образование свободных радикалов может быть следствием активации полиолового пути и пути образования конечных продуктов гликирования. Кроме того, гипергликемия сама является сильным фактором образования свободных радикалов за счет аутокисления глюкозы (т.е., за счет способности глюкозы присоединять атом кислорода с образованием кетоальдегида и реактивных соединений кислорода). При этом супероксидный анион-радикал приводит к активации поли(аденозиндифосфат-рибоза) полимеразы, что, в свою очередь, сопровождается угнетением глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы, в результате чего гликолиз блокируется на уровне глицеральдегид-3-фосфата и активируются альтернативные пути (рисунок 1.6), т.е. патологический круг замыкается - с одной стороны глюкозотоксичность сопровождается окислительным стрессом, с другой – свободные радикалы поддерживают механизмы глюкозотоксичности.

Влияние сахарного диабета 2 типа на течение и прогноз ХСН

Госпитальная летальность при ОД-ХСН в изучаемой когорте составила 7,5 % (скончались 55 пациентов), что соответствует уровню госпитальной летальности при этой патологии по данным европейских регистров [45]. В группе сахарного диабета 2 типа госпитальная летальность составила 10 % (скончались 26 пациентов) по сравнению с 6 % (скончались 29 больных) в группе пациентов без диабета, p = 0,04, Хи-квадрат Pearson, рисунок 3.7.

Оценим влияние других факторов, для этого сравним клинические характеристики умерших и выживших в течение индексной госпитализации (таблица 3.2). Сначала обратимся к параметрам, по которым группы СД2 и без диабета различались достоверно. Возраст умерших (70 ± 11 лет) и завершивших госпитализацию живыми (69 ± 11 лет) не отличался, p = 0,38, t-тест. Не имелось достоверного отличия по половому составу, по доле пациентов, имеющих постоянную форму фибрилляции предсердий, по доле больных с ожирением. Доля пациентов с уровнем систолического артериального давления при поступлении ниже 120 мм рт. ст. оказалась достоверно больше среди пациентов с летальным исходом, что подтверждает предположение о том, что низкое сАД в изучаемой когорте является не только маркером неблагоприятного течения, но и фактором, уравнивающим тяжесть ХСН в группах с СД2 и без диабета.

Уровень креатинина умерших оказался достоверно выше, чем у выживших, средний уровень гемоглобина и АЛТ не отличался. Среди умерших доли случаев с уровнем креатинина 120 мкмоль, уровнем гемоглобина 100 г/л и уровнем АЛТ 100 Ед/л оказались достоверно выше, см. таблицу 3.2. Эти результаты ожидаемы: анемия – известный фактор неблагоприятного прогноза при ХСН [3], повышение АЛТ у больных с ОД-ХСН является маркером венозного полнокровия печени.

Обратимся к параметрам, по которым группы достоверно отличались. Попробуем оценить «удельный вес» наличия сахарного диабета, в ряду других факторов, ассоциированных с летальным исходом в течение индексной госпитализации. После удаления взаимно зависящих друг от друга факторов для последующего анализа были отобраны: наличие сахарного диабета 2 типа, наличие сАД при поступлении 120 мм рт. ст., АЛТ 100 Ед/л, гемоглобин 100 г/л, креатинин 120 мкмоль/л. Результаты многофакторного анализа с помощью метода логистической регрессии представлены в таблице 3.3 и в графическом варианте на рисунке 3.8. Видно, что наличие сахарного диабета 2 типа сопровождалось достоверным и независимым увеличением риска смерти в течение индексной госпитализации по поводу ОД-ХСН в 2,5 раза (ОР 2,5, 95%ДИ 1,3 – 4,8, p = 0,008).

