Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Роль иммунных механизмов в формировании алкоголизма (обзор литературы) 11
1.1. Иммунные нарушения при алкоголизме и алкогольном делирии 11
1.2. Роль мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител к белку S-100B в психонейропатологии 19
1.3. Некоторые механизмы возникновения гипергомоцистеинемии при алкоголизме и связанные с этим нейротоксические эффекты 22
1.4. Эффекты цитокинов в центральной нервной системе, их дисбаланс при алкоголизме 25
ГЛАВА II. Материалы и методы 31
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп 31
2.2. Методы исследования 33
ГЛАВА III. Нейроиммунные нарушения при алкогольном делирии (результаты собственных исследований) 37
3.1. Динамика содержания белка S-100B и аутоантител к белку S-100B классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии 37
3.2. Динамика показателей цитокинов в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии 46
3.3. Динамика уровня ИНФ-у, ИНФ-а и аутоантител классов IgM и IgG к ним в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии.. 59
3.4. Динамика уровня гомоцистеина в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии Заключение 78
Выводы 91
Список литературы 93
- Иммунные нарушения при алкоголизме и алкогольном делирии
- Роль мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител к белку S-100B в психонейропатологии
- Клиническая характеристика обследованных групп
- Динамика содержания белка S-100B и аутоантител к белку S-100B классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Алкоголизм представляет собой одну из важнейших проблем современности, что обусловлено как его высокой распространенностью, так и социально-медицинскими последствиями. Объективным критерием, отражающим тяжесть алкоголизации населения, являются алкогольные психозы, которые составляют значительную часть неотложных состояний в наркологии и психиатрии. За последние четыре года частота возникновения алкогольных психозов возросла в Российской Федерации более чем на 70%, а в Читинской области на - 360% (Говорин Н.В., 2007). Подавляющее большинство (более 80%) острых алкогольных психозов представлено алкогольным делирием (Иванец Н.Н., 2002; Кузьминов В.Н., 2002). При этом отмечается неблагоприятная тенденция увеличения числа тяжелых и атипичных форм психозов. Значимость медико-социальной проблемы металкогольных психозов определяется не только относительно высокой летальностью, но и возрастанием числа неблагоприятных исходов: формирование энцефалопатии с тяжелыми и даже необратимыми когнитивными нарушениями, приводящей к стойкой утрате трудоспособности.
Установлено, что патогенез алкогольного делирия (АД) складывается из нескольких звеньев. Наиболее хорошо изученным из них является токсический механизм, основанный на действии этанола и ацетальдегида. Последний легко проникает через клеточные мембраны, модифицирует цитоплазматические ферменты, нарушает метаболизм клеток, вызывает в них энергетический дефицит, дисионию, дисгидрию (Афанасьев В.В., 2002; Иванец Н.Н., 2002). Вместе с тем, в последние годы появились сведения о возможном участии иммунных механизмов в формировании хронического алкоголизма (ХА) и алкогольных психозов (Анохина И.П., Иванец Н.Н., Дробышева В.Я., 1998; Алиев Н.А., 1998; Семке В.Я. и соавт., 2003). На сегодняшний день известно, что у больных алкогольными психозами
возникает иммунодефект (Ветлугина Т.П. и др., 1997; Земсков A.M., Алексеева Д.Н., 2004). Так, в исследованиях СИ. Михайленко (1996) показано, что у больных АД возникает выраженная Т-лимфопения, снижается количество циркулирующих лимфоцитов с фенотипами CD4+ и CD8+ с преимущественным уменьшением показателя CD4/CD8, повышается общий уровень циркулирующих иммунных комплексов за счет наиболее патогенных среднемолекулярных пептидов. Более того, отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови.
В настоящее время, исходя из концепции единой нейроиммуноэндокринной системы регуляции гомеостаза (Кузник Б.И., Васильев Н.Н., Цыбиков Н.Н., 1989), можно говорить о том, что при АД происходит формирование «нейрогенного» иммунодефицита, так как головной мозг - один из главных и первых органов-мишеней этанольной интоксикации (Шорманов СВ., Шорманова Н.С, 2006). В этом плане перспективными выглядят исследования, связанные с изучением цитокинового профиля, который может отражать нарушения со стороны иммунной системы. Кроме того, одним из активно разрабатываемых в настоящее время аспектов психонейроиммунологии является изучение мозгоспецифических белков при нервно-психических заболеваний (Жирков Ю.А. и соавт., 2000; Ветлугина Т.П. и соавт., 2002; Buttner Т. и соавт., 1997; Nooijen Р.Т. и соавт., 1997; Raabe А. и соавт., 1999; Rothermundt М. и соавт., 2003).
