Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы Стр.
1.1. Классические представления о системе свертывания Стр.
1.2. Современное представление о системе свертывания Стр.
1.3. Фибринолитическая и антифибринолитическая системы Стр.
1.4. Тромбоцитарный гемостаз Стр.
1.5. Роль тромбоцитов в свертывании крови и взаимосвязь между тромбоцитарным и плазменногенным гемостазом QT
1.6. Влияние метаболического синдрома на результаты эндоваскулярной реваскуляризации коронарного русла Стр.
1.7. Антитромботические средства р
1.8. Комбинированная антиагрегантная и антитромботическая терапия г
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования Стр.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных Стр.
2.2. Методы обследования Стр. ,
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Клинико-функциональные особенности результатов обследования больных ИБС до эндоваскулярных вмешательств т
3.2 Результаты инструментальных исследований Стр.
3.2.1. ЭКГ исследование и суточное ЭКГ-мониторирование Стр.
3.2.2. Анализ функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ Стр.
3.2.3. Результаты коронароангиографии Стр.
3.3. Исследование функции тромбоцитов Стр.
3.3.1. Изменение агрегации после индукции адреналином Стр.
3.3.2. Изменение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов Стр.
3.3.3. Оптимзация дезагрегантной терапии Стр.
3.3.4. Влияние факторов риска на резистентность к дезагрегантной терапии Стр.
3.3.5. Влияние метаболического синдрома на результаты стентирования Стр.
Глава 4. Обсуждение полученных результатов Стр.
Выводы Стр.
Практические рекомендации
- Фибринолитическая и антифибринолитическая системы
- Влияние метаболического синдрома на результаты эндоваскулярной реваскуляризации коронарного русла
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Анализ функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ
Фибринолитическая и антифибринолитическая системы
Каждая из цепей имеет олигосахаридную группу. Соединение между белковой частью и углеводными компонентами осуществляется посредством связи остатка аспарагина с N-ацетилглюкозамином. Общая длина молекулы фибриногена 46 нм, молекулярная масса — 330 000 — 340000 Да. Синтезируется данный белок в печени, концентрация его в плазме крови человека 8,2-12,9 мкмоль/л.
Фактор II - протромбин — является одним из основных белков плазмы крови, определяющих свертывание крови. При гидролитическом расщеплении протромбина образуется активный фермент свертывания крови — тромбин. Концентрация протромбина в плазме крови 1,4-2,1 мкмоль/л. Он является гликопротеидом, который содержит 11-14% углеводов, включая гексозы, гексозамины и нейраминовую кислоту. По электорофоретической активности протромбин относится к альфа-2-глобулинам, имеет молекулярную массу 68000-70000 Да. Синтезируется данный белок в печени, в его синтезе принимает участие витамин К. Одна из специфических особенностей молекул протромбина — способность связывать 10-12 ионов кальция, при этом наступают конформационные изменения молекулы белка. Превращение протромбина в тромбин связано с 2-кратным снижением молекулярной массы.
Фактор III - тканевой тромбопластин - образуется при повреждении тканей (эндотелия сосуда в частности). Это комплексное соединение липопротеидной природы, с высокой молекулярной массой - до 167 000 000 Да.
Фактор IV - ионы кальция. Нормальная скорость свертывания крови обеспечивается лишь оптимальными концентрациями ионов кальция. Для свертывания крови человека, декальцинированной в эксперименте с помощью ионообменников, оптимальная концентрация ионов кальция — 1,0-1,2 ммоль/л. Ионы кальция играют важную роль почти во всех фазах свертывания крови: они нужны для образования активного фактора X и активного тромбопластина тканей, принимают участие в активации проконвертина, образовании тромбина, лабилизации мембран тромбоцитов и в других процессах.
Фактор V - проакцелерин - относится к глобулиновой фракции плазмы крови. Он является предшественником акцелерина (активного фактора). Фактор синтезируется в печени, поэтому при поражении печени может развиться недостаточность проакцелерина. Кроме того, существует врожденная недостаточность в крови фактора V, носящая название парагемофилии и представляющая одну из разновидностей геморрагических диатезов.
