Введение к работе
Актуальность проблемы
Высокая распространенность и тяжесть течения острого инфаркта миокарда (ОИМ), его лидирующее положение в структуре заболеваемости, смертности и инвалидности населения экономически развитых стран определяют актуальность научных исследований во всем мире, направленных на углубленное изучение патогенеза, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ОИМ (Бойцов С.А. и др., 2010; Чазов Е.И., 2002). Ожидается, что к 2020 году сердечно-сосудистые заболевания прочно займут первое место в структуре смертности в развивающихся странах (Hamm C.W. et al., 2011; Fox K.A. et al., 2010). Несмотря на современное лечение, частота развития острого коронарного синдрома (ОКС) и госпитализаций остаются высокими (Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению острого коронарного синдрома, 2012).
Понятие ОКС получило широкое распространение в связи с общностью морфологического субстрата нестабильной стенокардии (НС) и ОИМ, такого как надрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия, тромбоз коронарной артерии, дистальная тромбоэмболия с ухудшением перфузии миокарда (Koenig W., Khuseyinova N., 2007; Libby P., Theroux P., 2005).
В последние годы появились работы, указывающие на участие процессов воспаления в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). При ОКС уже выявляется повышение в крови С-реактивного белка, сиаловых кислот, являющихся маркерами воспаления (Alvazo-Gonzales L.C. et al., 2002; Alber H.F. et al., 2005; Currie C.J. et al., 2008; Spagnoli L. et al., 2007). В то же время была показана исключительная значимость цитокинов – медиаторов межклеточных коммуникаций на местном и системном уровне, определена их роль в формировании воспалительного процесса (Ярилин А.А. и др., 2000; Назаров П.Г., 2001; Симбирцев А.С., 2004), а иммунологические нарушения сопутствуют тяжелому течению ОИМ и определяют неблагоприятный прогноз (Чазов Е.И., 2002; Мухаметрахимова А.Р., 2003; Born G., 1997). Это свидетельствует о существенной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии ишемии миокарда и ассоциированных с ней состояний, таких как НС и ОИМ.
Исследования, где течение заболеваний сердечно-сосудистой системы рассматриваются с позиции участия апоптоза, единичны, и основное место в них отводится антиапоптотическим механизмам как регуляторам апоптоза (Васина Л.В., 2004; Шляхто Е.В., 2002).
Таким образом, ОКС как угрожающее жизни атеросклеротическое состояние, требует дальнейшей разработки критериев стратификации риска, которые помогут врачам своевременно выбрать тактику индивидуализированного лечения. Учитывая, что выбор методов лечения при ОКС во многом определяется временем, прошедшим от начала заболевания, все большее значение придается изучению причин, которые вызывают эти изменения (Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б., 2000; Abbate A. et al., 2006; Buffon A. et al., 2002; Bossowska A. et al., 2007). С изложенных позиций изучение функции эндотелия, определение факторов, оказывающих влияние на развитие дисфункции эндотелия, состояние иммунной системы с активацией Т-лимфоцитов и повышением чувствительности эндотелиальных клеток к опосредованному апоптозу становится чрезвычайно актуальной.
Хотя имеются данные о роли иммунного воспаления в развитии ишемии миокарда, однако оценка клинических показателей связи иммунной системы с параметрами окислительного стресса в развитии острого коронарного синдрома ограничена. Остается не изученной система иммунных предикторов и реакции апоптоза в возникновении и течении ОКС (Hansson G.K., 2001). Таким образом, высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, потребность уточнения влияния иммунного воспаления и активации клеток с реакцией апоптоза на исход ОКС послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования – изучить субпопуляционную структуру лимфоцитов периферической крови с оценкой их апоптотической реактивности, показателей иммуноферментных белков ангиогенеза (VEGF, MCP-1) для уточнения их роли в патогенезе острого коронарного синдрома и его исхода.
Задачи исследования:
-
Изучить клинико-гемодинамические проявления у больных острым коронарным синдромом.
-
Исследовать уровни липидов сыворотки крови, продуктов перекисного окисления липидов и активность показателей антиоксидантной защиты у больных острым коронарным синдромом.
