Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14-43
1.1 История появления статинов 14-16
1.2 Предпосылки использования статинов у больных ХСН ишемической этиологии 16-19
1.3 Предпосылки использования статинов у больных ХСН неишемической этиологии 19-22
1.4 Результаты ретроспективных анализов с применением статинов при ХСН 22-24
1.5 Плейотропные эффекты статинов 24-40
1.5.1 Противовоспалительный и антицитокиновый эффекты статинов 25-28
1.5.2 Статины - нейрогормональные модуляторы 28-29
1.5.3 Способность миокардиального ремоделирования 29-30
1.5.4 Статины и эндотелиальная дисфункция 30-33
1.5.5 Теория неоангиогенеза и статины 34
1.5.6 Статины в регуляции автономной нервной системы 35-36
1.5.7 Антиаритмические возможности статинов 37-38
1.5.8 Исследования CORONA и GISSI-HF 38- 1.6 Возможное негативное влияние статинов на течение ХСН 40-42
1.7 Побочные эффекты статинов 42-43
1.8 Заключение 43
Глава II. Материалы и методы исследования 44-61
II. 1 Общая характеристика обследованных больных 44-49
II.2 Методы исследования 49-61
И.2.1 Оценка клинического состояния больного с ХСН 44
И.2.2 Оценка качества жизни 49-50
11.2.3 Определение ФК ХСН и толерантности к нагрузкам 50-52
11.2.4 Эхокардиографическое исследование 52
II. 2.5 24-часовое мониторирование ЭКГ 53
П.2.6 «Офисное» измерение АД 53-54
И.2.7 Изучение эндотелий зависимой вазодилатации
плечевой артерии 54-55
П.2.8 Оценка механизов изменения эндотелиальной функции...55-57 П.2.9 Исследование активности нейрогормональных систем...57-59
II.2.10 Оценка противовоспалительного действия статинов 59-61
II. 2.11 Статистическая обработка 61
Глава III. Результаты 62-89
III. 1 Влияние терапии статинами на частоту госпитализаций 63-64
111.2 Влияние статинов на клиническое состояние и качество жизни больных : 64-65
111.3 Влияние терапии статинами на ФК ХСН 65-69
111.4 Влияние статинов на толерантность к
физическим нагрузкам 69-72
111.5 Влияние статинов на параметры ремоделирования левого желудочка 72-75
111.6 Влияние статинов на концентрацию нейрогормонов 75-77
111.7 Влияние статинов на желудочковую эктопическую активность и показатели суточной вариабельности ритма сердца 77-79
111.8 Влияние статинов на липидный профиль 79-81
111.9 Противовоспалительные и антицитокиновые свойства статинов.81-84 ШЛО Влияние статинов на эндотелий зависимую функцию сосудов..84-86
III. 11 Влияние статинов на АД и ЧСС 87-88
III. 12 Оценка безопасности терапии статинами 88-89
Глава IV. Обсуждение 90-112
Выводы 113-114
Практические рекомендации 115
Список литературы
- Результаты ретроспективных анализов с применением статинов при ХСН
- Оценка качества жизни
- Влияние статинов на клиническое состояние и качество жизни больных
- Влияние статинов на желудочковую эктопическую активность и показатели суточной вариабельности ритма сердца
Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза и поисков эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [Беленков Ю.Н. и соавт., 1997]. Результаты Фремингемского исследования показывают, что риск развития ХСН в течение всей жизни в популяции в целом составляет 20% [Lloyd-Jones D.M. et al., 2002].
Результаты эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН свидетельствуют, что количество больных с ХСН в Российской Федерации составляет 7 % и превышает 7,2 млн. человек, а с учетом пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ эта цифра может возрасти до 12 млн. [Беленков Ю.Н. и соавт., 2003, Фомин И.В. и соавт., 2010].
Среди основных причин развития ХСН по данным Euro Heart Survеy Study, также как и Российского госпитального регистра ЭПОХА-О-ХСН, на долю ИБС приходится 60% случаев развития ХСН. Оставшиеся 40% принадлежат некоронарогенным заболеваниям сердца. Данные популяционных исследований последних лет (ADHERE), в том числе проводившихся в России (ЭПОХА-ХСН), демонстрируют нарастании вклада сахарного диабета и артериальной гипертонии. ДКМП также остается одной из основных причин декомпенсации сердечной деятельности (11% больных с ХСН). Несмотря на новые, более совершенные методы терапии, специфического лечения больных ДКМП нет, и прогноз у этих больных остается крайне неблагоприятным.