Фактор VII - антифибринолизин, проконвертин - предшественник проконвертина. Участвует во внешнем пути свертывания крови. Синтезируется в печени при участии витамина К.
Фактор VIII - антигемофильный глобулин А — необходимый компонент крови для формирования активного фактора X. Врожденный недостаток фактора VIII является причиной гемофилии А - тяжелой формы коагулопатии.
Фактор IX - антигемофильный глобулин В, фактор Кристмаса — принимает участие в образовании активного фактора X. Недостаток его является причиной гемофилии В. При дефиците фактора IX геморрагические нарушения носят менее выраженный характер; чем при недостаточности фактора VIII.
Фактор X (фактор Стюарта-Прауэра) назван по фамилиям больных, у которых впервые был обнаружен его недостаток. Он относится к альфа-глобулинам, имеет молекулярную массу 87 000. Фактор X участвует в образовании тромбина из протромбина. У пациентов с недостатком данного фактора увеличено время- свертывания крови, нарушена утилизация протромбина. Клинически недостаток фактора X выражается в кровотечениях, особенно после хирургических вмешательств или травм. Фактор X синтезируется клетками печени, его синтез зависит от содержания витамина К в организме.
Фактор XI (фактор Розенталя) — антигемофильный фактор белковой природы. Недостаточность данного фактора при гемофилии С была открыта в 1953 г. Розенталем. Фактор XI также называют плазменным предшественником тромбопластина.
Фактор XII (фактор Хагемана) — участвует в пусковом механизме свертывания крови. Он также стимулирует фибринолитическую активность, кининовую систему. Активация данного фактора происходит прежде всего в результате взаимодействия его с инородными для организма субстанциями. Врожденный недостаток данного белка вызывает заболевание, которое назвали болезнью Хагемана - по фамилии первого обследованного больного, страдавшего этой формой нарушения свертывающей системы крови: увеличенное время свертывания крови при отсутствии геморрагии.
Фактор XIII (фибриностабилизирующий фактор) - белок плазмы крови, который стабилизирует образовавшийся фибрин, т.е. участвует в образовании прочных межмолекулярных связей в фибринполимере. Молекулярная масса 330 000 — 350 000 Да. Белок состоит из 3-х полипептидных цепей, каждая из которых имеет молекулярную массу ПО 000 Да.
Выделяют следующие основные тромбоцитарные факторы: Фактор 1 - представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин; с тромбоцитами связано примерно 5% всего проакцелерина крови. Фактор 3 - один из важнейших компонентов свертывающей системы крови; вместе с рядом факторов плазмы необходим для образования тромбина из протромбина.
Влияние метаболического синдрома на результаты эндоваскулярной реваскуляризации коронарного русла
Для решения поставленных задач нами было обследовано 150 больных с ИБС, находившихся на стационарном лечении в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (директор - академик Л.А.Бокерия) в период с января 2006 года по январь 2009 года.
В исследовании анализировались данные 150 больных (средний возраст 55,8±4,6 лет) стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, которым была выполнена эндоваскулярная реваскуляризация миокарда. Эндоваскулярное лечение проводили с применением стандартной техники стентирования. По усмотрению эндоваскулярного хирурга проводили как прямое стентирование (без предилатации), так и стентирование с предилатацией.
