Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 22
1.1. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний 22
1.2. Ожирение и метаболический синдром: критерии метаболического синдрома и зависимость его распространенности от различных факторов 29
1.3. Основные концепции развития метаболического синдрома 36
1.4. Жировая ткань - эндокринный орган 39
1.4.1.1. Адипонектин: структура и механизм действия 40
1.4.1.2. Адипонектин и метаболический синдром 43
1.4.1.3. Полиморфизмы генов, кодирующих выработку адипонектина 47
1.4.2.1. Лептин: структураи механизм действия 50
1.4.2.2. Лептин и метаболический синдром 52
1.4.2.3. Полиморфизмы гена лептина и гена рецептора лептина 57
1.4.3.1. Резистин и его роль в формировании метаболического синдрома... 59
1.4.3.2. C-180G полиморфизм гена резистина 62
1.4.4. Фактор некроза опухоли альфа и его роль в формировании метаболического синдрома 64
1.5. Полиморфизмы генов, участвующих в метаболизме липидов 67
1.5.1. Полиморфизмы генов аролипопротеина А1 - G-75A и С83Т 67
1.5.2. Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1 70
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 77
2.1. Общая характеристика обследованных 77
2.2. Методы исследования 83
2.2.1. Определение антропометрических показателей 83
2.2.2. Измерение артериального давления 84
2.2.3. Методика определения основных биохимических параметров 86
2.2.4. Методика определения липидного состава сыворотки крови 86
2.2.5. Методика определения уровня лептина сыворотки крови 87
2.2.6. Методика определения уровня адипонектина сыворотки крови 87
2.2.7. Методика определения уровня резистина сыворотки крови 87
2.2.8. Методика определения уровня фактора некроза опухоли альфа сыворотки крови 88
2.2.9. Методика определения уровня инсулина сыворотки крови 88
2.2.10. Оценка уровня инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы 88
2.2.11. Молекулярно-генетические методы исследования 89
2.2.11.1. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты из лейкоцитов крови 89
2.2.11.2. Идентификация полиморфизма A19G гена лептина 90
2.2.11.3. Идентификация полиморфизма Q223R гена рецептора к лептину... 92
2.2.11.4. Идентификация полиморфизма G276T гена адипонектина 93
2.2.11.5. Идентификация полиморфизма T45G гена адипонектина 95
2.2.11.6. Идентификация C-180G полиморфизма гена резистина 96
2.2.11.7. Идентификация G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопро-теина А1 97
2.2.11.8. Идентификация Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1 99
2.2.12. Методика проведения ультразвукового дуплексного сканирования общих сонных артерий 100
2.3. Методы статистического анализа 101
ГЛАВА 3. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением. анализ модифицируемьіх и немо-дифицируемых факторов развития ожирения 105
3.1. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением 105
3.2. Анализ модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний у больных абдоминальным ожирением
ГЛАВА 4. Нарушения липидного и углеводного обменов и полиморфизмы генов, оперирующих в метаболизме липидов у больных абдоминальным ожирением 125
4.1. Нарушения липидного и углеводного обменов у больных абдоминальным ожирением 125
4.2. G-75A полиморфизм гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением 136
4.3. С83Т полиморфизм гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением 140
4.3. Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1 у больных абдоминальным ожирением 144
ГЛАВА 5. Уровень адипонектина и полиморфизмы гена адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирение 150
5.1. Уровень адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирением и у людей с нормальной окружностью талии 150
5.2. Распределение G276T, G276G, Т276Т генотипов и встречаемость 276G и 276Т аллелей гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей генотипов гена адипонектина 158
5.3. Распределение генотипов и встречаемость аллелей T45G полиморфизма гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена адипонектина 167
ГЛАВА 6. Уровень лептина, полиморфизмы гена лептина и гена рецептора к лептину у больных абдоминальным ожирением 177
6.1. Уровень лептина у пациентов с абдоминальным ожирением 177
6.2. Распределение А19А, A19G, G19G генотипов и встречаемость 19А и 6 19G аллелей полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, параметры липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена
6.3. Распределение Q223Q, R223R, Q223R генотипов и встречаемость 223Q и 223R аллелей гена рецептора к лептину у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена рецептора к лептину 193
