Введение к работе
Актуальность проблемы. Ревматическая лихорадка остается одним из наиболее распространенных диффузных заболеваний соединительной ткани и уступает место лишь ревматоидному артриту (Фоломеева О М , Армиджано-ва В Н , 2002) Ревматический кардит, проявляющийся вальвулитом, нередко в сочетании с миоперикардитом, определяет лечебную тактику и прогноз данной патологии (Белов Б С , 2004) Применение современных антибактериальных, иммунокорригирующих, противовоспалительных лекарственных средств, с одной стороны, привело к уменьшению тяжести кардита, с другой - к появлению стертых, неясных форм этого заболевания (Насонова В А, 2001, Филипченко Е М , 2004) Результатом указанных изменений клинического течения ревматизма стала критическая оценка диагностических критериев и появление новой классификации ревматической лихорадки (Насонова В А и со-авт, 2004) В данных условиях, когда ревматическая болезнь сердца протекает без отчетливых признаков недостаточности кровообращения, клиницисту наиболее сложно провести грань между наличием и отсутствием активного воспаления, что имеет решающее значение для своевременного назначения адекватной антибактериальной терапии (Насонова В А , Белов Б С , 2004) В этой связи изучение механизмов воспаления при ревматической болезни сердца, позволяющее разработать новые способы диагностики активности ревматического процесса является, несомненно, актуальным
В настоящее время большое внимание уделяется изучению клинического значения растворимых молекул адгезии, неоптерина, цитокинов и их растворимых рецепторов, отражающих нарушения иммунитета, гемостаза и принимающих участие в развитии воспаления и сердечной недостаточности при многих заболеваниях соединительной ткани, в том числе и ревматической лихорадке, а также болезнях, выходящих за рамки воспалительной активности (Насонов Е Л , Самсонов М Ю , Тилз Г, Фукс Д 1999-2001; Витковский Ю А и соавт, 1997-2004, Беленков ЮН и соавт, 2001) Известно, что в дебюте острой ревмагической лихорадки происходят значительные нарушения клеточного иммунитета повышение концентрации ИЛ-1, неоптерина, растворимых рецепторов цитокинов Развитие ревматического вальвулита ассоциируется с увеличением ИЛ-1 а, а при прогрессирующем поражении клапанов - с повышением ИЛ-ір (Насонов Е Л и соавт, 2000-2001)
Цитокиновые эффекты в коагуляционном звене гемостаза опосредованы клетками, принимающими участие в продукции прокоагулянтов Обнаружено стимулирующее действие ИЛ-1 и ФНО-сс на эндотелиальные клетки, вызывающие экспрессию молекул тканевого фактора Активация же профер-ментно-ферментного каскада с участием тканевого фактора приводит к образованию тромбина, активации тромбоцитов и отложению фибрина (Wharram
В L et al, 1991, Seghatchian M J , Samama M M , 1996) Повышенное тром-бообразование может быть одним из существенных факторов развития ревматического эндокардита, приводящего к формированию и прогрессирова-иию ревматических пороков сердца (Harris Е N , 1990, Бобков В А , Лебедева А В, 1997) Вместе с тем, сведении о взаимосвязи продукции цитокинов и тканевого фактора при ревматической болезни сердца в литературе практически нет
В последнее десятилетие широко изучаются межклеточные взаимодействия, в основе их лежат механизмы сигнализации, опосредованные цитоки-нами Адгезивные взаимодействия между тромбоцитами и лейкоцитами являются ведущими звеньями механизмов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в зону повреждения и развитие там иммунных и рспаративных реакций (Hawrylowich С М et al, 1991) Взаимодействие лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток является ключевым звеном в формировании адекватного баланса между гемостатическими и воспалительными реакциями при повреждении тканей Эту кооперацию регулируют хемокины, цитокины, факторы роста, производные радикалов кислорода, вызывающие усиленную коагуляцию и репарацию гканей (Hawrylowich CM et al, 1991, Kuijupes Т W et al, 1991, Folkman J et al, 2001)
Изучение механизмов адгезии громбоцитов и лимфоцитов при ряде инфекционных заболеваний позволили установить патогенетическое и клиническое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, характеризующее как состояние иммунитета, так и гемостаза (Вигковский Ю А и соавт, 1999-2005, Голодных Ю В , 2001 Золотарева А В , 2003, Вандалов Б К , 2004) Однако аналогичных исследований межклеточного взаимодействия при ревматической лихорадке не проводилось.