В данной работе анализ результатов представлен в виде трех исследований. Первым этапом среди общей группы пациентов (п=150) нами были выявлены больные с аспиринорезистентностью. Учитывая, что в настоящее время единых критериев диагностики аспиринрезистентности нет, мы воспользовались принципом определения аспиринрезистентности, рекомендованным З.С. Баркаганом. За аспиринрезистентность принималось значение адреналин-агрегации выше 33%. Таким образом, группу аспиринчувствительных больных составили 107 (71,3%) человек, а группа больных с низкой чувствительностью к аспирину состояла из 43 (28,7%) человек - аспиринрезистентных. Больным с аспиринрезистентностью за 24 часа до 4KB был дополнительно назначен клопидогрель. Все пациенты, вошедшие в это исследование, в дальнейшем были участниками второго и третьего исследований. Целью второго исследования (этапа) был анализ влияния метабилического синдрома и сопутствующих ему факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза на результаты дезагрегантной терапии при 4KB. Из 150 больных у 45 (30%) пациентов были получены данные за МС, остальные 105 (70%) пациентов были без МС. И, наконец, целью третьего этапа исследования, стало изучение и оценка результатов эндоваскулярных вмешательств у больных ИБС в группах с метаболическим синдромом и выявленной исходно аспиринорезистентностью, а также оценка эффективности и оптимизация «традиционной» дезеагрегантной подготовки к 4KB. Группы были распределены в зависимости от времени выполнения 4KB и соответствующей при этом антитромботической терапии. Первая группа - 68 больных в дополнение к приему аспирина (100 мг/сут) были рандомизированы к получению нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг, во второй группе - 54 пациентов были рандомизированы к получению нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг в пределах 24 часов до 4KB. В 3 группу (п=28) вошли пациенты с выявленной резистентностью к антитромбоцитарным препаратам, которые были оптимизированы к повышению нагрузочной дозы клопидогреля (до 600 мг) и/или применению абсиксимаба (Рео-Про). В начале процедуры внутривенно вводился гепарин с учетом массы пациента под контролем активированного частичного тромбопластинового времени или активированного времени свертывания. После процедуры назначался постоянный прием АСК в дозе 75-325 мг/сут., а также клопидогрела в дозе 75 мг/сут. в течение срока, рекомендованного лечащими врачами с учетом одобренных на момент проведения стентирования клинических рекомендаций.
Принципы отбора больных для коронарной ангиопластики Для определения показаний к коронарной ангиопластике учитывались тяжесть клинических проявлений ИБС, выраженность ишемии во время функциональных тестов, состояние сократительной функции левого желудочка и анатомическая характеристика поражения коронарного русла, полученная при коронаровентрикулографии. Клиническими показаниями для реваскуляризации миокарда являлись все формы ишемической болезни сердца: стабильная и нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ). При стабильной стенокардии показанием для реваскуляризации служат: состояние, при котором медикаментозное лечение не позволяет добиться стойкого избавления от болей; положительный ишемический тест при нагрузочной пробе на фоне адекватной медикаментозной терапии; выявление зоны гипокинезии миокарда в бассейне пораженной коронарной артерии при отсутствии ОИМ в анамнезе. Выбор метода реваскуляризации миокарда (эндоваскулярная операция или АКШ) основывался на морфологических особенностях поражения коронарных артерий, выявленных при коронаровентрикулографии. Из общего числа больных мужчин было - 117 (78%), женщин - 33 (22%). Средний возраст обследованных пациентов составил 55,8±4,6 лет (от 34 до 76 лет). Все наблюдаемые больные страдали ИБС - диагноз ИБС ставился на основании клинической картины, анамнеза и данных клинико инструментальных методов обследования. Длительность заболевания варьировала в пределах от 1 года до 20 лет и в среднем составила 65±7,3 месяцев или 5,3±0,6 года. Практически у всех больных отмечалась стенокардия высоких функциональных классов по классификации CCS, у 5 (6,6%) пациентов - безболевая ишемия миокарда. Безболевая ишемия была диагностирована на основании имеющихся на ЭКГ и при Холтеровском мониторировании ишемических изменений, не сопровождавшихся приступом стенокардии.
Стенокардию высоких функциональных классов (III - IV) имели 53 (70,6%) пациента. Нестабильная стенокардия отмечалась у 10 (13,3%) пациентов. Основными проявлениями нестабильной стенокардии была прогрессирующая стенокардия, так как обследованные больные были вне острых проявлений ИБС (острый инфаркт миокарда, впервые возникшая стенокардия). Количество потребляемого нитроглицерина в сутки в среднем составило 12,1+2,01 таблеток. Признаки недостаточности кровообращения в подавляющем большинстве случаев не превышали 1 - 2 ст. (NYHA), и выявлялись у 20,6% пациентов.