ГЛАВА 7. Уровень резистина, c-180g полиморфизм гена резистина у пациентов с абдоминальным ожирением. уровень фактора некроза опухоли альфа у больных абдоминальным ожирением 204
7.1. Уровень резистина у пациентов с абдоминальным ожирением 204
7.2. Распределение С-180С, C-180G, G-180G генотипов и встречаемость -180С и -180G аллелей гена резистина у больных абдоминальным ожирением. Уровни резистина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена резистина 209
7.3. Уровень фактора некроза опухоли альфа у больных абдоминальным ожирением 215
ГЛАВА 8. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных абдоминальным ожирением носителей различных генотипов генов резистина, адипонектина, лептина и генов, оперирующих в метаболизме липидов 222
8.1. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных абдоминальным ожирением 222
8.2. Уровень С-реактивного белка и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных абдоминальным ожирением 232
8.3. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий, уровни адипоцитокинов, С-реактивного белка у больных абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов генов, оперирующих в метаболизме липидов и адипоцитокинов 237
ГЛАВА 9. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: уровни адипоцитокинов, связь с полиморфизмами генов, оперирующих в метаболизме адипоцитокинов и липидов 244
9.1. Уровень адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка, толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий и показатели инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом 244
9.2. Распределение генотипов и встречаемость аллелей генов лептина и его рецептора, адипонектина, резистина, аполипопротеина А1 и параоксоназы 1 у больных абдоминальным ожирением с метаболическим синдромом 257
9.3. Результаты проспективного наблюдения за больными абдоминальным ожирением 263
Обсуждение 274
Выводы 326
Практические рекомендации 329
- Ожирение и метаболический синдром: критерии метаболического синдрома и зависимость его распространенности от различных факторов
- Распределение G276T, G276G, Т276Т генотипов и встречаемость 276G и 276Т аллелей гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей генотипов гена адипонектина
- Распределение Q223Q, R223R, Q223R генотипов и встречаемость 223Q и 223R аллелей гена рецептора к лептину у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена рецептора к лептину
- Распределение С-180С, C-180G, G-180G генотипов и встречаемость -180С и -180G аллелей гена резистина у больных абдоминальным ожирением. Уровни резистина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена резистина
Ожирение и метаболический синдром: критерии метаболического синдрома и зависимость его распространенности от различных факторов
В настоящее время известно, что ожирение часто сочетается с дисли-пидемией, гипергликемией и высоким артериальным давлением.
В 20-е годы XX века Г.Ф. Ланг (1922) обратил внимание на сочетание этих факторов, вызывающих неблагоприятные сердечно-сосудистые последствия. В 70-х годах прошлого века в работах, проводимых на кафедре факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова, была показана роль абдоминального ожирения (АО) в развитии сахарного диабета 2 ти-паа и ИБС. При этом подчеркивалась общность патогенеза этих заболеваний [Благосклонная Я.В. и соавт., 2001]. В 1988 году G. Reaven предложил термин «метаболический синдром», включающий в себя абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и гипергликемию.
Определение метаболического синдрома, предложенное Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 1998 году и дополненное в 1999 году, являлось первым определением для использования данного понятия в клинической практике [Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998; 1999]. Согласно данному определению, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются исходом метаболического синдрома и «каждый компонент МС увеличивает риск развития ССЗ, а комбинация всех компонентов имеет гораздо большее значение в отношении развития неблагоприятных исходов» [Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998]. Акцент был сделан на выявление инсулинорезистентности посредством прямой и непрямой оценки чувствительности к инсулину для установления диагноза метаболический синдром. Критерии МС включали в себя артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998]. Для установления диагноза МС необходимым считалось наличие двух из вышеперечисленных критериев.
