Введение к работе
Актуальность проблемы. Эссенииальная гипертония является одной из ведущих проблем современной медицины в силу ее распространенности н определяющего пклада в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Г.Г.Арабндзе, 1994, І996; Р.Г.Огапов, 1994, 1996; W.B.Kannel, І99.Я). В настоящее время имеются достаточные основания рассматривать артериальную гипертонию (АГ) как клинически наиболее дсмонсіраіивпое проявлечше в ряду других структурных и метаболических отклонении (А.Я.Ивлева, 1995; В.С.Моисеев, 1995; N.Kaplan, 1989, L.Resnick, 1993). Несмотря на очевидность свячи между АГ н ИБС, не удалось покачать значительного влияния традиционной анти-гнперіепзіпшой терапии на снижение заболеваемости и смертности от ИБС, в связи с чем проблема взаимоотношения АГ с метаболическими и іемодинамнческими расстройствами оказалась в эпицентре современных научных исследований.
Помимо массовою подхода к коррекции А Г, актуальної! и фар-макоікопомически обоснованной представляется риск-стратегия, то есі'ь аніигипсртснзинная терапия, в комплексе с другими немедикаментозными мерами п выявленных іруппах высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В таких группах проведение долгосрочной анппппертепшвноп терапии, начатой рано, уже при умеренном повышении АД должно быть направлено не только па снижение повышенного АД, но и на коррекцию сопутствующих факторов риска. В этих группах высокого риска индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата может быть наиболее обоснованным, таї: как именно сопутствующие факторы риска могут стать решающей детер-минантой в выборе оптимального средства для длительной антигнперт тензнвной терапии. Наиболее значимыми и потенциально обратимыми факторами риска являются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), нарушения суточного профиля АД и метаболические нарушения.
Сколь очевидны различия в поражении органов-мишеней указных больных зесеициалыюн гипертонией, столь же очевидна и необходимость дифференцированного использования разных классов антнгн-пертензивных средств. Благоприятное влияние на гемодннамнческис и метаболические параметры, морфофункцпональнос состояние миокарда, а также качество жизни новых классов аитигипертезивных препаратов — ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, селективных бло-каторов постсинаптическнх at-адренорецегтторов — стало оснований! для рекомендаций их использования в качестве средств первого выбора как отдельными исследователями (Е.Ь.Гопш, 1990; Ю.Б.Белоусоз, 1991; Л.И.Ольбннскап, 1995; M.Houston, 1989; L.Opie, 1993), таге н авторитетными международными организациями (ВОЗ, 1995).
Для выделения групп высокого риска и осуществления агрессивных мер целенаправленной профилактики осложнений АГ и се лечения актуальна идентификация генетических маркеров, позволяющих
выявить больных с неблагоприятным прогнозом развития ГЛЖ и/или других органных поражении.
Дифференцированная антнгипертеїпивпая терапия в группах высокого риска обоснована не только клинически, но и фармакоэконо-мически, так как создает реальные предпосылки для решения проблемы превентивной терапии и возрастания эффективности использования материальных ресурсов бет дополнительною увеличения затрат.
Цель исследовании: Определение критериев дифференцированного выбора антшипертеизивцых препаратов для лечения гипертонической болезни (ГБ) с различными сопутствующими факторами риска на основании изучения газодинамических и метаболических эффектов новых антшипертеизивцых средств.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту и характер факторов риска сердечнососудистых осложнений в когорте больных ГБ II стадии с клинически мягким и умеренным течением и с сопутствующей дислипиДемией.
-
Изучить межполовые и возрастные огличия показателей суточного профиля АД у больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей днелипидемией.
-
Изучить динамику изменения показателей суточного профиля АД под влиянием лекарственных средств из основных классов современных антигнпертепзнвных препаратов.
-
Исследовать с помощью ЭХОКГ, допплер-ЭХОКГ и холтеров-ского мониторирования ЭКГ показатели центральной гемодинамики, систолической, ласосной и дпастолической функций, структурного состояния и эктопической активности гипертрофированного миокарда левого желудочка в состоянии покоя и при изометрических нагрузках и динамику этих показателей под влиянием аитшипертензивных препаратов.
. 5. Изучить корреляционные взаимосвязи метаболических и гемо-дннамнческнх показателей в группе больных ГБ И стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей днелипидемией.
6. Изучить динамику показателей, липидного профиля, глюкозо-толерантного теста и мочевой кислоты под влиянием антигипертен-знвных препаратов.
7. Исследовать эффективность и безопасность применения новых лнпндспнжающих средств т класса статинов и фнбратов у больных ГБ с сопутствующей днелипидемией.
8. Изучить распределение частоты встречаемости I/D аллелей и генотш їв гена АПФ у пациентов с ГБ и ГЛЖ и/или перенесенным инфарктом миокарда.