Для больных сахарным диабетом 2 типа оказалась характерна достоверно более частая потребность в повторных госпитализациях по поводу ОД-ХСН. Из 680 выписанных пациентов в течение ближайших 12 месяцев 124 больных нуждались в повторном стационарном лечении (18 %). Медиана и интерквартильный интервал до первой повторной госпитализации составили 144 (66; 242) дней. Некоторые пациенты несколько случаев повторного стационарного лечения, всего было зарегистрировано 174 случая повторных госпитализаций. В повторных госпитализациях нуждались 73 из 452 (16 %) в группе больных, не имеющих сахарного диабета 2 типа, по сравнению с 51 из 228 (22%) в группе больных сахарным диабетом 2 типа, p = 0,047 (Хи-квадрат Pearson). Если провести сравнение с подгруппой больных сахарным диабетом 2 типа, получающих сахароснижающее лечение, то различие становится более существенным: в повторных госпитализациях нуждались 43 из 177 (24%) в группе больных, получающих сахароснижающие препараты, p = 0,018 (Хи-квадрат Pearson). Из 174 случаев повторных госпитализаций 76 пришлись на больных сахарным диабетом 2 типа и 98 – на больных, не имеющих сахарного диабета. Среднее количество повторных госпитализаций в группе больных сахарным диабетом составило 0,33 по сравнению с 0,22 в группе больных без диабета, p = 0,043 (тест Mann-Whitney).

В таблице 3.4 представлена сравнительная клиническая характеристика пациентов, нуждающихся в повторной госпитализации. Анализ этих данных позволяет представить структуру факторов, определяющих необходимость в повторных госпитализациях.

Оценим вклад различных параметров в потребность в повторных госпитализациях. В многофакторную модель включим параметры, по которым группы отличались достоверно: возраст, наличие сахарного диабета 2 типа, перенесенный инфаркт миокарда, низкую фракцию выброса, низкий уровень общего холестерина. Как видно из результатов логистической регрессии (таблица 3.5) наличие сахарного диабета 2 типа увеличивает риск повторной госпитализации по поводу ХСН в 1,9 раза.

Таким образом сахарный диабет 2 типа наряду с перенесенным инфарктом миокарда являются важнейшими компонентами в структуре факторов, определяющих острую декомпенсацию ХСН и необходимость в повторных госпитализациях.

А теперь построим кривые выживаемости для пациентов, выписанных живыми, т.е. за вычетом умерших в стационаре. На рисунке 3.10 (А) видно, что кривые, «потоптавшись» рядом друг с другом в течение 10 месяцев, после 320 дня начинаются отчетливо расходиться, рисунок 3.10 (Б), забегая вперед отметим, что это расхождение будет сохраняться в течение как минимум 5 лет наблюдения. Расхождение кривых после 320 дня является достоверным, p = 0,039 (тест Gehan-Wilcoxon).

Возможность применения ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии ХСН

Ингибиторы ДПП-4 априори обладают свойствами, делающими их потенциально привлекательными у больных высокого кардиоваскулярного риска. Препараты этой группы не вызывают гипогликемии, их применение не сопровождается увеличением веса. Однако в клинических исследованиях по оценке сердечно-сосудистой безопасности получены противоречивые данные о риске развития новых случаев сердечной недостаточности при использовании различных препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 [194]. В этом контексте ситаглиптин является ингибитором ДПП-4, продемонстрировавшим нейтральный эффект, [205]. Между тем, эффекты ситаглиптина у пациентов с уже существующей клинически выраженной сердечной недостаточностью остаются не изученными. Изучение клинических эффектов применения ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии ХСН, выполнено в группе «О» (глава 2, рисунок 2.1), включающей 30 пациентов с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН. Тип исследования - открытое проспективное 165 рандомизированное. Критериями включения были следующие: 1) наличие сахарного диабета 2 типа, допускалось использование любых групп сахароснижающих препаратов за исключением ингибиторов ДПП-4 и агонистов рецепторов ГПП-1, уровень HbAlc в пределах диапазона 7,5 - 11,0 %; 2) наличие хронической сердечной недостаточности. Критериями исключения были следующие: 1) диабетический кетоацидоз; 2) рСКФ 50 мл/мин; 3) наличие острого или хронического панкреатита на момент скрининга или в анамнезе.

