Введение к работе
Актуальность проблемы. Диагностика, превентивная терапия и прогноз неблагоприятного течения ИБС, включая острый коронарный синдром и потенциально опасные тахиаритмии, являются сложными и актуальными разделами клинической кардиологии. Высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России, в значительной степени, обусловлена данной патологией [Чазов Е., 1998; Моисеев В., 2004].
Ишемия миокарда и атерогенез сопровождаются активацией свободноради-кальных процессов (СРП), что приводит к нарушению функционирования ионных каналов, изменению трансмембранного потенциала и возбудимости клеток проводящей системы и кардиомиоцитов, формированию в ишемизирован-ном миокарде зон с нарушенными электрофизиологическими свойствами [Pogwizd S.,1987; Иванов Г., 2003]. Роль активации СРП в патогенезе аритмий, в проведенных ранее исследованиях, оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда и при реперфузионных аритмиях, путем измерения генерации активных форм кислорода и стационарной концентрации продуктов перекисного окисления липидов [Панкин В., 1979; Коган А., 1980; Маянская С, 1992; Burnez R., 1989; Langes К., 1989; Podzuweit Т., 1989]. В настоящее время, более информативной считается оценка окислительной устойчивости выделенных липопротеинов (ЛП). ЛП после их окисления приобретают атерогенные свойства и признаются одним из самых значимых факторов, влияющих на атерогенез [Berliner J., 1996; Rachmani R., 2002]. Однако сложный и дорогой метод выделения и окисления отдельных фракций ЛП не позволяет внедрить его в клиническую практику. Кроме того, оценка готовности к окислению выделенных ЛП низкой плотности (ЛПНП) является односторонней и не учитывает окисляемость ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), а также ЛП высокой плотности (ЛПВП) [Rader D., 2002]. Окисление плазмы в большей степени соответствует условиям in vivo, т.к. позволяет учитывать суммарное количество накопившихся продуктов окисления, влияние на окисляемость ЛПНП всех составляющих плазмы, включая ее антиок-сидантный потенциал. Актуальность разработки такого метода диагностики активности СРП очевидна, т.к. применяемые в практической работе лабораторные показатели отражают более поздние стадии некроза миокарда и атерогенеза в сосудистой стенке с сопутствующей реакцией воспаления: кардиоспецифические ферменты, сердечные тропонины Т или I, сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты, С-реактивный белок, интерлейкины.
Неинвазивные клинико-функциональные методы, используемые для диагностики ишемии миокарда и нарушений электрических свойств мембран кардиомиоцитов, также не достаточны. Они базируются на клинических признаках и методе стандартного анализа ЭКГ (смещении сегмента ST) в покое, при функциональных пробах и данных эхокардиографии, отражающих поздние морфологические проявления в виде повреждения миокарда и нарушений его сократимости [Carluccio Е., 2000; Lavine S., 2003; Саг1ирс&.н^|Щ^ддоде^., 2004]. Имеются
I БИБЛИОТЕКА і
аргументированные данные об информативности для диагностики ишемии и нарушений электрических свойств миокарда при ИБС метода электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ ВР), позволяющего регистрировать недоступные для обычной ЭКГ параметры электрической активности миокарда [Ringborn М, 2001; Иванов Г., 2003; Batdorf К, 2004; Tragardh Е., 2004]. Обоснованность данных подходов базируется на представлении о том, что электрофизиологическая альтернация клеток и их мемиран ассоциируется с ремоделированием после эпизода ишемии или перенесенного инфаркта миокарда, участвует в аритмогенезе, а также развитии "электромеханического несоответствия" в зонах миокардиальной дисфункции [Pettersson J., 2002]. При этом электрическое ремоделирование предшествует структурно-геометрическим изменениям в миокарде и является более «чувствительным» индикатором происходящих на уровне клеточных мембран патологических процессов.
Комплексный анализ показателей интенсивности СРП и окислительной модификации составляющих плазмы крови с изменениями электрических свойств миокарда, представляется нам важным аспектом в разработке нового методологического подхода для оценки тяжести ишемического повреждения миокарда, прогноза ИБС и определения показаний для превентивной «агрессивной» терапии у больных с неблагоприятным прогнозом. Современные медицинские технологии, фармакогенетическая оценка эффективности препаратов позволяют оптимизировать терапию при ИБС, влиять на основные механизмы патогенеза атеросклероза и ИБС - прооксидантные, провоспалительные, пролиферативные. В крупных проспективных исследованиях HPS, HATS и НОРЕ показана прогностическая неэффективность терапии антиоксидантами у больных ИБС и получены новые данные о нелипидных механизмах действия статинов, определяющих их прогностический эффект при ИБС. Гиполипидемическая терапия статинами считалась обоснованной при повышенном уровне ЛПНП. Поскольку статины обладают выраженными опосредованными антиоксидангными свойствами, являются основной группой препаратов для лечения, первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС, необходим поиск других критериев их эффективности вне зависимости от уровня липидов крови, новый взгляд на коррекцию оксидативного стресса и поиск новых критериев его оценки.