NCEP АТР III в 2001 году было предложено определение МС (позднее, в 2005 году данное определение было модифицировано) [Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III), 2001]. Основная цель использования этих критериев - «выявить контингент людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклеротическим поражением» и проводить «лечение ожирения и связанных с ним метаболических осложнений» [Grundy S.M. et al., 2005]. Для диагностики метаболического синдрома необходимо наличие как минимум трёх из пяти известных факторов риска развития ССЗ. Впервые в данном определении особое внимание уделялось наличию абдоминального ожирения, диагностируемому по увеличенной окружности талии (ОТ), а не по измерению инсулинорезистентности. Согласно позиции NCEP АТР III в отношении метаболического синдрома, «единый патогенез данного состояния да конца не выяснен, и, возможно, его просто не существует» [Grundy S.M. et al., 2005]. В 2003 году Американской академией клинических эндокринологов (ААСЕ) были предложены критерии для так называемого «синдрома инсули-норезистентности» [Einhorn D. et al., 2003]. Американская академия выбрала данное определение для того, чтобы вновь привлечь внимание к механизму инсулинорезистентности, лежащему в основе патологических изменений и приводящему к развитию гиперинсулинемии.
Международной федерацией диабета (IDF) в 2005 году было также предложено определение метаболического синдрома [Alberti K.G. et al., 2005]. Данное определение устанавливает в качестве обязательной составляющей МС абдоминальное ожирение и предлагает более жесткие критерии его диагностики: абдоминальное ожирение диагностируется при окружности талии 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Эти значения окружности талии для диагностики АО могут отличаться в различных этнических группах. Кроме того, наряду с абдоминальным ожирением для установления диагноза МС должны присутствовать еще как минимум два из следующих критериев: [1] триглицериды сыворотки крови натощак 1,7 ммоль/л, [2] холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 1,03 ммоль/л у мужчин или 1,29 ммоль/л у женщин, [3] АД 130/85 мм рт. ст. или ранее диагностированная гипертензия, [4] глюкоза плазмы крови натощак 5,6 ммоль/л или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа.
Европейское общество артериальной гипертензии и Европейское общество кардиологов [ESH and ESC] предложили свои критерии МС в 2007 году. По мнению европейских кардиологов метаболический синдром это совокупность трех и более факторов из 5 следующих: абдоминальное ожирение (ОТ у мужчин 102 см и у женщин 88 см), повышение глюкозы плазмы крови натощак (5,6 — 6,9 ммоль/л), АД 130/85 мм рт. ст., гипертриглицери-демия ( 1,7 ммоль/л) и снижение концентрации липопротеинов высокой плотности ( 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин). Критерии МС, содержащиеся в Рекомендациях экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) [2009], существенно не отличаются от критериев, предложенных Международной федерацией диабета [2005].
Таким образом, в настоящее время нет единого мнения экспертов об оптимальных критериях МС и значениях используемых при этом показателях, в частности, окружности талии. Вместе с тем, диагностика метаболического синдрома необходима для выявления пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
В многочисленных исследованиях было показано, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и риск их возникновения выше у лиц с МС. Именно этот факт определяет огромную медико-социальную значимость данного синдрома [Mitchell B.D. et al., 1991; Lakka H.M. et al., 2002; Onat A. et al., 2002; Stem M.P. et al., 2004; Mc Neill A.M. et al., 2005; Dekker J.M. et al., 2005; Mancia G. et al., 2007]. Установлено, что наличие MC значительно повышает риск развития ИБС [Onat A., et al., 2002; Lakka H.M. et al., 2002; Alexander CM. et al., 2003; Dekker J. M. et al., 2005]. Так, по данным исследования ARIC, по мере увеличения количества компонентов МС отмечается прогрессивное возрастание риска развития ИБС [McNeill A.M. et al., 2005]. У пациентов с МС также повышен риск развития сахарного диабета 2 типа [Stem M.P. et al., 2004; Mancia G. et al., 2007] и инсульта [Schmidt M.L et al., 2005].
Распределение G276T, G276G, Т276Т генотипов и встречаемость 276G и 276Т аллелей гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей генотипов гена адипонектина
Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) представляет собой цитокин, первоначально описанный как фактор, вызывающий некроз опухоли. Впоследствии было показано, что ФНО-а идентичен кахексину — фактору, который секретируется макрофагами [Ruan Н., Lodish H.F., 2003]. Исследования экспрессии генов показали, что макрофаги синтезируют почти весь ФНО-а, вырабатываемый в пределах жировой ткани [Wisse В.Е., 2004].