При развитии воспаления иммунокомпетентные клетки выделяют активные формы кислорода, что, вызывая снижение антиоксиданпюй защиты, может приводить к неконтролируемой липопероксидации и повреждениям мембран (Бышевский А М , 1999, Панкин В 3 и соавг, 2000) Избыток свободных радикалов может стимулировать экстрамиокардиальную продукцию цитокинов, что способствует усилению тканевой гипоксии и нарушению окислительных процессов (Ланкин В 3 , 2000, Беленков Ю А , 2001)
Таким образом, определение роли состояния систем гемостаза, "ПОЛ-ангиоксиданты" и иммунологических нарушений в патогенезе воспаления при ревматической лихорадке представляет собой актуальную задачу, решение которой позволит обосновать новые подходы к тактике лечения и разработать эффективные критерии диагностики активности данного заболевания
Цель исследования. Установить патогенетическое значение изменений лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, системы гемостаза, процессов ли-
попероксидации и продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокннов сыворотки крови в развитии ревматической болезни сердца Задачи исследования:
Изучить уровень провоспалительных (ИЛ-1Р и ФНО-сс), антивоспалительного (ИЛ-4) цитокннов и лішфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных хронической ревматической болезнью сердца и повторной ревматической лихорадкой
Выявить изменения в системе "ПОЛ- аитиоксиданты" с учетом активности воспаления у пациентов с ревматической болезнью сердца
Изучить экспрессию тканевого фактора и некоторые показатели коагуляциошгого гемостаза у данной категории больных
Оценить характер корреляционных взаимосвязей между изученными цито-кинами, уровнем лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, показателями системы "ПОЛ - аитиоксиданты" и определить их патогенетическое и диагностическое значение при ревматической болезни сердца
Научная новизна. Впервые комплексно изучена роль изменений функционального состояния иммунокомиетентных клеток - тест лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА), цитокинового статуса, экспрессии тканевого фактора и системы "ПОЛ-антиоксиданты" в развитии воспалительного процесса у больных ревматической болезнью сердца
У больных ревматической болезнью сердца отмечается усиление продукции провоспалительных цитокинов, причем ИЛ-ір в большей степени зависит от активное ги воспаления, а ФНО-а от тяжести сердечной недостаточности У пациентов неактивной стадией ревматического процесса и минимальной активностью наблюдаеться снижение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4, и напротив, резкое его увеличение при повторной ревматической лихорадке с выраженной активностью
Впервые показано, что у больных ревматической болезнью сердца имеется высокая экспрессия тканевого фактора в периферической крови, что приводит к развитию гиперкоагуляционных состояний
Выявлено существенное изменение процессов липопероксидации и ан-тирадикальнои защиты, характеризующееся выраженным снижением глутати-она и селена
Установлен ряд патогенетически значимых корреляционных взаимосвязей Так, уровень провоспалительных цитокинов сыворотки крови у больных хронической ревматической болезнью сердца и повторной ревматической лихорадкой с минимальной активностью прямолинейно связан с интенсификацией процессов липопероксидации, прокоагуляптной активностью и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией и обратно зависит от состояния антиокси-дантной защиты При повторной ревматической лихорадке с выраженной ак-
тивностью содержание цитокинов находится в обратной зависимости с показателями гемостаза, характеризующими состояние гиперкоагуляции
Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования раскрыты некоторые патогенетические механизмы воспалительною процесса при ревматической болезни сердца Показано, что у данной категории больных усиливается лимфодитарно-тромбоцитарная адгезия, повышается продукция провоспалительных цигокинов Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 снижается у пациентов с хронической ревматической болезнью сердца и ревматической лихорадкой минимальной акт ивности и возрастает при выраженной активности ревматической лихорадки
Нарушения в системе "ПОЛ-антиоксиданты" при ревматической болезни сердца характеризуются выраженным снижением концентрации селена, общего и восстановленного глутатиона
На основании результатов работы разработан и внедрен в клиническую практику способ диагностики повторной ревматической лихорадки при помощи расчета коэффициента воспалительной активности (ЛТАхЬп(СРБ)) Чувствительность и специфичность данного показателя по сравнению с отдельно взятыми маркерами воспаления была наибольшей
Показана необходимость определения экспрессии тканевого фактора с целью прогнозирования развития гиперкоагуляционных состояний и проведение патогенетической терапии
Внедрение результатов в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу ревматологического отделения Дорожной клинической больницы станции Чига-2 Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней Читинской государственной медицинской академии Подана заявка на изобретение "Способ диагностики активности воспаления при ревматической болезни сердца", получена приоритетная справка на изобретение
Основные положения, выносимые на защиту:
Увеличение показателя лимфоцитарио-тромбоцитарной адгезии и дисбаланс в продукции цитокинов имеют важное значение в диагностике активного ревматического процесса и зависят ог выраженности воспаления и тяжести сердечной недостаточности
У больных ревматической болезнью сердца происходит интенсификация процессов липопероксидации, снижение антирадикальной защиты и увеличение экспрессии тканевої о фактора клетками крови
Установленный характер корреляционных взаимосвязей между изученными цитокинами, лимфоцитарно-тромбоцитарнон адгезией, тканевым фактором и процессами липопероксидации свидетельствует о важной роли им-
мунного статуса, состояния систем "ПОЛ-антиоксиданты" и гемостаза в механизмах воспаления при ревматической болезни сердца Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины", посвященной 50-тетию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 1-2 октября 2003), Пятом конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 20-21 мая 2004), V Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 21-23 октября 2004)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендации и указателя литературы, иллюстрирована 18 таблицами и 4 рисунками Указагсіь литературы включает 136 отечесгвенных и 72 зарубежных источника