В последнее время большое внимание в развитии нейродегенеративных процессов отводится нейротоксическому действию гипергомоцистеинемии, которая является обязательной при хронической алкогольной интоксикации (Hultberg G. и соавт., 1993; Halsted СН. и соавт., 1996; Bleich S. и соавт., 2005).
Исходя из вышеизложенного, представления о нейроиммунных механизмах в патогенезе алкогольного делирия вызывают не только теоретический интерес, но весьма важны для клинической практики.
Цель исследования: установить некоторые механизмы развития нейроиммунных нарушений при алкогольном делирии.
Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:
Определить уровень белка S-100B и аутоантител различных классов к данному протеину в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период острого психоза и после психотических расстройств.
Изучить динамику содержания некоторых цитокинов (IL-1(3, IL-4, IL-6, IL-8, ИНФ-а, ИНФ-у) в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием.
Определить уровень аутоантител различных классов к ИНФ-а и ИНФ-у в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период психоза и после его купирования.
4. Исследовать в динамике концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови
и ликворе больных алкогольным делирием.
Научная новизна:
Впервые определено содержание мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител различных классов к данному протеину в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период психоза и после его окончания. Установлено, что во время острого алкогольного делирия уровень белка S-100B в сыворотке крови возрастает на 79% по сравнению с референтными пределами и остается высоким после купирования астенических явлений.
Обнаружено, что во время делириозного помрачения сознания происходит повышение концентрации аутоантител к белку S-100B классов IgM и IgG, и отмечается дальнейший их рост после устранения болезненных расстройств.
Показано, что в ликворе на высоте алкогольного делирия резко повышается уровень белка S-100B и появляются аутоантитела к нему.
Установлено, что психотический период сопровождается повышением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, ИНФ-у), в то время как уровень антивоспалительного цитокина — IL-4 не изменяется. После купирования психотических расстройств, в большинстве случаев, содержание провоспалительных цитокинов уменьшается, но не достигало референтных пределов. В ликворе отмечается появление только провоспалительных цитокинов, причем, особенно резко возрастает уровень IL-8.
Представлены данные о соотношении концентраций ИНФ-а, ИНФ-у и аутоантител к ним классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием.
Впервые установлено, что на момент делириозного помрачения сознания уровень гомоцистеина возрастает, а после купирования симптомов психоза достигает референтных значений.
Определена концентрация гомоцистеина на высоте алкогольного делирия в спинномозговой жидкости.
Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенных исследований установлено, что важнейшей патогенетической основой алкогольного делирия являются сложные нейроиммунные нарушения. Показано, что во время психоза происходит повышение уровня мозгоспецифического белка S-100B в сыворотке крови и ликворе, параллельно нарастает концентрация аутоантител к данному протеину, увеличивается содержание провоспалительных цитокинов и аутоантител к интерферонам. При этом аутоантитела и нейроспецифические антигены могут служить уникальными маркерами деструкции ткани мозга при алкогольном делирии. Увеличение содержания белка S-100B, антител к указанному протеину и интерферонам в сыворотке крови больных алкогольным делирием, после купирования психотической симптоматики, свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений, которые при отсутствии соответствующей терапии могут привести к
9 формированию энцефалопатии с тяжелыми и даже необратимыми когнитивными нарушениями.
Установлено, что алкогольный делирий сопровождается развитием гипергомоцистеинемии, усиливает деструкцию ткани мозга, что в свою очередь, влечет высвобождение нейроспецифических антигенов и запуск аутоиммунных реакций, замыкающих порочный круг.
Внедрение в практику.
Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА.
Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на межведомственной научно-практической конференции «Актуальные проблемы реабилитации прикрепленного контингента» (Чита, 2007), на VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), на XII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Паттайя, Таиланд, 2007), на научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Вчені майбутнього» (Одесса, 2007), на совместном заседании кафедр психиатрии, наркологии и медицинской психологии, патологической физиологии, нормальной физиологии и биохимии ЧГМА (Чита, 2008).
Положения, выносимые на защиту: 1. При остром алкогольном делирии в сыворотке крови и ликворе увеличивается содержание белка S-100B, которое продолжает оставаться высоким и после купирования психоза. Во время острого алкогольного делирия также появляются аутоантитела классов IgM и IgG к белку S-100B, уровень которых значительно возрастает после устранения болезненных расстройств и постпсихотической астении. Содержание белка S-100B и аутоантител классов IgM и IgG к нему в сыворотке крови больных острым
10 алкогольным делирием увеличивается по мере утяжеления клинической картины психоза.
Во время острого алкогольного делирия в сыворотке крови и ликворе увеличивается концентрация провоспалительных цитокинов, а после купирования психоза и устранения постпсихотической астении в сыворотке крови возрастает уровень аутоантител классов IgM и IgG к ним.
При остром алкогольном делирии в сыворотке крови и ликворе возрастает концентрация гомоцистеина, содержание которого увеличивается по мере утяжеления клинической картины психоза.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов; иллюстрирована 26 таблицами и 2 рисунками. Указатель литературы включает 197 работ, из которых 67 отечественных и 130 зарубежных.
Иммунные нарушения при алкоголизме и алкогольном делирии
С позиций современных знаний, взаимодействие нервной и иммунной систем, осуществляемое по принципу взаиморегуляции, определяет риск расстройства одной из них при патологии другой (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Крыжановский Г.Н., Магаева СВ., 1998; Старченко А.А. и др., 2002). Исходя из этих представлений, большое внимание исследователей уделяется иммунологическим компонентам психических болезней (Ветлугина Т.П., 2000-2001; Семке В.Я. и др., 2003).
Значительно возросшая алкоголизация населения в последнее время привела к резкому увеличению числа острых алкогольных психозов (Говорин Н.В., 2007). Основное место в их структуре занимает алкогольный делирий (76,6 — 91%) (Иванец Н.Н., 2002; Кузьминов В.Н., 2002). Таким образом, одной из важнейших проблем психиатрии и наркологии является исследование механизмов, лежащих в основе алкогольной зависимости и возникновения острого алкогольного делирия.
К .настоящему времени установлено, что иммунная система и механизмы психонейрорегуляции участвуют в формировании повышенной чувствительности или устойчивости к действию алкоголя, развитии абстиненции, эффектов длительного воздействия алкоголя, а также возникновении алкогольных психозов (Анохина И.П., Иванец Н.Н., Дробышева В.Я, 1998; Алиев Н.А., 1998; Семке В.Я. и др., 2003). Ведущими факторами в развитии металкогольных психозов являются: 1) синдром зависимости; 2) интоксикация — состояние отмены; 3) токсический фактор психоактивных веществ и связанная с ними органическая патология ЦНС и внутренних органов; 4) соматическая и неврологическая патология, которая не связана с токсическим фактором этанола (Афанасьев В.В., 2002; Иванец Н.Н., 2002; Сиволап Ю.П., 2006). Тяжесть психоза во многом определяют сопутствующие соматические заболевания: алкогольная и печёночная, травматическая энцефалопатия, судорожный синдром (Афанасьев В.В., 2002; Кузьминов В.Н., Юрченко Н.П., Юрченко А.Н., 2003). Как правило, алкогольный делирий возникает в состоянии отмены алкоголя. Среди наиболее частых причин смертности у больных алкогольными психозами можно назвать тяжелые пневмонии, которые, в свою очередь, являются следствием иммунодефицита (Cook R.T., 1998; Molina Р.Е. и др., 2006). Нарушения иммунитета при алкоголизме, в том числе и при АД, могут быть связаны как с непосредственным действием психоактивного вещества на иммунокомпетентные клетки, так и с действием его метаболитов. Механизм первичного действия этанола обусловлен его лйпофильностью, что приводит к изменению проницаемости мембран клеток иммунной системы и нарушению их функции (Сторожок и др., 2001; Бохан Н.