Пациенты, прошедшие скрининг, подвергались простой рандомизации и были разделены на две группы. В результате рандомизации 15 пациентов вошли в основную группу, группу контроля составили также 15 пациентов. Пациентам основной группы к лечению добавлялся препарат ситаглиптин (Янувия производства компании MSD) в дозе 100 мг 1 раз в сутки. Пациентам контрольной группы ситаглиптин не назначался. Решение об эскалации или деэскалации прочей сахароснижающей терапии в течение времени исследования пациентам обеих групп оставалось на усмотрение врачей-эндокринологов, наблюдающих больных в амбулаторной практике.

Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев. Протокол предусматривал повторные визиты через 3 и 6 месяцев после рандомизации. Диапазон срока повторных визитов составлял ± 7 дней. На визитах пациентам проводились следующие диагностические процедуры: электрокардиография, ЭХО-кардиография (только на визите рандомизации), определение выраженности клинических проявлений ХСН по шкале ШОКС, тест 6-минутной ходьбы, суточное Холтеровское мониторирование ЭКГ. В день визита регистрировалась гликемия в 8 точках: перед основными приемами пищи, через 2 часа после основных приемов пищи, перед сном и ночь в 03:00 часа. По результатам дискретного контроля гликемии в 8 точках рассчитывался показатель MAGE (методика расчета приведена в пункте 4.1.2-А, см. рисунок 4.1.2-А-5). Также исследовался уровень гликированного гемоглобина на визите рандомизации и визите 6 месяца. При анализе Холтеровского мониторирования учитывалось наличие желудочковых аритмий высоких градаций (ЖАВГ, подробно см. пункты 4.1.2-А и 4.1.2-В).

Комплаентность оценивалась по сданным пустым блистерам. На визитах анализировались дневники самоконтроля гликемии. Под гипогликемиями понимали: 1) любой зафиксированный уровень гликемии 3,8 ммоль/л вне зависимости от наличия клинических симптомов, 2) любой случай возникновения клинический картины гипогликемии (зафиксированный в дневнике) вне зависимости от актуального уровня гликемии. Процедуры исследования суммированы в таблице 6.12. Исходная характеристика пациентов, составивших основную и контрольную группы представлена в таблице 6.13. За время наблюдения выбывших пациентов не имелось, все пациенты прошли запланированные визиты.

Влияние ситаглиптина на гликемический контроль

Динамика показателей гликемической контроля в основной и контрольных группах представлены в таблице 6.14. Влияние ситаглиптина на гликемию оказалось вполне очевидным - достоверно снизились как уровень тощаковой гликемии и гликированный гемоглобин, так и амплитуда суточных колебаний гликемии.

Имеется отчетливая тенденция к снижению постпрандиальной гликемии. К 6 месяцу различие в уровне HbA1c достигло критерия достоверности: в группе ситаглиптина 7,7 [7,1; 8,5] по сравнению с 8,7 [8,2; 9,7] ммоль/л в группе контроля (p = 0,006, тест Mann-Whitney). По данным дневников самоконтроля в группе ситаглиптина случаев гипогликемии (уровень глюкозы крови 3,8 ммоль/л) не имелось. В группе контроля в течение 6 месяцев наблюдения зарегистрированы случаи гипогликемии у 5 пациентов (различие в частоте гипогликемии в группах достоверно, p = 0,042, двухсторонний точный критерий Fisher). Таким образом, применение ситаглиптина сопровождается улучшением показателей гликемического контроля без увеличения риска гипогликемии.

Ситаглиптин и течение ХСН

Динамика показателей тяжести ХСН в обеих группах представлена в таблице 6.15. Можно заметить, что имеется достоверное снижение дистанции пройденной ходьбы в Т6МХ в группе контроля, в группе ситаглиптина отмечалось численное (пусть и недостоверное) увеличение дистанции. Показатель ШОКС оказался менее чувствителен к динамике в течение 6 месяцев. Различие результатов теста 6-минутной ходьбы к 6-му месяцу стали достоверны: в группе ситаглиптина 315 [217; 378] по сравнению с 208 [150; 294] метров (p = 0,02, тест Mann-Whitney). Обсудим выявление желудочковых аритмий при трехкратном Холтеровском исследовании. В группе ситаглиптина на визите включения ЖАВГ выявлены у 5 пациентов, на визите 3 месяца – у 1 пациента, на визите 6 месяца – у 3 больных. Для сравнения, в группе контроля – исходно ЖАВГ выявлены у 1 пациента, на визите 3 месяца у 6 больных, на визите 6 месяца у 8 больных. А теперь сравним динамику доли больных с ЖАВГ в группах. Динамика доли пациентов с ЖАВГ в группе ситаглиптина оказалась недостоверной (таблица 6.16).