9. Изучить влияние антигипертензивных препаратов на параметры кг честна жизни.
Научная новіший Установлена высокая частота регистрации и корреляционные взаимосвязи метаболических и гемодинамических на-
зушеннп в когорте больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с ;опутствуютей длслипидемией.
При изучении суточного профиля АД у больных зесенциалыюй ипертониен с днелипидемией установлены более частые, чем среди Зольных ГБ и в популяции в целом, нарушения суточного ритма АД (у 52% пациентов), с более высокими показателя? і нагрузки да леннем з ючнме часы и более высокой вариабельностью показателей АД. Уста-юпленм различия суточного профиля АД в сопоставимых группах в іависнмости от пола: у мужчин выявлены более высокие показатели :реднесузочной и ночной нагрузки давлением, более низкое значение :уточного индекса АД.
В группе женщин установлена большая прогностическая значи . иость показателя вариабельности АД, который тесно коррелирует со шачением суточного индекса АД и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). В группе мужчин предиктором повышения ИММЛЖ являются среднесуточные, дневные и особенно ночные зка-1СИНЯ АД и его нагрузки. У женщин с постменопаузальмой гнпергони-:й по сравнению с группой больных с сохранной фертильной функцией шявлены более высокие показатели вариабельности АД, а также Зольшая величина и скорость утреннего подъема (УП) АД.
Впервые при изучении в параллельных, сопосп имых группах Зольных влияния современных аитигипертензивных препаратов различных классов на суточный профиль АД показана необходимость применения дифференцированного подхода к выбору ангипертензип-чого средства в зависимости от характера нарушений циркадного ритма АД и его вариабельности.
Впервые в клинически сопоставимых группах больных ГБ при проведении сравнительного изучения влияния длительной монотера-пии специфическими вазодилататорами цилазаприлом, эналаприлом, вдксазозииом и иисолдипином на морфофункциоиальные показатели миокарда в состоянии покоя и при изометрических нагрузках (ИН) Зыло установлено отсутствие параллелизма между динамикой аитнги-зертензивного эффекта, регрессом ГЛЖ и нормализацией его диасто-чической функции.
Впервые при изучении влияния последствий медикаментозной регрессии ГЛЖ в клинически сопоставимых группах установлено снижение эктопической активности в миокарде под влиянием селективного рі-адреноблокатора бетаксолола, антагониста кальция (АК) иера-злпина SRO и сульфонамидного диуретика индапамида.
Впервые в группе больных ГБ II стадии с диелнпидгмией устано-злена зависимость между исходными значениями уровня холестерині григлицеридов, глюкозы, мочевой кислоты в крови и ИММЛЖ.
При изучении влияния аитигипертензивных препаратов на эсновные биохимические показатели установлены следующие клиниче-жн ценные свойства: селективный блокатор аі-постсинаїїтнческнх ре-
цепторов доксазозин улучшал показатели липидного спектра; монотерапия антагонистом кальция исрадипином SRO приводила к достоверному снижению уровня мочевой кислоты; монотерапия ингибитором АПФ фозиноприлом и блокатором си-адрснорсиепторов доксазо-зином приводила к благоприятной динамике показателей глюкозо-толерантного теста у ппцнензов с исходным его нарушением.
Продемонстрирована гиполнпндемнЧеская эффективность ингибитора ГМГ КоА редуктазы флювастатина у больных с ТБ и дислипи-демней без клинически нежелательного взаимодействия с антигипер-тензивными средствами.
Впервые при применении Микронизированного фенофибрата у пациенток с постменопаузальной гипертонией и днелипидемией наряду со специфическим гиполипидемическим действием установлена способность оказывать нормализующее влияние на уровни мочевой кислоты, фибриногена, а также улучшать качественные характеристики суточного профиля АД в виде снижения вариабельности давления и уменьшения скорости и величины утреннего подъема.
В результате сравнительного анализа встречаемости 1/D аллелей и генотипов гена АПФ в группах лиц с ГБ в зависимости от наличия ГЛЖ и указания на перенесенный инфаркт миокарда впервые установлено значительное преобладание D аллеля и особенно его распространенности в гомозиготном состоянии (генотип DD) у лиц с ГБ, осложненной ГЛЖ и/или перенесенным инфарктом миокарда, по сравнению с пациентами с неосложненной ГБ.
Впервые при исследовании параметров качества жизни у пациентов с зссенциальной гипертонией выявлены половые отличия при исходном анализе показателей и в Процессе антигипертензивной терапии различными препаратами.
В результате комплексного изучения гемодиНамических, морфо-функциональных и основных биохимических показателей Продемонстрированы различия эффектов современны антнгипертензивнЫх препаратов и сформулированы показания для их дифференцированного использования в клинических условиях в зависимости от доминирующего сопутствующего артериальной гипертонии фактора риска.