Таким образом, актуально комплексное изучение клинической значимости показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ ВР, отражающих прогресси-рование мембранно-клеточных нарушений и электрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС для выделения пациентов с неблагоприятным прогнозом, определения показаний для терапии препаратами с антиоксидантними свойствами и контроля ее эффективности.
Цель работы
Комплексное изучение диагностических и прогностических возможностей показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения при ИБС с разработкой нового методологического подхода для оценки тяжести
ишемии миокарда и его электрического ремоделирования, выделения больных с неблагоприятным прогнозом.
Задачи исследования
1 .Опенить возможность использования метода медь-индуцированного окисления плазмы с изучением: а) информативности показателей ПОЛ после окисления и липидного спектра крови; в) связи между окислительной устойчивостью плазмы и окислительной устойчивостью липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторной функцией, полом и возрастом больных, факторами риска ИБС, перенесенным инфарктом миокарда и степенью тяжести стенокардии у больных ИБС.
2.Сопоставить степень тяжести стенокардии с показателями окислительной устойчивости плазмы, липидного спектра крови и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами ИБС. Определить диагностические критерии окислительной устойчивости плазмы.
3. Изучить связь основных факторов риска ИБС (артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа, дислипопротеинемии) с окислительной устойчивостью плазмы у больных стабильной стенокардией.
4.Оценить диагностические возможности показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами хронической ИБС.
5.Сопоставить динамику изменений показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с острым коронарным синдромом и оценить их прогностическое значение.
6. Изучить значение показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения для отдаленного прогноза у больных хронической ИБС.
7.Исследовать влияние аторвастатина (10 и 80мг/сут.) на окислительную устойчивость плазмы, выделенных липопротеинов высокой плотности, их холесте-ринакцепторную функцию и липидный спектр крови у больных ИБС в краткосрочном исследовании с открытым перекрестным протоколом.
8.Изучить влияние антиоксиданта коэнзима Q10 (убихинона) на окислительную устойчивость плазмы крови, толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных стабильной стенокардией.
9.Исследовать возможность определения МДА после окисления плазмы ионами меди для оценки эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами (аторвастатин и коэнзим Q10).
Научная новизна
1 .Впервые проведен комплексный анализ показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы у больных с различными клиническими формами ИБС и разработан новый методологический подход для выявления групп больных с неблагоприятным течением и клиническим прогнозом ИБС.
2.В клинических условиях впервые апробирован метод определения медь-индуцированной окислительной устойчивости плазмы крови, позволяющий оценивать степень активности свободнорадикальных процессов у больных ИБС.
3.Показатель окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 ч инкубации плазмы с ионами меди) может быть использован в качестве нового дополнительного критерия тяжести ИБС, для стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования ИБС, определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.
4.Хроническая ишемия миокарда, потенцируя увеличение окисляемости плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрессирования ИБС. Разработан способ оценки тяжести течения ИБС по критерию окислительной устойчивости плазмы крови (патент РФ на изобретение №2192643).
5. Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ-ВР (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120 мс и FiP>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.
б.Впервые проведен комплексный анализ изменений показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом, выявлена их зависимость от ближайшего и отдалённого прогноза острого коронарного синдрома.
7.Установлена более высокая прогностическая ценность показателей ЭКГ высокого разрешения и МДА после медь-индуцированного окисления плазмы, чем отдельная оценка параметров ЭКГ высокого разрешения. Комплексный анализ этих показателей позволяет выделять группы больных с высоким риском неблагоприятного течения ИБС, определять показания для более «агрессивной» превентивной терапии ИБС у этой категории больных.
8 Получены данные, обосновывающие применение у больных хронической ИБС дополнительной коррекции свободнорадикальных процессов препаратами с антиоксидантными свойствами. Показана возможность применения теста МДА после окисления плазмы с ионами меди для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.
9.Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина у больных хронической ИБС в краткосрочном исследовании. Аторвастатин в дозе 80мг/сут (5 дней) оказывал положительное влияние на окислительную устойчивость плазмы и выделенных липопротеинов высокой плотности, увеличивал их холестерин-акцепторную функцию.
10.Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.
Практическая значимость
1. Разработан и апробирован тест по определению окислительной устойчивости плазмы (уровень МДА после 24 часов инкубации с 20 мкМ сульфата меди) для оценки интенсивности свободнорадикальньгх процессов у больных ИБС, который позволяет прогнозировать ее неблагоприятное течение, оптимизировать диагностику и терапию при ИБС.