Клиническая характеристика обследованных больных
В ближайшем послеоперационном периоде непосредственный клинический эффект наблюдался практически у всех больных, который выражался в резком уменьшении функционального класса стенокардии или её отсутствии, в увеличении порога толерантности к физической нагрузке, отсутствии ишемии при провокационных тестах, улучшении сократительной способности миокарда ЛЖ. Только у одной пациентки с ожирением 2 ст. (ИМТ 35.2 кг/м2) на 3-й сутки после стентирования ПМЖВ развилась острая трансмуральная ишемия передней стенки ЛЖ, обусловленная ангиографически доказанным тромбозом металлического стента (без покрытия). Больная была экстренно взята в рентген-операционную, где на фоне инфузии препарата «абциксимаба» был имплантирован еще один стент, восстановивший просвет сосуда. Несмотря на полное восстановление ЭКГ и ЭхоКГ - картины до исходных значений, динамика маркеров некроза миокарда (тропонин I и КФК MB) подтвердила состоявшееся повреждение миокарда. В дальнейшем, больная в удовлетворительном состоянии (без клиники стенокардии) была выписана под наблюдение кардиолога по месту жительства. У остальных больных на госпитальном этапе наблюдения, угрожающих жизни пациента осложнений не возникало.
Все пациенты, без исключения, получали двойную антитромбоцитарную дезагрегантную терапию, часть пациентов (п=10) получили ингибиторы lib/ Ша гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.
В соответствии с установившимися стандартами практики, все пациенты, готовящиеся на коронарное стентирование, должны получать комбинированную антиагрегантную терапию, состоящую из нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг и 100 мг аспирина с целью ингибирования агрегационной способности тромбоцитов. Однако, у ряда больных, способность тромбоцитов к агрегации все же остается высокой, т.е. наблюдается недостаточный антиагрегантный ответ. Также, отмечено, что, несмотря на регулярный прием препаратов, пациенты все же переносят тромбозы в области стентов. Berger Р. И соавт (2006) предполагают, что недостаточный эффект антиагрегантной терапии может повышать риск коронарного тромбоза.
После обследования больные были разделены на 2 группы: группа аспиринчувствительных больных (АЧ) — 107 (71,3%) больных и аспиринрезистентных (АР) - 43 (28,7%) больных. Оценка достаточности антиагрегантного эффекта на действие аспирина проводилась по следующим показателям агрегации тромбоцитов: снижению адреналин-индуцированной; АДФ-индуцированной (5 мкг/мл; 1,25 мкг/мл) агрегации тромбоцитов; стабильному отсутствию второй фазы (волны) агрегации с малой дозой АДФ 1,25 мкг/мл; возможным признакам дезагрегации. Отсутствие этих признаков свидетельствует о неэффективном действии аспирина.
В нашем исследовании проведен отдельный анализ изменений агрегации после индукции адреналином у больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту в анамнезе (п=98) и у больных без предшествующей антиагрегантной терапии (п=52). У больных без предшествующей терапии ацетилсалициловой кислотой исходное среднее значение агрегации тромбоцитов оказалось выше по сравнению с больными, принимавшими аспирин в анамнезе. При этом достоверной разницы между величинами агрегации получено не было (рис.4).
Также, нами не было выявлено влияния числа пораженных артерий на феномен аспиринрезистентности. В группе аспиринчувствительных лиц потребовалось стентировать в среднем 2,60±0,43 коронарных артерий, в группе аспиринрезистентных - 1,90+0,82 (р 0,05, критерий Колмогорова-Смирнова).
У больных, принимавших АСК в течение 1 месяца до госпитализации, не было достоверных различий в величине средней агрегации как в 1, так и во 2 группе соответственно (рис. 5). «-45JL
У больных без предшествующей терапии АСК исходная средняя агрегация тромбоцитов оказалась выше по сравнению с больными, постоянно принимавшими АСК. Как в 1 группе, так и во 2 группе достоверных различий в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем через 24 часа получено не было (р=0,024 в 1 группе, р=0,03 во 2 группе).
Как видно из рисунка частота возникновения резистентности у пациентов 1 группы достовенрно выше (р=0,05), чем у пациентов 2 группы. Это вероятнее всего связано с тем, что частота развития резистентности не зависит от локализации и распространенности атеросклероза.