За последние три десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии ХСН: от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилататоров к комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ, ББ и малых доз антагонистов альдостерона. Но, как свидетельствует статистика, число госпитализаций с диагнозом ХСН продолжает расти, причем в геометрической прогрессии. Поскольку потенциал классической нейрогормональной разгрузки исчерпан, поиск новых методов лечения ХСН является одним из основных направлений современных научных исследований в кардиологии.
На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных ИБС не вызывает сомнений. Более того, многочисленные ретроспективные анализы продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН, связанное с применением статинов [Rammasubbu K., 2007]. С целью подтвердить или опровергнуть гипотезу положительного влияние статинов на прогноз больных с ХСН ишемической этиологии, было выполнено исследование CORONA, результаты которого не продемонстрировали улучшения прогноза этих больных. Но, более взвешенный анализ результатов показал, что никакого ухудшения у клинического состояния больных выявлено не было. При этом применение розувастатина сопровождалось достоверным снижением риска атеротромботических осложнений (сумма фатальных и не фатальных ОИМ и инсультов) на 16% , и, что особенно важно, уменьшением общего числа госпитализаций, в том числе связанных с обострениями ХСН [, 2010]. Таким образом, с применением статинов можно связать если не улучшение прогноза, то уменьшение заболеваемости и разнообразных госпитализаций у больных с ХСН ишемической этиологии.
Возможность применения статинов в лечении ДКМП основана на их способности воздействовать на иммунные механизмы заболевания, улучшать клиническое течение и прогноз больных, что показано в ряде ретроспективных анализов крупномасштабных исследований и одноцентровых проспективных наблюдениях. Такие данные послужили предпосылкой для проведения исследования GISSI-HF с применением розувастатина больным ишемической и не ишемической этиологии. Никаких достоверных преимуществ терапии статинами при сравнении со стандартным лечением по влиянию на прогноз больных ХСН ишемического и неишемического генеза выявлено не было. Тем не менее, равно как и в исследовании CORONA, никакого ухудшения у больных не отмечено.
В попытках изучить эффективность и безопасность статинов и, главное, разобраться в возможных механизмах их влияния на течение ХСН ишемической и неишемической этиологии, требуется проведение хорошо спланированных исследований. Именно такие задачи и были поставлены в настоящей работе.
Цель исследования:
Оценить эффективность и безопасность терапии статинами у больных с клинически выраженной ХСН II-IV ФК ишемической и неишемической этиологии на фоне оптимально подобранной терапии ХСН и исследовать возможные механизмы их действия.
Задачи исследования:
-
Провести наблюдение за группой больных ХСН II-IV ФК различной этиологии (ИБС, ДКМП) для определения влияния статинов на клиническое течение, симптоматику и количество госпитализаций.
-
Сравнить влияние статинов в сочетании со стандартной терапией на параметры ремоделирования левого желудочка.
-
Оценить влияние терапии статинами на уровень нейрогормонов (норадреналин, NT-proBNP) и маркеров неспецифичного воспаления (вч-СРБ, ИЛ-8, ИЛ-18 и растворимый рецептор ИЛ-2) у пациентов ХСН различной этиологии.
-
Оценить влияние статинов на эндотелиальную функцию и уровень эндотелина, оксида азота и его метаболитов.
-
Оценить воздействие терапии аторвастатином на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.
-
Оценить гиполипидемический эффект статинов у пациентов ХСН различной этиологии.
-
Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов на фоне проводимой терапии.
Научная новизна работы.
Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии статинами и стандартной терапии ХСН у больных с клинически выраженной ХСН ишемической и неишемической этиологии. Показано, что терапия статинами в дополнение к стандартной терапии ХСН эффективна и безопасна в отношении влияния на клинический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии.