ФНО-а - это 26 КДа трансмембранный белок, реализующий свои эффекты через рецепторы типа I и II [Wajchenberg B.L., 2000]. В жировой ткани ФНО-а экспрессируется адипоцитами и стромоваскулярными клетками [Fain J.N, et al., 2004]. Экспрессия ФНО-а меньше в висцеральной, чем в подкожной жировой ткани [Wajchenberg B.L., 2000; Fain J.N, et al., 2004]. Способность ФНО-а индуцировать кахексию привела к исследованию роли данного цитокина в энергетическом гомеостазе. Если ФНО-а изначально считался цитокином, приводящим к развитию кахексии, то в настоящее время этот ци-токин считается участником патогенеза ожирения, инсулинорезистентности и МС [Hotamisligil G.S. et al., 1993; Ruan H., Lodish H.F., 2003; Hotamisligil G.S., 2003; Fernandez-Real J.M., Ricart W., 2003].
Хотя уровни циркулирующего в крови ФНО-а относительно низкие по сравнению с его высокими местными концентрациями, плазменная концентрация ФНО-а имеет положительную связь с ожирением и исулинорези-стентностью [Рора С. et al., 2007]. Так, у страдающих ожирением пациентов его содержание в плазме уменьшается после снижения веса тела и, кроме того, имеется положительная связь между изменениями в циркулирующих концентрациях ФНО-а и ИМТ [Hotamisligil, G. S. et al., 1993; Ziccardi P. et al., 2002; Moschen A.R. et al., 2010]. ФНО-а стимулирует липолиз, его синтез в адипоцитах возрастает при увеличении массы жировой ткани, а концентрация коррелирует с гиперинсулинемией, степенью инсулинорезистентности и систолическим АД [Porter М.Н. et al., 2002].
Длительное увеличение плазменной концентрации ФНО-а приводит к развитию инсулинорезистентности как in vitro, так и in vivo [Ruan Н., Lodish H.F., 2003]. Лечение, заключающееся в нейтрализации растворимых рецепторов ФНО-а, увеличивает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением [Ruan Н., Lodish H.F., 2003]. В исследованиях in vitro линий клеток человека было показано, что под воздействием ФНО-а адипоциты становятся инсулино-устойчивыми [Hotamisligil, G. S. et al., 1993]. Отмечено, что введение ФНО-а здоровым людям уменьшает чувствительность к инсулину, стимулируя гипергликемию без уменьшения уровней инсулина [van der Poll T.,etal., 1991]. K.T. Uysal с соавторами в 1997 году установили, что мутации гена ФНО-а или его рецептора значительно повышают чувствительность к инсулину и снижают уровень неэстерифицированных жирных кислот у крыс с ожирением.
В настоящее время описано несколько возможных механизмов, посредством которых ФНО-а реализует свои метаболические эффекты. В жировой ткани ФНО-а угнетает экспрессию генов, участвующих в захвате и хранении жирных кислот и глюкозы, и меняет экспрессию некоторых факторов, синтезируемых адипоцитами, включая адипонектин [Ruan Н. et al., 2002]. Кроме того, ФНО-а регулирует производство лептина, действуя по типу положительной обратной связи [Ahima R. S., Flier J. S., 2000]. Следовательно, ФНО-а может также косвенно способствовать резистентности к инсулину путем подавления АН и потенциирования действий ЛН. В печени ФНО-а угнетает экспрессию генов, принимающих участие в захвате глюкозы клетками и ее метаболизме, в окислении жирных кислот, а также повышает экспрессию генов, участвующих в синтезе холестерина и жирных кислот [Ruan Н. et al., 2002]. Также ФНО-а стимулирует расщепление жира в жировой ткани и увеличивает в плазме количество неэстерифицированных жирных кислот, что приводит к развитию инсулинорезистентности во многих периферических тканях [Ruan Н., Lodish H.F., 2003; Hotamisligil G.S., 2003].
Однако в исследовании, проведенном Т. Yuan с соавторами в 2010 году, не было выявлено ассоциаций между уровнем ФНО-а и инсулинорезистентно стью у больных, имеющих ожирение и сахарный диабет 2 типа. ФНО-а, как и другие прововоспалительные цитокины, является важным участником процесса развития атеросклероза. Он повышает содержания молекул адгезии, активирует воспалительные клетки, стимулирует воспалительный каскад в стенках сосудов и стимулирует проатерогенные изменения липидов [Ross R., 1999; Skoog Т. et al. 2002; Ohta H. et al., 2005]. Было показано, что ФНО-а увеличивает уровни триглицеридов в плазме крови путем увеличения концентрации свободных жирных кислот, торможения активности липопротеиновой липазы, воздействуя на путь синтеза аполипопротеина А1, снижая печеночный катаболизм и выделение холестерина [Feingold K.R., et al, 1990; Ettinger W.H. et al., 1994; Feingold K.R. et al., 1994; Feingold K.R. et al., 1998; Memon R.A. et al., 2001].