При увеличении дозы АСК до 300 мг/сут, резистентность удалось преодолеть у 11 человек в 1 группе (25,6% от общего числа резистентных пациентов) и у 9 пациентов во 2 группе (21 % от общего числа резистентных пациентов). Наличие аспиринрезистентности является фоном для развития окклюзии коронарных артерий за счет склонности к тромбообразованию в местах стенозов при недостаточной антиагрегантнои терапии и повышает вероятность инфаркта миокарда.
Факторы риска развития ИБС в обеих группах были распределены равномерно. Ожирение или избыточную массу тела (индекс массы миокарда) имели 37 (34,6%) аспиринчувствительных и 12 (27,9%) аспиринрезистентных лиц. Значения общего холестерина составили в группе аспиринчувствительных 6,20±0,93 ммоль/л, в группе аспиринрезистентных — 5,6±1,6 ммоль/л (различия недостоверны). Не выявлено, также, различий в концентрации триглицеридов в плазме крови. В группе аспиринчувствительных этот показатель составил 1,98±0,29 ммоль/л, в группе аспиринрезистентных - 1,90±0,57. Произведена оценка индекса массы миокарда как параметра, отражающего тяжесть артериальной гипертензии. Гипертрофию левого желудочка (индекс массы миокарда 125 г/м2 и более) имели 25(23,4%о) пациентов в группе аспиринчувствительных и 6 (14%) пациентов - в группе аспиринрезистентных (р 0,1).
Агрегометрию выполняли исходно (до приема «нагрузочной» дозы аспирина и клопидогреля), а также, через 2, 4 и 24 часа после приема комбинированной антиагрегантнои терапии (клопидогрель 300 мг + аспирин 100 мг). Эффект комбинированной антиагрегантнои терапии считался оптимальным при снижении агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема до уровня менее 35%, субоптимальным - при уровне 35-45%, низкую эффективность определяли при сохранении агрегационной способности тромбоцитов более 45%).
Преимущества комбинации АСК + клопидогрель проявлялись уже на протяжении первых суток применения. В группе больных с нагрузочной дозой клопидогреля 300 мг достоверные различия в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем были выявлены через 24 часа (р=0,007) по сравнению с исходными значениями (рис.8).
Анализ функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ
При анализе биохимических показателей было выявлено, что у резистентных пациентов оказались выше уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (4,3 ммоль/л и 3,5 ммоль/л, у чувствительных к аспирину лиц), а также уровни триглицеридов (3,0 ммоль/л и 1,7 ммоль/л соответсвенно) и гликированного гемоглобина. По данным анализа, все эти три фактора достоверно ассоциировались с аспиринорезистентностью.
Общий и биохимический (ACT, АЛТ, КФК, креатинин, мочевина) анализы крови выполнялись утром на тощак перед приемом нагрузочной дозы, через 1 сутки и перед выпиской больных из стационара. В анализ были включены общедоступные показатели почечной функции (креатинин, мочевина), активность ферментов, позволяющих выявить повреждение функции печени (АЛТ, ACT) и мышечной ткани (КФК), а также количество эритроцитов, концентрация гемоглобина и скорость оседания эритроцитов. В течение периода наблюдения ни один из вышеназванных показателей не претерпел статистически значимых изменений.
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии действия аспирина на степень снижения агрегации тромбоцитов у больных ИБС с низкой чувствительностью к препарату, что может отрицательно влиять на дальнейшее течение заболевания после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и способствовать увеличению кардиальных осложнений в позднем послеоперационном периоде. Учитывая разнонаправленный и нестойкий эффект аспирина, антиагрегантная терапия базисным препаратом у больных ИБС, направляемых на эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда должна быть контролируемой и индивидуальной.