Показано, что в основе эффектов симвастатина и аторвастатина при ХСН ишемической и неишемической этиологии лежат не липид-снижающие, «плейотропные эффекты. Получены свидетельства способности статинов улучшать показатели эндотелиальной функции сосудов за счет сдвига равновесия в сторону преобладания вазодилатирующих параметров эндотелия над вазоконстрикторными, а так же проявлений противовоспалительного и антицитокинового эффектов, выражающееся в снижении уровней вч-СРБ, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18 у пациентов с различной этиологией ХСН
Подтвержден эффект применения аторвастатина в отношении блокады нейрогормонов САС. Показано, что длительная терапия аторвастатином у больных ДКМП сопровождается выраженным снижением уровня норадреналина и уменьшением количества желудочковой эктопической активности, но не влияет на параметры вариабельности ритма сердца у больных ДКМП.
Практическая значимость.
Показано, что больным с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии терапия статинами в дополнение к стандартной терапии дает дополнительные преимущества в отношении функционального класса ХСН, толерантности к физической нагрузке и ремоделирования левого желудочка с увеличением его ФВ.
Результаты настоящего исследования демонстрируют достоверное снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП на терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиолгии, при этом чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим потенциальных нежелательных явлений не наблюдалось. Более того, терапия статинами у больных ХСН приводит к улучшению клинического течения заболевания.
Продемонстрировано влияние аторвастатина на активности симпато-адреналовой системы, выражающееся в достоверном снижении уровня норадреналина и уменьшении желудочковой эктопической активности.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации состоялась 22 июня 2011 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Структура и объем диссертации.
Результаты ретроспективных анализов с применением статинов при ХСН
Ишемическая болезнь сердца занимает лидирующее место и является причиной развития ХСН почти в 2/3 случаев. Причем похожие цифры получены, как в Российской программе ЭПОХА-О-ХСН [17, 18], так и по данным Европейского исследования Euro Heart Survey Study [19] и Американских регистров ADVANCENT [20] и ADHERE [21].
С клинической точки зрения, это весьма важно, так как, именно пациенты с ИБС и ХСН имеют наихудший прогноз, в сравнении с больными не ишемической этиологии ХСН, при равной тяжести декомпенсаций [7, 22, 23].
На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных ИБС, субстратом которой является атеросклероз, не вызывает сомнений. В регрессионных исследованиях (MAAS, MARS, CCAIT, MAAS и PLAC-1) терапия статинами у пациентов с ИБС наряду с уменьшением уровня холестерина за счет липопротеидов низкой плотности сопровождалась достоверным замедлением прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и снижением кардиальных событий. Результаты исследований регрессии атеросклероза на фоне терапии статинами с использованием количественной ангиографической оценки послужили причиной введения статинов в терапевтический комплекс по вторичной профилактике ИБС.
Далее, после проведенных классических клинических исследований с «твердыми» конечными точками - 4S, CARE, LIPID, HPS, REVERSAL, была доказана эффективность статинов и в первичной профилактике коронарной болезни сердца. Причем заслуга статинов заключается не только в гипохолестеринемическим свойстве. Дополнительный анализ некоторых из этих исследований свидетельствует о способности статинов снижать риск развития ХСН [24, 25].
Прежде использование статинов при ХСН или включение больных с клинически выраженной ХСН в проспективные исследования было ограниченно. Тогда как высокий уровень холестерина является прогностически неблагоприятным признаком у пациентов с коронарной болезнью сердца, считали, что у пациентов с сердечной недостаточностью низкий уровень холестерина коррелирует с высокой смертностью. И действительно, когда оценили риск смерти в исследовании ELITE II, оказалось, что последний увеличивался пропорционально снижению уровня холестерина.
Несмотря на это, многочисленные ретроспективные анализы проведенных исследований с применением статинов продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН, связанное с применением статинов [26, 27]. Если мы посмотрим результаты исследования CARE у больных со сниженной ФВ ЛЖ, у тех, у которых вот-вот должна развиться сердечная недостаточность, то увидим, что дополнительная терапия правастатином снижала относительный и абсолютный риск смертности у этих больных. Так, у больных с ФВ ЛЖ менее 40% снижение смертности на терапии статинами составило 28% (р=0,02), а абсолютного риска на 9%. Тогда как у больных с ФВ ЛЖ более 40%, снижение рисков составило 23% и 6%, соответственно [28]. Можно заключить, что у больных с низкой ФВ ЛЖ терапия статинами оказалась более эффективной по влиянию на показатели относительной и абсолютной смертности.