Вместе с тем, в литературе имеются сведения о том, что ФНО-а может проявлять и антиатерогенные свойства, например, через торможение адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, у мышей с недостатком рецепторов ФНО-а I типа развиваются более выраженные атеросклеротические поражения на фоне атерогенной диеты по сравнению с теми, у которых уровень рецепторов ФНО-а I типа нормальный [Schreyer S. A. et al., 1996].
Таким образом, ФНО-а влияет на множество метаболических процессов в организме, важнейшими из которых являются регуляция метаболизма липидов и углеводов, а также регуляция синтеза других адипоцитокинов в жировой ткани.
Распределение Q223Q, R223R, Q223R генотипов и встречаемость 223Q и 223R аллелей гена рецептора к лептину у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена рецептора к лептину
В проведенном исследовании ОТ у мужчин с абдоминальным ожирением составила 108,4±0,9 см, а у женщин 98,3±0,6 см. У пациентов с АО на момент обследования показатель соотношения ОТ/ОБ у мужчин составил 0,9±0,03 см, а у женщин 0,8±0,01 см, то есть соответствовал наличию абдоминального ожирения.
Средний возраст пациентов с абдоминальным ожирением на момент обследования составил 45,8±0,3 лет. Средний возраст мужчин и женщин достоверно не различался (44,5±0,6 лет и 45,7±0,3 лет, соответственно; р 0,05). Из обследованных больных АО 65 женщин находились в постменопаузе.
Известно, что абдоминальное ожирение увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. Абдоминальное ожирение является одним из составляющих метаболического синдрома — кластера риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исходя из этого, у пациентов с абдоминальным ожирением проводилось обследование для диагностики метаболического синдрома. При этом использованы критерии Международной федерации диабета (2005), а также проведен анализ и с применением других критериев, в частности Европейского общества кардиологов (2007).
Согласно рекомендациям Международной федерации диабета (International Diabetes Federation; IDF, 2005) обязательным компонентом метаболического синдрома является абдоминальное ожирение с ОТ у мужчин равной или более 94 см, и ОТ у женщин равной или более 80 см. Кроме того, для установления диагноза метаболического синдрома должны присутствовать еще как минимум два из следующих критериев: (1) триглицериды сыворотки крови натощак 1,7 ммоль/л, (2) холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 1,03 ммоль/л у мужчин или 1,29 ммоль/л у женщин, (3) артериальное давление 130/85 мм рт.ст. или ранее диагностированная артериальная гипертензия, (4) глюкоза плазмы крови натощак 5,6 ммоль/л или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа.
Также проводился анализ данных с учетом рекомендаций Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (European Society of Hypertension and European Society of Cardiology; ESH and ESC, 2007), согласно которым под метаболическим синдромом понимается совокупность трех и более факторов из 5 следующих: абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин 102 см и 88 см у женщин), повышение глюкозы плазмы крови натощак ( 5,6 ммоль/л), артериальное давление 130/85 мм рт.ст., гипертриглицеридемия ( 1,7 ммоль/л) и снижение концентрации липопротеинов высокой плотности ( 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин). В настоящее время эти критерии часто используются в практической кардиологии.
Для установления диагноза метаболического синдрома необходимо было выполнить измерение АД и определить лабораторные показатели: уровень глюкозы плазмы крови натощак, показатели липидного спектра крови (ХСЛПВП, ТГ).
Известно, что на развитие ожирения оказывает влияние множество факторов. Была разработана специальная карта обследуемого, включающая анкету с вопросами о возрасте, образовании, характере выполняемой работы, уровне доходов, наследственной предрасположенности к ожирению, сердечно-сосудистым заболеваниям и сахарному диабету 2 типа, давности ожирения, весе при рождении, физической активности, частоте приема пищи в сутки и характере питания, которые оценивали по заполненным пациентами дневникам питания (7 дней с обязательным включением выходных дней у 120 человек), о курении, наличии менопаузы у женщин. В карту вносили данные объективного осмотра, результаты лабораторного и инструментального исследования.