А., Прокопьева В.Д., 2004). В организме этанол метаболизируется при участии алкогольдегидрогеназы и цитохрома Р450 с образованием ацетальдегида (Иванец Н.Н., 2002). Последний, в свою очередь, образует стабильные N этил-лизиновые коньюгаты (аддукты) с различными белками, что приводит к изменению структуры, функции и повреждению клеток (Loguercio С. и др., 1997). С позиций классической иммунологии, алкоголизм сопровождается рядом иммунологических парадоксов, не укладывающихся в традиционные представления (Евсеев В.А., 1990). Например, невозможно in vitro воспроизвести ингибицию иммунокомпетентных клеток алкоголем в тех дозах, которые являются достижимыми в организме. Или, так называемая, «иммунологическая абстиненция» - усиление иммунодефицита после прекращения алкоголизации организма. Другой иммунологический парадокс заключается в сенсибилизирующем действии алкоголя, хотя сам этанол, конечно, не является антигеном или классическим гаптеном. В последние годы выявлено (Waltenbaugh С,
Vasquez К., Peterson J.D., 1998), что алкоголь неблагоприятно влияет на антигенспецифический иммунный ответ, реализуемый по ТЫ-типу. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, в сыворотке крови повышено содержание IgA2, а также увеличено соотношение IgA2\lgAl (Meiller D. и др., 1997). Эти исследования еще раз подтверждают известный факт, что повышенный уровень IgA является одним из маркеров ХА. Также имеются указание на то, что у больных ХА повышено содержания IgG и IgM (Гамалея Н.Б., 2000; Viitala К. и др., 1997), а увеличение содержания IgE (Плецитый К.Д., 2001), по-видимому, отражает предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Алкоголизм сопровождается нарушением клеточного иммунитета, так, при длительном введении этанола в организм меняется соотношение субпопуляций Т -лимфоцитов. При ХА увеличивается содержание активированных Т-лимфоцитов: CD25+, CD69+. Наряду с этим, отмечено снижение количества CD 19+ (Sacanella Е. и др., 1998). В эксперименте при длительном введении этанола мышам отмечено снижение активности Т-лимфоцитов в микст-культуре (Chang М.Р., Nonnan D.C., 1999). Установлено, что длительная алкоголизация сопровождается ослаблением Т-клеточного ответа, опосредуемого молекулами II класса, главного комплекса гистосовместимости, тогда как опосредуемый молекулами I класса Т-клеточный ответ существенно не страдает. Более того, ИЛ-2 не способен скорректировать иммунодепрессивный эффект этанола. Угнетение функциональной активности Т - лимфоцитов отмечено еще в целом ряде работ (Schodde Н. и др., 1996; De Vito W.J., Stone S., Mori К., 1997; River С, 1997; Faunce D.E., Gregory M.S., Kovacz E.J., 1998). Отмечено также ингибирующее действие алкоголя на индукцию реакции гиперчувствительности замедленного типа (Waltenbaugh С, Vasquez К., Peterson J.D., 1998) и подавление опосредуемых Т-клетками функций селезенки (Corazza G.R. и др., 1997). Аспирационное введение пневмококков в легкие на фоне алкогольной интоксикации сопровождается замедлением миграции Т-лимфоцитов в бронхолегочный аппарат и уменьшением их численности в селезенке (Shellito J.E., 1998). Приведенные факты свидетельствуют не только о снижении специфических функций Т клеток, но и о потере их миграционной способности. Длительный прием алкоголя сопровождается уменьшением количества митозов Т-лимфоцитов при использовании в качестве митогена гепатотропного вируса С (Geisller М., Gesien A., Wands J.R., 1997). Имеются многочисленные материалы, свидетельствующие о нарушении иммунокомпетентности, в частности функций Т - лимфоцитов у потомства матерей, получавших алкоголь в пренатальном периоде. При этом также отмечается нарушение экспрессии клеток с фенотипом ТЫ и Th2 и патология развития тимуса у эмбрионов (Jerrels Т. R., Weinberg J., 1998; River С, 1999; Zhang Р. и др., 1999). В специальных исследованиях (Laso F.J. и др., 1998) показано, что после прекращения потребления алкоголя восстановление иммунокомпетентности занимает длительный период времени, хотя при этом быстро нормализуется количество CD4. Вероятно, иммунотоксические эффекты этанола реализуются через опиоидные рецепторы лимфоцитов, так как блокатор этих структур - налтрексон препятствует развитию неблагоприятных сдвигов в тимусе (Budec V., Leposavic G., Karapetroyic В., 1996).