Управление диабет-ассоциированными факторами ХСН

Не вызывает сомнение тот факт, что у пациентов с сочетанием сахарного диабета 2 типа и хронической сердечной недостаточностью должно быть использовано базисное лечение ХСН – немедикаментозные методы (диета, физические тренировки), лекарственная терапия препаратами, доказавшими улучшение прогноза при ХСН, применение вмешательств при наличии устранимых причин ХСН (реваскуляризация, вмешательства на клапанах) и имплантация ре синхронизирующего устройства или кардиовертер-дефибриллятора при наличии соответствующих показаний. Обратимся к диабет-специфическим элементам управления. Начнем с гликемического контроля. Для его адекватной оценки в обсуждаемом контексте необходимо исследовать текущий уровень гликированного гемоглобина, провести мониторирование уровня глюкозы (методом непрерывного мониторирования или дискретное мониторирование с помощью портативного глюкометра, что в большинстве случаев можно считать достаточным) и по данным мониторирования рассчитать параметры вариабельности гликемии, также необходимо изучить результаты самоконтроля гликемии для выявления гипогликемических состояний. В главе 4 обоснован диапазон оптимальных значений гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом 2 типа при ХСН (HbA1c 7,0-8,0 %). У больных «левого колена» U-образной кривой требуется анализ причин относительно низкого уровня HbA1c. Если пациент имеет непродолжительный анамнез сахарного диабета, контроль гликемии поддерживается только диетой или препаратами, которые не вызывают гипогликемию, анализ мониторирования уровня глюкозы и результатов самоконтроля исключает наличие гипогликемических состояний – в таких случаях уровень HbA1c 7,0 % также можно считать оптимальным. Если же пациенты имеют ХБП или кахексию, если контроль гликемии проводится с помощью препаратов, которые способны вызывать гипогликемию, если гипогликемия выявляется при мониторировании – такие пациенты нуждаются в терапевтическом обучении, обеспечении средствами самоконтроля. У таких пациентов необходимо рассмотреть деэскалацию сахароснижающей терапии. Приоритет следует отдавать препаратам, характеризующимся минимальным риском гипогликемических состояний. Было доказано, что терапевтическое обучение вкупе с регулярным самоконтролем приводят к снижению количества гипогликемических эпизодов.

Больные «правого колена» (HbA1c 8,0 %), судя по нашем исследованию – наиболее многочисленная группа пациентов при ХСН. Таким пациентам требуется терапевтическое обучение, обеспечение самоконтроля и пересмотр сахароснижающей терапии в отношении эскалации терапии (увеличения доз используемых препаратов, включение препаратов иных групп). Было показано, нефармакологические методы управления гликемией (терапевтическое обучение больных, самоконтроль гликемии и регулярные визиты ко врачу), являются эффективным способом снижения уровня гликированного гемоглобина. Снижение HbA1c на 1,0% у больных с исходным уровнем HbA1c 8,0% сопровождается замедлением прогрессирования хронической сердечной недостаточности и может являться терапевтической целью гликемического контроля у таких пациентов. В ходе исследования получены доказательства безопасности применения метформина и возможности ситаглиптина при наличии ХСН. Поэтому при выборе препаратов в рамках эскалации терапии можно использовать полученные результаты и отдавать метформину и/или ситаглиптину. Но также при пересмотре сахароснижающей терапии следует учитывать данные, полученные в РКИ с использованием агониста рецепторов глюкаконоподобного пептида-1 лираглутида, а также с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (результаты представлены в главе I).