В основополагающем исследовании 4S, где были больные со стенокардией или с перенесенным инфарктом миокарда без сердечной недостаточности, терапия симвастатином в течение 72-х месяцев снижала риск развития ХСН на 23% (p 0,015) [24]. To есть, сердечная недостаточность у больных, находящихся на терапии статинами развивалась медленнее. В этом же исследовании посмотрели снижение смертности на терапии симвастатином у больных, у которых все же развилась сердечная недостаточность. Несмотря на то, что у таких больных смертность уже была в три раза выше - 32% против 9% больных без ХСН, назначение симвастатина снижало относительную смертность на 28% в группе без ХСН и на 19% у больных с сердечной недостаточностью. Казалось бы препарат оказался эффективнее у пациентов без имеющейся ХСН. Однако если сравнить эффект статинов по влиянию на изучаемый показатель в абсолютных процентах, то у больных с сердечной недостаточностью риск снижения смертности был выше - Д7%, чем в группе без ХСН А4% [24].
Первой попыткой назначения статинов больным, перенесшим инфаркт миокарда, была предпринята в исследовании MIRACL, где применялась высокая доза аторвастатина 80 мг. Довольно быстро, буквально на 16-й неделе на 16% снижался относительный риск осложнений, которые включали время до смерти (от любой причины), нефатальный инфаркт миокарда, реанимацию после остановки сердца, прогрессирующую стенокардию с новыми объективными признаками и срочную повторную госпитализацию [29].
Так в исследовании PROVE-IT (TIMI-22) сравнивали влияние двух препаратов у больных с ОИМ - правастатина в дозе 40 мг, на терапии которым Хс-ЛПНП снижался на 10% (95 мг/дл), и аторвастатина в дозе 80 мг, на фоне приема которого удалось достичь снижения Хс-ЛПНП на 42% (62 мл/дл). Оказалось, что более агрессивная терапия статинами уже к 30-му дню наблюдения приводила к большему снижению риска осложнений на 16% (р=0,005), и в группе правастатина их было 26,2% против группы аторвастатина, где осложнений было 22,4% [30]. Снижение риска смерть + сердечно-сосудистые осложнения так же было достоверно лучше при приеме аторвастатина к 30-му дню наблюдения - 33% [31]. Таким образом, достижение более низкого уровня «атерогенных» ЛПНП приводило к дополнительному снижению риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо отметить, что если мы рассчитываем на то, что препарат влияет на атеросклероз, то лечение должно проводиться не менее 4-х, 5-ти, а то и 6-ти месяцев. Но смысл заключается в том, что кривые расходились уже к 30-му дню наблюдения. И здесь правомочно говорить о проявлении плейотропных эффектов статинов, и что именно высокая доза препарата обладает способностью к их мощному проявлению.
Оценка качества жизни
Динамика качества жизни исследовалась с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) (Приложение 2). Опросник содержит 21 вопрос. Шесть вариантов ответов оцениваются в баллах от 0 до 5, лучший вариант ответа 0 баллов, худший- 5 баллов. Окончательный результат опроса оценивается по сумме всех баллов. Подсчитанное количество баллов отражает общее восприятие больным жизни, своего состояния и оценку проводимой терапии. Работа с опросником проводилась больными самостоятельно при очередном визите и до осмотра врачом и проведения каких-либо исследований. В итоге набранная сумма баллов может быть от 0 до 105 баллов. Большая величина качества жизни свидетельствует о более низком уровне качества жизни, а меньшая - о более высоком уровне качества жизни.