Роль мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител к белку S-100B в психонейропатологии
На сегодняшний день один из ведущих аспектов прикладной нейроиммунологии связан с изучением белков мозга в развитии иммунопатологических реакций, сопровождающих психические нарушения (Жирков ЮЛ. и др., 2000; Ветлугина Т.П. и др., 2002; Biittner Т. и др., 1997; Nooijen Р.Т. и др., 1997; Raabe А. и др., 1999; Rothermundt М. и др., 2003). Одним из представителей этих протеинов является белок S-100B. Впервые его выделили в 1965 г. В. Moore и D. Мс Gregor. Белок S-100B принадлежит к суперсемейству, содержащих EF-руку кальций-связывающих белков (Donato R., 1999), которое состоит из 20 тканеспецифических мономеров, два из которых (а и р) образуют гомо- и гетеродимеры, присутствующие в высокой концентрации в клетках нервной системы (85-90% в нейроглии, 10-15% в нейронах). (Шерстнев В.В., 1982; Штарк М.Б., 1985; Fano G. и др., 1995; Zimmer D.B. и др., 1995; Donato R., 2001; Heizmann С. W., Fritz G, Schafer B.W., 2002). Функции белков SI00 можно разделить на внутриклеточные и внеклеточные (Adami С. и др., 2001). Внутриклеточные эффекты разделяются по следующим разделам: регуляция фосфорилирования белков, активности ферментов, Са" -гомеостаз, динамика цитоскелета и его компонентов. Внеклеточные функции белков S100 включают в себя: нейротропные эффекты, участие в дегенеративных заболеваниях, формировании когнитивного поведения и ряд других функций (Goncalves S. и др., 2000). В многочисленных исследованиях показано, что белок S-100B , является маркером повреждения ткани мозга, например, при черепно-мозговой травме, остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, синдроме Дауна, субарахноидальном кровоизлиянии, эпилепсии, шизофрении и др. (Massaro A. R. и др., 1985; Aurel А. и др., 1991; Martens P. и др., 1998; Herrman M. и др., 1999; Raabe А. и др., 1999; Georgiadis D. и др., 2000; Dimopoulou M.D. и др., 2003; Kleine Т.О. и др., 2003; Mark А. и др., 2003; Tuan Lim Е. и др., 2004; Kleindienst A., Ross Bullock М., 2006). При нейродегенеративных заболеваниях ЦНС белок S-100В появляется в спинномозговой жидкости (СМЖ) (Michetti F. и др., 1980; Massaro A.R. и др., 1985; Persson L. и др., 1987; Aurell А. и др., 1991; Lamers KJB.H др., 1995; Vicente Ё. и др., 2007).
