Введение к работе
Проблема артериальной гипертонии (АГ) является общемировой вследствие своей высокой распространенности и сопутствующего риска заболеваний. Результаты большого числа исследований, опубликованных в течение последних десятилетий, выявили различия в течении АГ, что, вероятно, отражает влияние таких факторов как возраст населения, общее состояние здоровья, экология, окружающая среда, культура и т.д. Уровень распространенности АГ по прогнозам будет увеличиваться, что связано с так называемой эпидемией ожирения, которая поразила многие развитые страны. Кроме того, такие факторы как недостаток физической активности, злоупотребление алкоголем, чрезмерное потребление соли, семейный анамнез гипертонии могут вести к повышению артериального давления.
Важное значение в становлении и течении АГ имеют признаки повреждения эндотелия, выражающиеся в развитии воспаления и нарушения баланса между факторами, продуцируемыми эндотелиоцитами (Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., 2005). Эндотелиальная дисфункция - многогранный процесс, одним из ранних проявлений которого является нарушение биодоступности N0 под влиянием таких факторов как артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет (СД), курение, а также генетические дефекты, ишемическо-перфузионные повреждения эндотелия (Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В. и др., 2005; Гельцер Б.И., Савченко СВ. 2004; Марков Х.М., 2005). Среди различных функций эндотелий участвует в выработке антигенов иммунокомпетентными клетками и секреции интерлейкина-1 - стимулятора Т-лимфоцитов. Увеличение концентрации Ig G ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, но не выявлено изменений у больных с церебральными сосудистыми заболеваниями. Отмечен тропизм к сосудистой стенке при образовании иммунных комплексов у больных АГ с повышенной концентрацией IgA. Имеются данные об участии IgE-зависимых реакций в активации тромбоцитов, повышении их активности, развитии сосудистого спазма.
Определенная роль в возникновении заболевания отводится аутоантителам
(антиэндотелиальным, антинейтрофильным, против базальных мембран) и
генетическим факторам (системы HLA), где иммуногенетическими маркерами
становятся HLA-10A, HLA-B18, ДВВ1. В развитии патологического процесса
значительная роль отводится цитокинам. Так, протеиназа-3 и миелопероксидаза
экспрессируются на мембране нейгрофилов при стимуляции цитокинов (ФНО-1, IL
- 6), являющихся посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживающих
местное воспаление в сосудистой стенке (Насонов Е.Л., 1999). Это позволяет
предположить наличие вялотекущего воспаления сосудистой стенки, так как в развитии сердечно-сосудистых заболеваний отражаются многие процессы с вовлечением таких систем как кровь с ее гуморальными и клеточными элементами, кластерные варианты лимфоцитов с их распознающими механизмами (NK или CD16), активационным назначением (CD25 и CD8) и сигнальной системой (CD95-Fas).
В настоящее время доказано, что эндотелиальная дисфункция является не только непременным атрибутом АГ, но и приводит к прогрессированию заболевания, поражению органов-мишеней. Длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатико-адреналовой системы (САС), воспаление сосудистой стенки с участием иммунной системы становятся основными причинами развития эндотелиальной дисфункции с нарастанием гиперкоагуляционной активности крови и реакции апоптоза. Программированная клеточная гибель путем апоптоза является процессом, контролирующим иммунный гомеостаз.
Реакция апоптоза в комплексной оценке иммунного статуса приобретает большую практическую значимость для диагностики, прогнозирования и мониторинга заболевания (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., 1999; Сибиряк СВ. и др., 1999; Ярилин А.А. и др., 2000). Нарушение экспрессии Fas/ FasC и Fas-опосредованного апоптоза выявлено при лимфопролиферативной патологии, ВИЧ-инфекциях, микобактериозе, аутоиммунных расстройствах (Черых Е.Р. и др., 1999; Бубнова Л.Н. и др., 1999; Останин А.А. и др., 1999; Юсупова Р.Ш., 2000; Sibiryak S. et al., 1998).
В связи с этим изучение механизма участия клеточных факторов, иммунной системы в целом, молекул адгезии, участников реакции апоптоза в развитии дисфункции эндотелия при метаболических нарушениях у больных АГ является важной актуальной задачей. Механизмы, регулирующие иммунный ответ при АГ с метаболическими факторами риска, мало изучены, неясна роль реакции апоптоза в течении заболевания. Исследование процессов, контролирующих пролиферативные и апоптотические механизмы при АГ с метаболическими нарушениями, может явиться ценным в диагностике поражений органов-мишеней, имеет прогностическое значение и позволит уточнить некоторые звенья патогенеза.