Для определения физических возможностей пациента использовалась функциональная классификация Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA). Для объективной оценки функционального класса ХСН использовался 6 -минутный тест ходьбы и пиковое потребление кислорода по данным спировелоэргометрии. 6- минутный тест ходьбы (6МТ) проводился в специально размеченном коридоре отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности (длина коридора 35 метров). После 15 - минутного отдыха проводился тест, во время которого больной за 6 минут должен был преодолеть максимально возможное количество метров в максимальном темпе. Процедура проводилась по стандартной методике (Opasich). Суть метода заключается в измерении пройденной пациентом дистанция за 6 минут в метрах. Перед тестом больной тщательно инструктировался о методике и смысле его проведения. Затем пациент в обычном темпе проходил размеченную дистанцию туда и обратно. При необходимости пациент мог отдохнуть в любое время проведения теста, и эта пауза также включалась в 6 минут. В случае возникновения выраженной одышки или головокружения тест прекращался досрочно. Дистанция, пройденная пациентом за 6 минут являлась критерием определения его функциональных возможностей и соответственно функционального класса ХСН. Пациенты способные преодолеть за бминут: от 426 до 550 м соответствуют I ФК ХСН, от 300 до 425 м - II ФК ХСН, от 150 до 300 м - III ФК ХСН и менее 150 м- IV ФК ХСН. Спировелоэргометрия
Для проведения нагрузочного теста использовали велоэргометр Ergometrics 900 фирмы Elema (Германия). Неинвазивный анализ параметров газообмена производился в покое и в течение всей нагрузки с использованием газоанализатора Oxycon Pro фирмы Jaeger (Германия). Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХСН, в положении сидя, начиналась с 30 Вт и непрерывно-ступенчато увеличивалась каждую минуту на 10 Вт при скорости выкручивания педалей 60 оборотов в минуту. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым. В исследование включались только те пациенты, которые прекращали нагрузку из-за одышки и/или мышечной усталости. Пациенты, прекращавшие нагрузку вследствие возникновения опасных нарушений ритма сердца в исследование не включались. Выполнение нагрузки проводилось под постоянным мониторированием ЭКГ в 12-ти отведениях. Каждые 2 минуты измерялось АД и ЧСС. Рассчитывался общий объем выполненной нагрузки (Вт) и продолжительность времени нагрузки (ВН) в секундах. Система тщательно калибровалась перед каждым измерением. Потребление кислорода (V02), продукция углекислого газа (VC02), минутная вентиляция (VE), вентиляторные эквиваленты для кислорода (VE/V02), углекислого газа (VE/VC02), и дыхательный коэффициент RQ (VC02/V02) одновременно выдавались на экран компьютера каждые 30 секунд. За анаэробный порог принимался уровень потребления кислорода при дыхательном коэффициенте RQ (VC02/V02), равном 1,0. За пиковое потребление кислорода (V02) принималось значение V02, полученное в последние 30 секунд нагрузки. При этом потребление кислорода 18-22 мл/мин/м2 соответствует I ФК ХСН, 14-18 мл/мин/м2 - II ФК ХСН, 10-14 мл/мин/м2 - III ФК ХСН и менее 10 мл/мин/м2 - IV ФК ХСН. 2.2.4. Эхокардиографическое исследование.
ЭхоКГ выполняли по стандартным рекомендациям с оценкой систолической функции ЛЖ на приборе HDI 5000 SonoCT (Нидерланды). Определяли конечно-систолический размер (КСР, см) и конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР, см), конечно-систолический объем (КСО, мл) и конечно-диастолический объем (КДО, мл) объемы ЛЖ с расчетом ФВ (%). Структуры сердца визуализировались при «В»- и «М»-сканировании по общепринятой методике. «В»- режим использовали для общей оценки расположения строения и функции структур сердца, а также для измерения объемных параметров сердца и фракции выброса левого желудочка (ЛЖ). Исследование проводилось в положении пациента лежа на левом боку. Для количественной оценки объемных показателей и глобальной сократимости ЛЖ мы использовали метод Симпсона (Simpson s), который правильнее называть методом дисков. В основе метода лежит реконструкция ЛЖ из 20 дисков -срезов ЛЖ на разных уровнях. Для измерения объемных показателей в обеих проекциях ЛЖ делится на 20 дисков а( и bj одинаковой высоты; площади дисков (ai х ЬХл/4) суммируются, сумма умножается затем на длину левого желудочка. Метод предпологает получение взаимно перпендикулярных изображений в двух- и четырехкамерной позициях. После получения и замораживания изображения в обеих проекция в фазу систолы и диастолы внутренний контур ЛЖ выделяется курсором, после чего аппарат автоматически рассчитывает объемные показатели ЛЖ. За нарушение систолической функции принимали уровень ФВ ЛЖ менее 40 %, подсчитанный методом двухмерной ЭхоКГ по Simpson.