В зависимости от уровня внеклеточного содержания белка S-100B, он может оказывать либо трофический, либо деструктивный эффект (Missler U. и др., 1997; Marenholz I., Heizmann C.W., Fritz G., 2004) . Так в наномолярных концентрациях белок S-100B участвует в реализации базовых функций нейрональных систем, таких как генерация и проведение нервного импульса, протекание синаптических процессов (пластическая перестройка), регуляция энергетического метаболизма клеток центральной нервной системы (ЦНС), пролиферация и дифференцировка нейронов и глии (Marshak D.R., 1990; Barger S., Van Eldik L.J., 1992; Rothermundt M. и др., 2003). В микромолярных концентрациях этот протеин приводит к стимуляции микроглии, выступая в качестве астроцитарного цитокина (Petrova T.V., Ни J., Van Eldik L.J., 2000; Koppal Т. и др., 2001; Liu L. и др., 2005). Кроме того, белок S-100B усиливает синтез индуцибильной NO синтазы астроцитами и глиальными клетками и, следовательно, генерацию оксида азота (NO), активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) и приводит к образованию перекиси водорода, активных форм кислорода - супероксиданиона (Ни J., Ferreira A., Van Eldik L.J., 1996 - 1997; Esposito G. и др., 2006). Последний, в свою очередь, связывается с NO и образуется большое количество пероксинитрита, который, являясь высокотоксичным соединением, повреждает липиды и белки мембран клеток головного M03ra(Lam A.G. и др., 2001). Более того, известно, что пероксинитрит является самым мощным хемоаттрактантом и привлекает нейтрофилы к месту образования, тем самым, потенцируя воспалительный процесс. Белок S-100B индуцирует синтез и секрецию нейронального и микроглиального IL-1(3 (Liu L. и др., 2005), IL-6 (Kim J.S. и др., 1996; Li Y. и др., 2000), циклооксигеназы-2 (Bianchi R. и др., 2007), фактора NF-kappaB (Lam A.G. и др., 2001). Последний, в свою очередь, активирует синтез IL-ip и IL-6, которые повышают уровень NF-kappaB, таким образом, создавая порочный круг (Klahr S., Morrissey J., 1998). Доказанной является связь белка S-100B с развитием тревожных, депрессивных и других невротических расстройств (Морозов Г.В. и др., 2000). Данный мозгоспецифический протеин непосредственно взаимодействует с ГАМК-А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, преимущественно с хлорным каналом, стимулируя поступление СІ+ в клетку. Это позволяет оказывать ГАМК-миметическое действие белку S-100B, обеспечивая противотревожный эффект.
Как известно, при алкогольном делирии происходит органическое поражение ЦНС токсического генеза, что приводит к уменьшению, как белого, так и серого вещества различных отделов мозга (Шорманов СВ., Шорманова Н.С., 2006). С этими изменениями связаны хорошо изученные факты: когнитивные расстройства, дезориентировка, сенсорная сверхчувствительность, психомоторная возбудимость, нарушение сна, аффективная лабильность (эйфория, депрессия или страхи), изменение уровня сознания (вплоть до развития комы), эпилептические припадки (Иванец Н.Н., 2002). Вместе с тем, в доступной нам литературе мы не встретили работ о маркерах деструкции ткани мозга при алкогольном делирии.
Клиническая характеристика обследованных групп
В работе со здоровыми и больными алкогольным делирием соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki (1964, 2000 ред.)) Характеристика клинической группы
Для исследования отбирались пациенты с клинической картиной алкогольного делирия. Диагноз был установлен в соответствии с критериями МКБ-10, шифр F.10.4. Клиническая часть работы выполнялась на базе ФГУ «321 окружной военный клинический госпиталь Сибирского военного округа» Министерства обороны РФ в период с 2005 по 2007 гг.
Нами обследовано 80 пациентов (73 мужчины и 7 женщин) в возрасте от 20 до 60 лет (средний возраст 37,8). Для сбора анамнеза использовалась медицинская документация (истории болезни), а также информация, полученная от пациентов, родственников, лечащих врачей и медицинского персонала. Среди обследуемых не было больных с острой или тяжелой хронической соматической патологией, которая могла провоцировать или отягощать течение делирия. Все пациенты получали традиционную терапию: 1). дезинтоксикация (инфузия стандартного полиионного раствора в объеме 1200-1400 мл в сутки); 2). дегидратация (диуретики, магния сульфат); 3). витаминотерапия в больших дозировках (Вь В6, С); 4). транквилизаторы (сибазон, феназепам); 5). в постпсихотический период - ноотропы и нейрометаболические препараты.
Клиническое исследование . проводилось с использованием специальной регистрационной карты, в которой фиксировался алкогольный анамнез (форма употребления алкоголя, длительность запоев, толерантность, защитные знаки, проявления абстинентного синдрома, характер влечения к спиртным напиткам, алкогольные амнезии, стадия алкогольной зависимости, наличие эпилептиформных припадков в рамках абстинентного синдрома, алкогольных психозов), а также наличие органического поражения головного мозга неалкогольной этиологии в анамнезе.