2.В клинической практике целесообразно применять комплексный анализ показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы для оценки тяжести поражения миокарда и его электрического ремоделирования, их динамики и определения прогноза у больных ИБС.
3.Обоснована целесообразность внедрения в лечебно-диагностическую работу показателей окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120MceK и зубца Р (РіР)>125мсек., наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) в качестве дополнительных критериев динамической и прогностической оценки ИБС.
4.Приведены дополнительные данные, обосновывающие применение у больных хронической ИБС целенаправленной коррекции свободнорадикальных процессов. Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина с его положительным влиянием на окислительную устойчивость плазмы и липо-протеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторную функцию у больных хронической ИБС. Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.
5.Показана целесообразность включения в терапию больных ИБС антиокси-данта коэнзима Q10 в дозе 150мг/сут. с учетом его положительного влияния на окислительную устойчивость плазмы, толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных стенокардией напряжения.
б.Метод определения окислительной устойчивости плазмы может применяться для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности: оценка концентрации МДА после 24 и 4 часов (экспресс-анализ) инкубации плазмы с ионами меди.
Положения, выносимые на защиту:
1 .Новый лабораторный тест определения окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) является наиболее информативным для оценки активности свободнорадикальных процессов и тяжести течения различных форм ИБС.
2.Показатель окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 ч инкубации плазмы с ионами меди) может быть использован в качестве нового дополнительного критерия тяжести ИБС, для стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования ИБС, определе-
ния показаний к назначению препаратов с антиоксидантними свойствами и контроля их эффективности.
-
Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120 мс и FiP>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.
-
Впервые проведен комплексный анализ изменений показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом, выявлена их зависимость от ближайшего и отдалённого прогноза острого коронарного синдрома.
5.Комплексный анализ показателей метода окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл) и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120MceK и зубца Р (РіР)>125мсек, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) при ИБС повышает диагностическую и прогностическую ценность каждого из этих методов и составляет новый методологический подход для выявления тяжести поражения миокарда и его электрического ремоделирования, динамической и прогностической оценки ИБС.
6.Метод определения окислительной устойчивости плазмы позволяет контролировать эффективность препаратов с антиоксидантными свойствами: в краткосрочном исследовании выявлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина (80мг/сут., 5 дней) у больных хронической ИБС (увеличение окислительной устойчивости плазмы и выделенных липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторной функции); выявлено увеличение окислительной устойчивости плазмы и клиническая эффективность антиоксиданта коэнзима Q10 в дозе 150мг/сут. у больных стенокардией напряжения.
Внедрение результатов работы
Метод определения окислительной устойчивости плазмы крови внедрен в практику клинических и научных исследований кафедры госпитальной терапии Российского университета дружбы народов, кафедры кардиологии и общей терапии Учебно-научного центра УД Президента РФ, отдела кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова, ФГУ Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова, кафедры неврологии и нейрохирургии ФУВ Российского государственного медицинского университета. Исследования проводятся в кардиологических, терапевтических отделениях, отделениях реанимации городских клинических больниц № 53, № 51, № 55, № 17 г. Москва, в Национальном центре грудной хирургии Центрального лечебно-диагностического комплекса ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава»
Апробация работы и публикации по теме диссертации. Материалы диссертации доложены: на V международной конференции «Биоантиоксидант»
(Москва, 1998г), международной конференции «Свободные радикалы и болезни человека» (Смоленск 1999г), втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000г.), Первой Российской научно-практической конференции «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца» (Москва 2000), национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001г.), ХП Липидном Конгрессе (Германия, Лейпциг, 2001г.), третьей научно-практической конференции "Неинвазивное мониториро-вание состояния сердечно-сосудистой системы в клинической практике" (г.Москва, 2001 г.), III Всероссийском биохимическом съезде (Санкт-Петербург 2002), конференции "Кардиостим-2002" (г.Санкт-Петербург), четвертой научно-практической конференции "Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы" (г.Москва, 2002), конференции с международным участием «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Смоленск 2003), конференции "Кардиостим-2004" (г.Санкт-Петербург), на заседании секции электрокардиографии Московского городского научного общества терапевтов 17 февраля 2004г, I Немецком Конгрессе по атеросклерозу (Германия, Лейпциг, 2004г.), 75 конгрессе секции по атеросклерозу европейского научного общества (Прага, Чешская Республика, 2005г.), конференции с международным участием «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Смоленск. 2005), на заседании секции электрокардиографии Московского городского научного общества терапевтов 20 сентября 2005г.
Материалы диссертации обсуждены на расширенном заседании кафедры госпитальной терапии Российского университета дружбы народов с участием сотрудников отдела кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова и городской клинической больницы № 53 г Москва 20.06.2005г. По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, зарегистрированы 2 патента на изобретение.
Структура и объем диссертации