Практическая ценность работы.
-
Установленные различия в характере суточного профиля АД в группе больных ГБ 11 стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующими метаболическими изменениями б виде недостаточного снижения и повышенной нагрузки АД в ночные часы и повышенной вариабельности АД в дневные часы следует счнта~ь критериями повышенного риска развития осложнений артериальной гипертонии.
-
Установлены половые различия изменений суточного профиля АД в сопоставимых по возрасту и длительности заболевания группах мужчин и женщин, больных ГБ II стадии с дислипидемией, которые
следует учитывать при оценке прогноза АГ и выборе шпигипсртен-зивного средства.
-
Установлено прогностическое значение вариабельности АД в группе женщин и среднесуточных, дневных и ночных значеними АД, а также нагрузки давлением в группе мужчин в формировании гипертрофии левого желудочка.
-
Установленные данные о специфических изменениях суточного профиля АД и его связи с факторами риска развития осложнений АГ являются основанием для рекомендации использования суточного мо-ниторирования АД в качество обязательного метода обследования больных ГБ с дислипидемисй.
-
Определены показания для дифференцированного выбора ан-тигнпертетнвиых препаратов в зависимости от характера изменений суточного профиля АД. При нарушении суточного профиля АД с высокой вариабельностью показателей .редпочгителыю использование [іі-адреноблокатора бетаксолола или антагонистов кальция (АК) фе-щодипнна ER и нераднпина SRO; при чрезмерном снижении АД о ночные часы -— селективного блокатора ш-адренорецепторов доксазозина или АК нерадипина SRO; при выраженном УП АД — блокатора сц-щренорецепторов доксазозина или сульфонамидного диуретика инда-іамида или антагониста рецепторов ангиотензина-Н лозартана.
-
При наличии ГЛЖ все исследованные препараты при нсполь-ювании в режиме медленного наращивания дозы и/или постепенного :нижсния АД являются средствами, обеспечивающими регресс ГЛЖ. 1рн этом у лиц со сниженным функциональным резервом средствами іервого выбора являются ингибиторы АПФ, а при повышенной экто-шческой активности бстаксос6*л — селективный рі-адреноблокатор со табнльным п течение суток эффектом.
7. При дислйпидемии, сопутствующей АГ в качестве средства
іервого выбора рекомендуется селективный аі-адреноблокатор докса-
озин.
-
Для корре. щи выраженной дислйпидемии у больных ГБ фар-іакодннамическн обосновано применение специфических лкпиденн-сающих препаратов. Ингибитор ГМГ КоА редуктазы флювастатин екомендуегся в качестве средства выбора у больных ГБ с днелипиде-шей типа На. Микроиизированный фенофибрат липантил 200М яв-яется средством выбора у больных ГБ со смешанной дислипидемией ипа ПЬ.
-
Ингибитор АПФ фозиноприл и блокатор аі-адренорецептороа оксазозин рекомендуется использовать у больных с нарушением толе-антности к глюкозе (НТГ)> а ЛК иераднпин SRO — у больных с гип». урикемией в качестве средств, корригирующих АД и сопутствующие етаболические отклонения.
Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных эссенцнальной гипертонией в ГКБ № 64 г.Москвы, поликлинике № 25 ГУЗМ.
Апробации диссертации состоялась на совместной конференции кафедры внутренних болезней РУДН при участии сотрудников ГКБ № 64 г.Москвы 6 декабря 1996 г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании секции клинической фармакологии Московского кардиологического общества (Москва, 1996), Всероссийской научно-практической конференции по артериальной гипертонии (Москва, 1996), И Национальном конгрессе "Человек л лекарство" (Москва, 1996), научно-практических конференциях "Актуальные вопросы лечения сахарного днабега II типа" (Самара, 1996) "Распространенные зндокрипопатии" (Пущине, 1997); 64 и 66 конгрес сах Европейского Атеросклеротического общества (Утрехт, 1995; Фло ренция, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научны! работ.
Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации из ложен на страницах и состоит из введения, 8 глав (обзор литерату ры, описание материала и методов исследования, изложения и обсуж дения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка не пользованной литературы, включающего 124 отечественных и 327 за рубежных источников. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами : 22 рисунками.
Автор выражает признательность сотрудникам научного центр
РФ "ГосНИИгенетика" д.б.н. В.В.Носнкову, к.м.н. Д.А.Чистякову
к.м.н. Я.Ю. Кондратьеву, а также сотрудникам кафедры внутренни
болезней РУДН и ГКБ № 64 к.м.н. А.Б.Гурочкнну, Н.Е.Борнсов;
Т.М.Волчковой, В.Н.Дроздову, Ю.В.Котовской, к.м.і
А.Н.Струговщикову, к.м.н. С.Н.Терещенко за содействие в проведенії исследований