Клинику алкогольного психоза оценивали на момент поступления в стационар. Указывалась длительность запоя, предшествующего делирию, сроки развития психоза, наличие провоцирующего фактора, судорожного компонента. Для определения тяжести алкогольного делирия мы использовали модифицированный вариант оценочной шкалы Athen (Говорин Н.В., 1983). Она включает 18 основных признаков алкогольного делирия, каждый из которых оценивался от нуля до трех баллов в зависимости от степени выраженности. При этом тяжесть делирия легкой степени определялась в 21,27 + 0,75 баллов, средней - в 31,21 + 0,48 баллов, тяжелой - в 37,6 + 0,71 баллов. Продолжительность делирия составила 2,83 + 0,15 суток. Также оценивали исход психоза. У больных легкой и средней степенью тяжести выход из психоза был, как правило, критическим после продолжительного сна, при тяжелопротекающем алкогольном делирии -литическим. У одного больного сформировался Корсаковский амнестический психоз, один пациент погиб от сдавления ствола мозга вследствие отека и ущемления жизненноважных центров.
Все пациенты были разделены на группы в зависимости от степени тяжести делирия (абортивный п=21, типичный п=45, тяжелопротекающий п=14); от возраста (20-40 лет п=52, 41-60 п=28); от стадии хронического алкоголизма (II n=57, П-Ш, III п=23), от наличия алкогольного психоза (п=21) и от наличия органически неполноценной почвы (п=26).
Определение исследуемых параметров в сыворотке крови проводилось двукратно: на высоте делирия и после купирования психоза и устранения постпсихотической астении, которая продолжалась в среднем 13,6 + 0,36 суток после выхода из психоза.
У 80 обследуемых во время психоза в сыворотке крови исследовали уровень белка S-100B, аутоантитела к белку S-100B классов IgM и IgG, интерлейкины (IL-ip, IL-4, IL-6, IL-8), РШФ-а, РШФ-у и аутоантитела к РШФ-а и РШФ-у классов IgM и IgG. У 44 из этих больных данные показатели были определены повторно - после окончания психоза и устранения постпсихотической астении. У 10 пациентов проводили спинномозговую пункцию на высоте психотического эпизода и в ликворе определяли содержание белка S-100B, аутоантитела к белку S-100B классов IgM и IgG, интерлейкины (IL-ip, IL-4, IL-6, IL-8), РШФ-а, РШФ-у и аутоантитела к РШФ-а и РШФ-у классов IgM и IgG . Концентрация гомоцистеина также исследовалась в сыворотке крови (30 больных) и ликворе (6 больных).
Характеристика контрольной группы
В контрольную группу вошли 20 человек, в возрасте от 18 до 20 лет (средний возраст 19,2), которые не имели соматических, психических заболеваний и не употребляли алкоголь в течение шести месяцев перед обследованием. Цереброспинальную жидкость для контроля взяли у 6 пациентов мужского пола без психоневрологических заболеваний, которым проводилась спинномозговая анестезия при оперативных вмешательствах по поводу неосложненной паховой грыжи на базе ФГУ «321 ОВКГ Сиб.ВО» Министерства обороны РФ.
Динамика содержания белка S-100B и аутоантител к белку S-100B классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии
Особенностью современного подхода к изучению проблемы алкогольной зависимости является представление о ней, как о нейроиммунопатологическом синдроме. Известно, что в клиническую картину алкогольного делирия входит синдром органического поражения головного мозга, который является отражением неиродеструктивных изменений ЦНС и может приводить к формированию нейрогенного иммунодефицита. Маркером таких нарушений может служить уровень нейроспецифического белка S-100B и аутоантител к нему в сыворотке крови больных металкогольным психозом.
В таблице 1 приведены результаты исследования уровня белка S-100B и аАТ к белку S-100B классов IgM и IgG в сыворотке крови в норме, в период алкогольного психоза и после купирования делирия и устранения постпсихотической астении. Как следует из представленных данных, в состоянии психоза значительно повышается содержание белка S-100B: у здоровых людей 53,84 + 5,8 нг/л; у больных на высоте психоза 96,18 + 9,9 нг/л (pi 0,05). Это сдвиг может свидетельствовать о том, что в состоянии психоза инициируется процесс деструкции ткани мозга. Не исключено, что индуктором является этанол, так как он легко проникает через ГЭБ (Афанасьев В.В.. 2002; Charles R., Goodlett Ph.D., Horn К. H., 2001). Мы не исключаем, что в момент этаноловой интоксикации уже могут запускаться аутоиммунные механизмы. По крайней мере, А.А.Быкова и Н.С. Сединина (2002г.) показали, что этанол, выступая в качестве гаптена, способен активизировать лимфоциты и тем самым запускать иммунопатологические процессы.