Влияние статинов на клиническое состояние и качество жизни больных
Параллельно росту толерантности к физическим нагрузкам, через 6 месяцев терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиологии отмечалось уменьшение объемов левого желудочка: КСО и КДО ЛЖ со 194 мл до 171 мл (р=0,001) и с 281 мл до 242 мл (р=0,003), соответственно. Уменьшение объемов сердца сопровождалось достоверным ростом ФВ ЛЖ, что в абсолютных цифрах составило 5,5% (р=0,0001) (Табл. 6).
В группе контроля через 6 месяцев наблюдения достоверных изменений объемов ЛЖ и сократительной способности миокарда ЛЖ выявлено не было. (Табл. 5). Таблица 5. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ХСН на фоне приема статинов. М (sd). Статины Р Контроль Р исходно 6месяцев Исходно 6 месяцев КДО, мл 281±65 242±48 0,003 265± 57 283±65 0,059 КСО, мл 194 ±63 171±44 0,001 198± 54 206± 59 н.д. ФВ ЛЖ,% 29,07±6,2 34,53±7,9 0,0001 28,77±6,93 28,54±5,80 н.д. Достоверность различий между группами лечения и контроля сохранялась к концу наблюдения (р 0,05).
В подгруппе ИБС на терапии симвастатином отмечалось сокращение КДО ЛЖ на 21 мл (с 275 мл до 254 мл) (р=Ю,04), при одновременном уменьшении КСО ЛЖ на 6 мл (со 192 мл до 186 мл) (р=0,02). Прирост ФВ ЛЖ в абсолютных цифрах составил соответственно 3,7% (р=0,02) к концу периода наблюдения. В подгруппе контроля наоборот, достоверно увеличивались объемы сердца: КДО ЛЖ на 37 мл (с 251 мл до 288 мл) (р=0,001), при одновременном росте КСО ЛЖ на 8 мл (со 190 мл до 198 мл) (р=0,04). Параллельно увеличению КДО и КСО ЛЖ, отмечалось снижение ФВ ЛЖ 30,9 до 28,6 % (р=0,2). К концу наблюдения разница между подгруппами лечения и контроля была достоверна (р 0,05) (Табл. 6). Таблица 6. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ХСН и ИБС на терапии симвастатином. М (sd). Симвастатин Р Контроль Р исходно 6месяцев Исходно 6 месяцев КДО, мл 275±58 254±48 0,04 251± 53 288±44 0,001 КСО, мл 192 ±64 179±49 0,02 190±48 198±40 0,04 ФВ ЛЖ,% 31,1±4,6 34,8±7,8 0,02 30,9±8,1 28,6±2,6 н.д. В контрольной подгруппе ДКМП достоверных изменений объемов полостей сердца и ФВ ЛЖ отмечено не было. (Табл. 7).
Через 6 месяцев в подгруппе лечения аторвастатином было выявлено уменьшение объемов при параллельном росте сократительной способности миокарда ЛЖ. Так отмечалось сокращение КДО ЛЖ с 278 мл до 244 мл (р 0,00006), при одновременном уменьшении КСО ЛЖ со 211 мл до 183 мл (р 0,0003). Наблюдался прирост ФВ ЛЖ, что в абсолютных цифрах составило 7% (р 0,00042). К концу наблюдения разница между подгруппами была достоверна (р 0,05) (Табл. 7). Таблица 7. Динамика КДО, КСО и ФВ ЛЖ у больных ДКМП в исследовании. М (sd).
Особый интерес представляла оценка концентрации мозгового натрийуретического пептида, а именно его N-терминального предшественника NT-proBNP. Уровень NT-proBNP достоверно снижался у больных ХСН на терапии статинами к концу периода наблюдения с 1039,5 до 787,5 пг/мл (р=0,001). В контрольной группе статистически значимых изменений показателя зафиксировано не было: 918 исходно и 879 пг/мл через 6 месяцев наблюдения (р=0,41). (Рис. 11).