Проводили специальные исследования: оценивали уровень адипоцито-кинов (адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли-а), полиморфизмы генов адипоцитокинов и их рецепторов, полиморфизмы генов, принимающих участие в метаболизме липидов, факторы, участвующие в формировании негативных последствий абдоминального ожирения и метаболического синдрома — уровень С-реактивного белка.
Поскольку абдоминальное ожирение и метаболический синдром — факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, то для выявления ранних признаков атеросклеротического поражения сосудов у больных было проведено ультразвуковое исследование состояния общих сонных артерий. После первичного обследования пациенты с АО, имеющие отдельные компоненты МС или МС, находились под наблюдением на кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии и клиникой ГОУ ВПО «СПбГМУ имени академика И.П.Павлова» Росздрава. Всем больным АО были даны рекомендации по модификации образа жизни, в том числе коррекции массы тела, а части из них назначена медикаментозная терапия в соответствии с имеющимися гемодинамическими и метаболическими нарушениями (коррекция АГ, нарушений липидного и углеводного обменов). Было проведено проспективное исследование: через три года пациенты с АО были обследованы повторно с целью выявления вновь появившихся факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, компонентов МС и его осложнений. Анализ полученных данных проводился раздельно - у пациентов, которые изначально не имели метаболических нарушений, и у больных АО с исходно выявленными компонентами МС.
Наряду с обследованными пациентами с абдоминальным ожирением (основная группа) нами проведено обследование в группах сравнения.
Первую группу сравнения составили 50 человек (38 женщин и 12 мужчин) без абдоминального ожирения. Средний возраст обследованных без АО на момент исследования был 41,5±0,9 лет. Среди них не было лиц с патологией сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем, и они не имели другой значимой патологии. Обследованным первой группы сравнения выполнялись все исследования, проводившиеся больным с абдоминальным ожирением. Основные клинические и лабораторные показатели, характеризующие эту группу сравнения, приведены в таблице 2.1.1.
Распределение С-180С, C-180G, G-180G генотипов и встречаемость -180С и -180G аллелей гена резистина у больных абдоминальным ожирением. Уровни резистина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена резистина
Показатели липидного обмена были проанализированы у 480 больных абдоминальным ожирением и у 40 обследованных с нормальными показателями окружности талии.
При оценке показателей липидного обмена в соответствии с рекомендациями ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (IV пересмотр) от 2009 года нарушения липидного обмена чаще встречались у больных абдоминальным ожирением, чем у обследованных без АО (91,4% и 30,0%, соответственно; р 0,01). При этом у 70,2% (337 человек) больных АО была выявлена гипер-холестеринемия, у 20,7% (95 человек) — увеличение холестерина липопро-теинов низкой плотности.
Гипертриглицеридемия (ГТГ) была выявлена у 182 человек (38,0%). Встречаемость ГТГ у мужчин и женщин достоверно не отличалась (33,3% и 39,8%, соответственно; р 0,05). Снижение уровня ХСЛПВП было выявлено у 33,1% (158 человек) больных абдоминальным ожирением.
У 40 обследованных с нормальными показателями окружности талии гипертриглицеридемия выявлялась в 22,5% (9 человек) случаев. При этом встречаемость ГТГ среди мужчин и женщин не различалась (16,7% и 25,0%, соответственно, р 0,05).
В то же время, при анализе показателей липидного спектра крови в соответствии с рекомендациям Международной федерации диабета(ГОР, 2005) гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов 1,7 ммоль/л) была выявлена у 164 (35,4%) больных абдоминальным ожирением и 4 (10%) человек с нормальной окружностью талии. Таким образом, среди больных АО достоверно чаще выявлялась ГТГ, чем у обследованных группы сравнения (р 0,01).
Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (по критериям IDF, 2005), было выявлено у 251 (54,2%) больных абдоминальным ожирением. Встречаемость снижения уровня ХСЛПВП у мужчин и женщин с абдоминальным ожирением достоверно не различалась (47,6% и 55,4%, соответственно; р 0,05). В соответствии с критериями IDF (2005) частота снижения уровня ХСЛПВП была выше у больных с абдоминальным ожирением, чем в группе сравнения (54,2% и 20,0%, соответственно; р 0,01).
У пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м и более) отмечался более низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности по сравне-нию со значением этого показателя в группе больных с ИМТ менее 30 кг/м" (1,1±0,02 и 1,3±0,03, соответственно; р 0,001) и более высокий уровень триг-лицеридов (1,7±0,05 и 1,4±0,04, соответственно; р 0,01).
Уровни общего холестерина и ТГ в группе больных абдоминальным ожирением были достоверно выше, чем у пациентов в группе сравнения (рі 0,05 и р2 0,001, соответственно). Другие показатели липидного спектра в исследуемых группах не различались (табл. 4.1.1.).
Значения показателей ОХС и ХСЛПНП не отличались в группах мужчин и женщин с абдоминальным ожирением (р 0,05). Вместе с тем, у мужчин с абдоминальным ожирением уровень ХСЛПВП был ниже, а уровень триглицеридов - выше, чем у женщин, (р! 0,001 и р2 0,001, соответственно) (табл. 4.1.3.).
С целью оценки углеводного обмена в настоящей работе проводился анализ таких показателей как глюкоза плазмы крови натощак, базальный уровень инсулина, индекс инсулинорезистентности, индекс функциональной активности бета клеток поджелудочной железы и у ряда больных глюкозото-лерантный тест.
Уровень глюкозы плазмы крови натощак у пациентов с АО составил 5,5±0,1 ммоль/л и был выше, чем у обследуемых без абдоминального ожирения — 4,7±0,1 ммоль/л (р 0,01) . При этом у мужчин и женщин с АО значение этого показателя не отличались (р 0,05) (табл. 4.1.2., табл. 4.1.З.). Гипергликемия натощак (глюкоза плазмы крови более 5,6 ммоль/л) выявлена у 173 больных АО (36,8%).
Сахарный диабет 2 типа впервые был установлен у 16 человек (3,2%). Из числа обследованных больных абдоминальным ожирением 65 (13%) пациентам, которые дали свое согласие на проведение стандартного глюкозо 129 толерантного теста (ГТТ) с 75 г глюкозы, было выполнено это исследование. По результатам ГТТ сахарный диабет 2 типа был выявлен у 17 человек (26,2%), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - у 37 человек (56,9%). Таким образом, в группе больных абдоминальным ожирением сахарный диабет 2 типа был выявлен у 6,7% (33 человека), а НТГ - у 7,1 % (37 больных). По-видимому, эти данные нельзя считать объективными, так как глюкозото-лерантный тест, проведенный только у 13%) больных абдоминальным ожирением, позволил выявить дополнительно большое количество больных АО, имевших сахарный диабет типа 2 и нарушение толерантности к глюкозе, однако по объективным причинам тест был выполнен не всем обследованным.
Уровень глюкозы плазмы крови натощак был выше у больных ожире-ниєм (ИМТ 30 кг/м и более) по сравнению со значением этого показателя у больных с ИМТ менее 30 кг/м (5,7±0,1 ммоль/л и 5,3±0,1 ммоль/л, соответственно; р 0,001).
Уровень инсулина сыворотки крови у больных абдоминальным ожирением составил 19,7±0,7 мкМЕ/мл и был выше, чем у обследуемых без абдоминального ожирения — 6,4±0,8 мкМЕ/мл (р 0,01) (табл. 4.1.4.).
Не было выявлено достоверных различий в уровнях инсулина в группе мужчин и женщин с АО (р 0,05) (табл. 4.1.З.). При этом у пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м" и более) уровень инсулина был выше, чем у боль-ных с ИМТ менее 30 кг/м (22,3±0,9 мкМЕ/мл и 14,7±0,6мкМЕ/мл соответственно; р 0,001).
Поскольку референтные значения инсулина у здоровых людей варьируют от 1,9 до 23,0 мкМЕ/мл (набор фирмы DRG, США), были рассчитаны частоты гиперинсулинемии в обследованных группах. Среди пациентов без АО не было ни одного человека с гиперинсулинемией. Вместе с тем 26,6%) (102 человек) больных АО имели гиперинсулинемию.