Вместе с тем, в сыворотке крови больных после выхода из делирия и устранения постпсихотической астении, концентрация белка S-100B осталась высокой. Полученные данные, вероятно, могут указывать на сохраняющийся процесс деструкции головного мозга у больных с алкогольным делирием и после психоза.
При этом, концентрация аАТ класса IgM к белку S-100B на высоте психоза возрастала (р! 0,05) и продолжала увеличиваться после купирования астенических расстройств (р2 0,05). Аналогичная закономерность зарегистрирована и при определении аАТ класса IgG. Описанная динамика аАТ, несомненно, свидетельствует в пользу сформированных аутоиммунных реакций, где в качестве аутоантигена выступает белок S-100B. В таблице 2 приведены результаты исследования уровня белка S-100B и аАТ к нему классов IgM и IgG в СМЖ в норме и на высоте алкогольного делирия.
Оказалось, что у здоровых людей в ликворе содержание белка S-100B составляет крайне низкие цифры (0,54 + 0,004 нг/л). Вместе с тем, у больных на высоте психоза концентрация белка S-100B резко возрастает и составляет 519,90 ±_125, 5 нг/л (р 0,001). Безусловно, такое значительное повышение этого протеина в СМЖ по сравнению с сывороткой крови (см. табл. 1) свидетельствует в пользу мощного деструктивного процесса в ткани головного мозга и прямого поступления маркера деструкции белка S-100B в ликвор. Известно, что вещества с молекулярной массой 40 кД легко проходят через интактный ГЭБ (Лебедев СВ. и соавт., 2007). Молекулярная масса белка S-100B 20 кД, поэтому он может проникать в кровь через ГЭБ и обнаруживаться в сыворотке. Однако концентрационного равновесия данного мозгоспецифического протеина по обе стороны ГЭБ не наступает, что может свидетельствовать в пользу селективной проницаемости ГЭБ.
Интересно отметить, что у больных в состоянии алкогольного психоза в ликворе регистрируются аАТ классов IgM и IgG к белку S-100B. Этот факт требует специального обсуждения. На наш взгляд, появление аАТ в СМЖ может быть связано с прохождением аАТ из сыворотки крови через ГЭБ в ликвор. Не исключен и альтернативный вариант - образование аАТ непосредственно в мозге. Возможность последнего варианта интенсивно обсуждается в литературе (Лебедев СВ. и др., 2007).
В таблице 3 приведены результаты динамики уровня белка S-100B и аАТ классов IgM и IgG к нему в зависимости от степени тяжести алкогольного делирия. Оказалось, что концентрация белка S-100B и аАТ к белку S-100B классов IgM и IgG в сыворотке крови при всех трех степенях тяжести психоза превышает референтные пределы и имеет четкую тенденцию к увеличению с утяжелением клинической картины острого АД. Так, при легкой степени тяжести АД уровень белка S-100B в сыворотке крови составил 85,58 + 8,7 нг/л, при средней степени - 96,30 + 9,5 нг/л, а при тяжелопротекающем АД - 112,50 + 15,43 нг/л. Кроме того, после устранения психотических расстройств и астении при средней степени тяжести АД уровень белка S-100B возрос до 124,30 + 18,12 нг/л (р2 0,05). Этот сдвиг может свидетельствовать в пользу сохраняющейся деструкции мозга и после купирования психоза. При легкой и тяжелой степени делирия уровень белка S-100B значимых изменений в динамике не претерпел, однако его уровень превышал референтные значения, что особенно выражено при тяжелопротекающем АД. Концентрация аАТ к белку S-100B классов IgM и IgG при легкой и средней степени тяжести делирия после купирования психоза увеличивается практически в два раза (р2 0,05), что может свидетельствовать о сохраняющемся аутоиммунном процессе.
![Клинические и патофизиологические аспекты поджелудочковых нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования [Электронный ресурс]](/i/i/4493/197335.png "Клинические и патофизиологические аспекты поджелудочковых нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования [Электронный ресурс] Литвиненко Вадим Адольфович")