Концентрации NT-proBNP значимо снижались в обеих подгруппах больных ДКМП (Табл. 8). Так в подгруппе контроля динамика показателя была 1027 пг/мл исходно и 881 пг/мл к концу периода наблюдения (р=0,02). В подгруппе лечения аторвастатином она была более значимой - с 1135,5 пг/мл до 629,5 пг/мл (р=0,005), где А-156,5 была у больных контрольной подгруппы, а Л-515,0 у подгруппы лечения аторвастатином. Таблица 8. Динамика NT-proBNP у больных ИБС и ДКМП на терапии статинами. Med (25%; 75%).
Одной из задач нашего исследования являлась изучить влияние проводимой терапии на активность норадреналина, динамику которого оценивали у больных группы ДКМП. Снижение концентраций норадреналина в периферической плазме (Рис. 12) было статистически значимым через 6 месяцев терапии статинами: с 430 пг/мл до 202 пг/мл (р=0,002), что достоверно (р=0,013) отличало данную подгруппу от пациентов, принимавших стандартную терапию ХСН, где уровень определяемого норадреналина не менялся (исходно 382пг/мл, к концу наблюдения - 391 пг/мл), (р=0,7).
По данным суточного мониторирования ЭКГ достоверно уменьшалось общее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) к концу периода наблюдения в подгруппе лечения аторвастатином: с 1350 до 334 за сутки (р=0,003), что сопровождалось достоверным уменьшением эпизодов неустойчивой ЖТ (р=0,015), максиального количества комплексов на ЖТ (р=0,001). На стандартной терапии ХСН у больных ДКМП наоборот, общее количество ЖЭ увеличилось с 852 до 1764 (р=0,03), равно как и частота эпизодов неустойчивой ЖТ (р=0,02). Достоверных улучшений основных параметров суточной ВРС как спектральных, так и временных, в обеих подгруппа зарегистрировано не было (Табл. 9).
У пациентов ХСН ишемической и неишемической этиологии, находящихся на терапии статинами, в процессе лечения наблюдались снижение общего холестерина на 24% (с 5,46±0,98 до 4,04±0,83 ммоль/л, р=0,000001), ЛПНП-холестерина на 27% (с 3,26±0,79 до 2,35±0,30 ммоль/л, р=0,000001). Достоверно снижался уровень триглицеридов с 2,00 ммоль/л до 1,35 ммоль/л (р=0,02). Достоверность различий уровня ОХ, ЛПНП и ТГ сохранялась между группами к концу наблюдения. Уровень ЛПВП рос (1,10±0,26 ммоль/л исходно и 1,16±0,30 ммоль/л к концу исследования), достигнув статистической значимости (р=0,001), однако через 6 месяцев наблюдения различий между группами не отмечено (р=0,75). В группе контроля значимых изменений этих показателей не было (Табл. 10).
Влияние статинов на желудочковую эктопическую активность и показатели суточной вариабельности ритма сердца
На фоне приема аторвастатина наблюдалось достоверное улучшение среднего ФК ХСН с 2,35 до 1,85 (р 0,01), и большинство больных завершили исследование в I и II ФК; уменьшались баллы по МОКЖ с 38 до 29 (р 0,05). Улучшение переносимости физических нагрузок отражалось в увеличении величины пройденной дистанции на 39м (р 0,05), росте пикового потребления кислорода с 15,57 до 17,57 мл/мин/м2 (р 0,001).
Как описывалось раннее, снижение толерантности к физическим нагрузкам у больных ХСН происходит не только по причине нарушений центральной гемодинамики, но и изменений периферического звена, а именно скелетной мускулатуры и периферических сосудов.
Одним из факторов лежащим в нарушении периферического звена является гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов в мышечной ткани [148]. Таким образом, можно предположить, что улучшение эндотелиальной функции периферических сосудов, показателей центральной гемодинамики, а также аницитокиновое влияние аторвастатина смогло повлиять на кислородное обеспечение физических нагрузок у больных с ХСН в нашем исследовании.