В главе 5 представлены данные о негативном влиянии повышенной вариабельности гликемии не только на некоторые суррогатные параметры (дисперсия QT, агрегация тромбоцитов), но также и на клинически значимые проявления (желудочковые нарушения ритма, толерантность к ходьбе) и частоты наступления неблагоприятных исходов. В исследовании получены доказательства того, что вариабельность гликемии является управляемым параметром дисгликемии. Показано, что целевым значением контроля вариабельности гликемии можно считать уровень MAGE 5,0 ммоль/л. Способы достижения контроля вариабельности гликемии универсальные – терапевтическое обучение, самоконтроль гликемии, оптимизация сахароснижающей терапии. Выявлено, что применение метформина и ситаглиптина сопровождается снижением вариабельности гликемии.

В главе 6 обоснован метод диагностики диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии и продемонстрировано важное клиническое значение ДКАН у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН. Выявлено, что наличие диабетической автономной нейропатии ассоциируется с повышенным риском развития больших сосудистых событий (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, ОНМК), снижением переносимости физической нагрузки и нарастанием клинических проявлений ХСН. Также обнаружено, что у больных сахарным диабетом при наличии хронической сердечной недостаточности имеется тенденция к прогрессированию дисфункции вегетативной нервной системы. В главе 7 представлены данные о применении тиоктовой кислоты при ДКАН у больных с ХСН. Механизм действия тиоктовой кислоты хорошо изучен, и обусловлен в первую очередь ее антиоксидантными свойствами. Выявлено, что применение препарата тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3 месяцев у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и ХСН приводит к увеличению параметров вариабельности сердечного ритма. Этот факт очень важен, т.к. демонстрирует обратимый характер нарушений автономной регуляции (в главе 7 показано, что без вмешательства наблюдается прогрессивное снижение параметров вариабельности сердечного ритма). Применение препарата тиоктовой кислоты также сопровождается отчетливым клиническим эффектом в виде поддержания толерантности к ходьбе. Показанием к применению тиоктовой кислоты может служить уровень SDNN 33 мс. Этот же уровень можно рассматривать в качестве целевого значения SDNN при лечении этой группой лекарственных препаратов.

В главе 8 представлены результаты изучения соотношения -6/-3 полиненасыщенных жирных кислот в плазме и мембранах эритроцитов. С некоторыми оговорками, обусловленными небольшим объемом выборки, высказана гипотеза о том, что для больных сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию, характерно неблагоприятное соотношение -6/-3 ПНЖК в мембранах клеток. Показано, что применение препаратов -3 в дозе 1000 мг в сутки в течение 3 месяцев у таких пациентов сопровождается уменьшением количества желудочковых экстрасистол. Таким образом, несколько расширяются показания к применению препаратов -3 ПНЖК при ХСН (согласно текущим отечественным рекомендациям по лечению ХСН [28] показания к -3 ПНЖК ограничиваются сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса при наличии ФВ ЛЖ 35 % или перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе).

Перечисленные выше способы управления диабет-ассоциированными факторами ХСН сведены в виде алгоритма, который представлен в графическом виде в приложении 4.

Подытожим выше сказанное и представим основные положения диссертации.

Сахарный диабет 2 типа является частым спутником у больных хронической сердечной недостаточностью (около 35 % среди случаев с ОД-ХСН). Наличие сахарного диабета 2 типа сопровождается повышенными риском наступления смерти при ХСН, отношение рисков находится в диапазоне от 2,5 во время госпитализации по поводу ОД-ХСН до 1,3 в течение последующих 5 лет.

Для больных сахарным диабетом 2 типа характерно снижение порога для острой декомпенсации ХСН. Наличие сахарного диабета 2 типа является фактором риска острой декомпенсации и потребности в госпитализации при ХСН.

Имеется триада важнейших диабет-ассоциированных факторов ХСН. Это: 1) группа диабет-обусловленных факторов (дисгликемия, диабетическая автономная нейропатия, диабетическая кардиомиопатия), 2) кардиоваскулярная патология (артериальная гипертензия, коронарный атеросклероз, инфаркт миокарда и его последствия) и 3) хроническая болезнь почек. Причем только первые являются специфическими для сахарного диабета.