В связи с этим целью исследования явилась оценка экспрессии молекул адгезии, клеточно-цитокинового участия в реакции апоптоза лимфоцитов периферической крови при артериальной гипертонии с метаболическими факторами риска и уточнение их влияния на дисфункцию эндотелия.
Задачи исследования:
Изучить гемодинамику и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.
Исследовать состояние липидного и углеводного обмена в группах обследованных.
Определить характер изменений содержания молекул межклеточной адгезии и фактора Виллебранда в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска.
Исследовать субпопуляционную структуру лимфоцитов, экспрессию Fas рецепторов на лимфоцитах периферической крови у больных артериальной гипертонией в зависимости от факторов метаболизма.
Изучить активность провоспалительных цитокинов (ФНО-П, ИЛ-ИМ и ИНФ-ГІ) как участников реакции апоптоза при нарушениях метаболизма у больных артериальной гипертонией.
Научная новизна. Проведено исследование экспрессии молекул адгезии у больных артериальной гипертонией с различными нарушениями метаболизма (ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлипидемия), осуществлен многофакторный статистический анализ взаимосвязи молекул адгезии с основными показателями гемодинамики и фактором Виллебранда. Установлена взаимосвязь между фактором Виллебранда и sP-селектином как показателя гиперкоагуляции, что позволяет рассматривать фактор Виллебранда как предиктор нарушения тромбоцитарного звена при дисфункции эндотелия у больных АГ с метаболическими факторами риска. Обнаружены изменения содержания CD25+ и CD95+ лимфоцитов в периферической крови больных АГ с метаболическими нарушениями, где увеличение экспрессии СВ95+(Раз)-лимфоцитов отражает интенсивность апоптоза иммуноцитов с нарастанием факторов метаболизма. Выявлена активация провоспалительных цитокинов (ФНО-G и ИЛ-IL!) как участников реакции апоптоза и косвенных показателей дисфункции эндотелия, где наибольшее участи в апоптозе лимфоцитов определено активацией ФНО-ІІ как ключевого цитокина, обладающего воспалительной и иммунорегулирующей активностью. Выявлена взаимосвязь между уровнем CD95 и такими показателями СМАД как индекс времени и вариабельность артериального давления. Апоптотическая реакция у больных артериальной гипертонией обеспечена летками-участниками CD 16+ (NK), CD25+, CD95+ и необходимыми цитокинами.
Практическая значимость. Полученные данные способствуют расширению знаний о роли молекул адгезии в нарастании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией с факторами риска метаболизма, а также участие CD95+(Fas) и цитокинов ФНО-0 и ИЛ-1 Сі в реакции апоптоза зрелых иммуноцитов в поддержании иммунологического гомеостаза. Проведенное исследование свидетельствует о значимости оценки молекул адгезии и экспрессии клеточно-цитокинового комплекса лимфоцитов периферической крови при артериальной гипертонии и целесообразности использования этих показателей в комплексной оценке дисфункции эндотелия у больных с метаболическими нарушениями. Изучение реакции апоптоза при артериальной гипертонии может явиться дополнительным методом диагностики поражения органов-мишеней. Полученные сведения о спектре CD-экспрессирующих лимфоцитов (CD4, CD 16, CD25) в периферической крови в контексте иммунной патологии могут быть использованы как с диагностической, так и прогностической целью.
Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично проведено обследование всех больных. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методы обследования ревматологических больных, иммунологического обследования, статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.
Положения, выносимые на защиту ;
Больные артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями имеют нарушения углеводного и липидного обмена, выраженность которых увеличивается с инсулинорезистентностью.
У больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями отмечен дисбаланс иммунной системы с высокой напряженностью иммунных процессов и активацией экспрессии молекул адгезии.
Развитие гиперкоагуляционного синдрома с повышенной наклонностью к тромбообразованию у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями может выявляться уже на ранних этапах заболевания и увеличивается в связи с инсулинорезистентностью и дисбалансом иммунной системы.
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, практической работе МУ ГКБ № 13 г. Уфы.
Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование выполнено в рамках «Проблемы основных заболеваний в экологически неблагополучных условиях Башкортостана», № 01200507996 и входит в план НИР БГМУ.
Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых и студентов БГМУ (Уфа-2004), международной конференции «Наукоемкие технологии» РАЕ (Хорватия - 2004), юбилейной конференции РАЕН (Москва - 2005), «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии (Москва - 2003), на международном конгрессе кардиологов по артериальной гипертонии, посвященной 100-летию Н.С.Короткова (С.Петербург - 2005), межкафедральном заседании госпитальной терапии, терапии ИПО, военной медицины с курсом военно-полевой терапии.
Публикации. Основные положения диссертации представлены в 8 научных работах, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 421 источников (100 отечественных, 321 иностранных). Работа иллюстрирована 19 таблицами, 30 рисунками.