-
Изучить структуру основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови, цитокиновую регуляцию по уровню провоспалительных цитокинов (Il-1, TNF-) и моноцитарно-макрофагальных факторов (VEGF и MCP-1) при остром коронарном синдроме.
-
Оценить апоптотическую реактивность лимфоцитов периферической крови, интенсивность активационной экспрессии CD 95 (FaS-апоптоз) лимфоцитов в развитии острого коронарного синдрома.
-
Изучить взаимосвязь дисфункции эндотелия и факторов ангиогенеза при остром коронарном синдроме.
Научная новизна. Впервые проведены комплексные исследования развития острого коронарного синдрома путем оценки количественных и функциональных показателей иммунной системы. Установлены особенности иммунного реагирования у больных острым коронарным синдромом в виде снижения функциональной активности клеток иммунной системы (Т- и В-лимфоциты). Впервые у больных острым инфарктом миокарда показано значение апоптотической реактивности в качестве активатора оксидативного процесса с дисбалансом активационных механизмов в отношении лимфоцитов с угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Повышенная апоптотическая реактивность лимфоцитов при ОИМ отражает нарушения FaS-зависимого апоптоза активированных лимфоцитов в миокарде, ассоциируется с достаточно высоким уровнем растворимого FaS-рецептора и, вероятно, становится одним из механизмов развития острого инфаркта миокарда, определяя его тяжесть. Установлена сопряженность признаков активации иммуноферментов ангиогенеза (VEGF и MCP-1) с развитием острого коронарного синдрома.
Практическая значимость. Показана необходимость исследования Т-клеточного иммунитета и уровня провоспалительных цитокинов (Il-1 и TNF-) у больных острым коронарным синдромом для выявления локального воспаления эндотелия и реакции апоптоза в прогнозе течения и своевременной коррекции. Предложено включить определение факторов ангиогенеза (VEGF и MCP-1) в набор обследования больных при динамическом наблюдении. Показаны дополнительные факторы риска, такие как ранняя активация лимфоцитов путем повышения уровня CD25, нарастание комплекса HLA-DR лимфоцитов и высоко значимого повышения провоспалительного цитокина TNF- в снижении потенциала эндотелиоцитов с развитием эндотелиальной дисфункции.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
При остром коронарном синдроме наблюдается снижение систолической и диастолической функции левого желудочка с замедленной его релаксацией, повышение оксидативного стресса, нарушение липидного обмена с нарастанием атерогенных липидов.
-
Острый коронарный синдром характеризуется снижением Т-клеточного звена иммунитета, нарастанием признаков ранней активации лимфоцитов, провоспалительных цитокинов (Il-1 и TNF-) и фактора роста эндотелия VEGF.
-
При остром коронарном синдроме возрастает Fas-зависимый апоптоз со значимым увеличением содержания CD95 (Fas) лимфоцитов, что становится одним из механизмов развития острого инфаркта миокарда.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты используются в практической работе кардиологического отделения ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова. Основные теоретические положения диссертации внедрены в обучение врачей терапевтического профиля на кафедре терапии и клинической фармакологии ИПО, студентов лечебного факультета на кафедре факультетской терапии БГМУ.
Личный вклад диссертанта в исследование. Автором лично проведено обследование больных, включенных в исследование, проведена оценка клинического течения больных острым коронарным синдромом, анализ иммунологического статуса, статистическая обработка полученных результатов, формирование выводов и практических рекомендаций.
Апробация диссертации и публикации. Основные положения работы представлены на конгрессе кардиологов РФ (Москва, 2009), доложены на научно-практической конференции молодых ученых БГМУ (Уфа, 2010), Диссертация обсуждена на межкафедральном заседании кафедр госпитальной терапии №1, терапии и клинической фармакологии ИПО, поликлинической терапии БГМУ совместно с проблемной комиссией по кардиологии Башкирского государственного медицинского университета (март, 2013), на заседании кафедры госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии им. академика Е.А. Вагнера (16 апреля 2013 года).
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе работ в рекомендованных ВАК изданиях 4.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 198 источников (81 отечественных и 117 иностранных). Работа иллюстрирована 16 таблицами и 15 рисунками.