В третью группу вошли 28 пациентов с выявленной аспиринрезистентностью (или низкой чувствительностью) к двойной антиагрегантной терапии. Получив доказательства неудовлетворительной эффективности стандартной дезагрегантной подготовки к 4KB у части больных, мы предприняли попытку оптимизировать подготовку этих пациентов. Ориентируясь на опыт коллег (Angiolillo DG, et al., 2006), использовавших более высокие нагрузочные дозы клопидогреля у больных с резистентностью к клопидогрелю и/или аспирину, мы сравнили качество антиагрегантного ответа у идентичных по клиническим и лабораторным признакам больных ИБС в ответ на использование высоких нагрузочных доз клопидогреля. Для оптимизации антитромботической терапии 18 (64,3%) пациентам этой группы была увеличениа нагрузочная доза аспирина до 300 мг и клопидогреля с 300 мг до 600 мг и 10 (35,7%) пациентам с нестабильной стенокардией было проведено лечение более мощными антиагрегантами, в частности абциксимабом (или интегрилином). По результатам агрегометрии, использование высоких доз клопидогреля (600 мг) оказалось достоверно эффективнее в достижении оптимальных цифр агрегации тромбоцитов в период 24 часа в сравнении с дозой 300 мг (р 0,001). Таким образом, была проведена коррекция антитромбоцитарной терапии у аспиринрезистентных лиц путем добавления клопидогреля в дозе 600 мг/сутки, после чего у 18 (64,3%) пациентов отмечалось достовеное снижение агрегации тромбоцитов на 24,1% (р=0,05). Клопидогрель снижал параметры индуцированной агрегации тромбоцитов, особенно при использовании как индуктора АДФ
Таким образом, повышение нагрузочной дозы аспирина до 300 мг и клопидогреля с 300 мг до 600 мг приводит к усилению антитромбоцитарной активности препарата. Среди исследуемых больных доза 600 мг клопидогреля обеспечивала более раннее и более выраженное подавление функции тромбоцитов. В отношении активированных блокаторов гликопротеиновых IIb/ІИа рецепторов следует отметить, что они высокоэффективны при кратковременном внутривенном введении у больных, подвергаемых процедурам 4KB. В нашем исследовании при проведении 4KB абциксимаб (или интегрилин) вводили внутривенно сначала из расчета 0,25 мг/кг болюсно в течение 1 мин, затем со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 ч в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы.
При этом отмечалось высокодостоверное снижение агрегации тромбоцитов уже в течение первого часа после введения препарата (рис.15).
Таким образом, была подтверждена эффективность и значимость применения блокаторов гликопротеиновых ПЬ/Ша рецепторов (абциксимаба/интегрилина) перед 4KB. Однако размеры выборки могли обусловить недостаточность демонстрации преимущества препарата в лечении пациентов низкого риска.
Одним из предполагаемых ограничений для терапии абсиксимабом является опосредованная иммунной системой реакция гиперчувствительности, которая может возникнуть после повторного применения препарата. В данной группе у 1 (3,5%) пациента тромбоцитопения отмечалась после первого введения препарата.
Следует отметить, что при этом не наблюдалось увеличения частоты выраженных кровотечений и непосредственных неблагоприятных ангиографических исходов.
За период госпитализации на фоне двойной антитромбоцитарной терапии побочные эффекты выявлены у 7 из 150 (4,6%) пациентов, двум из которых потребовалась отмена клопидогреля. Больших кровотечений и других серьезных побочных эффектов не наблюдалось.
Не выявлено влияния числа пораженных артерий на феномен аспиринрезистентности. В группе аспиринчувствительных лиц потребовалось стентировать в среднем 3,60±0,43 коронарных артерий, в группе аспиринрезистентных - 2,90±0,82 (р 0,05, критерий Колмогорова-Смирнова). У большинства пациентов были множественные стенозы в нескольких артериях. В группе аспиринрезистентных лиц при одинаковом числе стенозов было значительно больше окклюзированных артерий (28,2% против 12,86%, ошибка разности долей 0,06, р 0,05). Особенности поражения коронарного русла при аспиринрезистентности позволяют предполагать участие гиперагрегации с развитием тромботических осложнений в условиях недостаточной антиагрегантной терапии. Повышения частоты аспиринрезистентности в зависимости от числа пораженных артерий не выявлено.
![Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4602/208658.png "Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс] Полуянова Наталья Валентиновна")
![Состояние микробиоценоза кишечника у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при лечении различными схемами эрадикационной терапии и оценка эффективности некоторых новых пробиотических препаратов [Электронный ресурс]](/i/i/4403/201789.png "Состояние микробиоценоза кишечника у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при лечении различными схемами эрадикационной терапии и оценка эффективности некоторых новых пробиотических препаратов [Электронный ресурс] Яровенко Ирина Ильинична")