В выполненном нами исследовании на терапии аторвастатином достоверно улучшалась сократительная способность левого желудочка, за счет уменьшения объемов сердца, прирост ФВ ЛЖ в подгруппе аторвастатина в абсолютных цифрах составил 7% (р 0,001).
Параллельно с уменьшением объемов полостей левого желудочка достоверно снижался уровень мозгового натрийуретического пептида с 1039,5 до 787,5 пг/мл (р 0,001). Как оговаривалось раннее, стимулом для высвобождения мозгового натрийуретического пептида из накопительных гранул и миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца. По мнению ряда авторов стимуляторами секреции натрийуретических пептидов могут быть и цитокины [149]. Хочется отметить, что в нашем исследовании не только уменьшение объемов полостей сердца, но и снижение уровня цитокинов сопровождалось достоверным снижением уровня NT-proBNP.
Влияние аторвастатина на уровень норадреналина, желудочковую эктопическую активность и показатели вариабельности ритма сердца больных ХСН неигиемической этиологии. Еще одним важным результатом нашего исследования явилось достоверное снижение концентраций норадреналина на терапии аторвастатином по сравнению с подгруппой стандартного лечения ДКМП. Так концентрация норадреналина в подгруппе приема аторвастатина снизилась с 430 пг/мл до 202 пг/мл к концу 6-месячного периода наблюдения (р 0,01). В недавно выполненном исследовании уже продемонстрирована способность аторвастатина модулировать симпатовагальный баланс в сторону снижения активности симпатического звена. Исследователями было показано достоверное снижение уровня плазменного норадреналина у больных ХСН ишемической этиологии на терапии 80 мг аторвастатина [153]. Возможными механизмами, объявсняющими снижение симпатоадреналовой актвиности на терапии статинами в нашем исследовании, могут быть по крайней мере следующие два момента. По результатам нашей работы терапия аторвастатином достоврено улучшала состояние эндотелиальной фунции сосудов периферического кровообращения, что опосредованно реализуется в улучшении функционального состояния мышц скелетной мускулатуры. Как известно при ХСН метабо- и механорецепторы скелетной мускулатуры являются мощным стимулом активации афферентного звена симато-адреналовой системы [155,156] Можно предположить, что улучшение периферического кровотока и как слдедствие улучшение функционального состояния поперечно-полосатой мускулатуры снижает активность метабо- и механорецепторов, что реализуется в снижении общего тонуса симпатоадреналовой систмемы.
Еще одним возможным объяснением снижения симпатоадреналовой активности на терапии аторвастатином у больных ДКМП может быть улучшение систолической функции левого желудочка и как следствие улучшение центральной гемодинамики, что опосредовано должно приводить к снижению активности кардио- и пульмональных барорецепторных рефлексов, которые также являются одним из центральных компонентов активации С АС.
В литературе описано несколько потенциальных центральных механизмов воздействия статинов на автономную нервную систему в условиях сердечной недостаточности.
Первый из них реализуется за счет восстановления соотношения АТ-П и оксида азота. АТ-П и оксид азота на уровне центральной нервной системы являются основными модуляторами симпатического тока к сердцу и на периферию. Причем в норме оксид азота оказывает сдерживающее тоническое действие, но при ХСН его содержание оказывается сниженным, что в значительной мере объясняет повышение симпатической активности вследствие стимулирующего действия АТ-П. Блокада образования АТ-П на терапии статинами теоретически должна сопровождаться снижением центральной симпатической активности. В экспериментах на кроликах Gao и соавт. продемонстрировал, что в условиях сердечной недостаточности повышен уровень AT-II в ядрах головного мозга, отвечающих за роботу автономной нервной системы. Терапия симвастатином приводила к снижению уровня АТ 107 П. Более того, симвастатин снижал синтез мРНК и экспрессию рецепторов АТ-II, а так же уровень НАДФ-оксидазы. Это приводило к редукции оксидативного стресса в ядрах головного мозга, отвечающих за регуляцию симпато-адреналовой активности [104].
![Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4716/175318.png "Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Сироткин Сергей Александрович")
![Клиническое значение нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии [Электронный ресурс]](/i/i/4269/206176.png "Клиническое значение нарушений гемореологии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии [Электронный ресурс] Россошанская Светлана Игоревна")