Введение к работе
Актуальность проблемы. Согласно результатам многочисленных исследований кардиоваскупярные нарушения - наиболее частая причина смерти больных с ХПН, как до начала лечения с замещением функции почек, так во время диализной терапии и после трансплантации почек (Волгина Г.В., 2000; Шишкин А. Н., 2003; McMahon A.C.etal, 2002). К началу диализа примерно половина пациентов имеет клинические признаки сердечно-сосудистой патологии (Foley R.N. etal, 1998; BaigentC, 2000).
Патологические процессы в миокарде при ХПН включают развитие гипертрофии, интерстициального миокардиального фиброза, атакже изменения интрамиокардиальных артериол и капиллярного ложа (Смирнов А.В. и соавг., 2003; AmannK. etal., 1997; Levin А., 1999). Перечисленные структурные и микрососудистые изменения миокарда, свойственные уремии, способствуют уменьшению перфузии миокарда (Ishikawa М., 1998), изменению его метаболизма: перераспределению кальция внутри кардиомиоцитов (Quing D.P. etal., 1999), нарушениюадренергического ответа(Dhein S. etal., 2000), окислительных процессов (Hatori N., 2000) и энергодефициту (Cortassa S., et al., 2003). Эти структурные и функциональные сдвиги в миокарде приводят со временем к систолической и диастолической дисфункции. В настоящее время нет единого мнения о причинах и механизмах развития уремической кардиомиопатии (Шишкин А.Н., 2003; AlpertM.A., 2003). Различные факторы могут способствовать повреждению миокарда при уремии: гипертензия, анемия, электролитные нарушения, ацидоз, гиперлипидемия, атеросклероз, уремические токсины. Широко обсуждается роль изменения синтеза и метаболизма оксида азота в формировании сердечно-сосудистых осложнений ХПН (Asaslii К. etal., 2000; VariziN.D.,2001).
Таким образом, уремическая кардиомиопатия является мультифакториальной, и механизмы ее формирования базируются преимущественно на неспецифических и, в ряде случаев, потенциально обратимых процессах. Одновременное существование этих факторов на протяжении длительного времени и определяет специфический характер ремоделирования миокарда.
Сердечно-сосудистым заболеваниям при ХПН посвящены многие клинические исследования, но ясности в вопросах формирования нарушений, стабилизации и декомпенсации сердечно-сосудистой системы при хронической патологии почекдо настоящего времени нет. В этой связи наиболее перспективными являются экспериментальные исследования, дающие возможность более детально подойти к решению клинических вопросов нефрологии.
Несмотря на успехи в лечении больных с уремией с помощью диализа и пересадки почек, проблема сердечно-сосудистых осложнений ХПН остается актуальной и на сегодняшний день (Смирнов.А R , 7001; Zavy A.S .Л 998).
Возможности патогенетического также далеко не исчерпаны. ,
Одним из часто используемых препаратов в нефрологии является фуросемид, обладающий кроме диуретического действия, способностью увеличивать синтез оксида азота (Werner G. et al., 1994), влиять на кинетику кальция в кардиомиоцитах (Rubin J., Kessler G., 1995). Ввиду имеющихся неблагоприятных эффектов и противоречивых литературных данных о влиянии диуретика на течение ХПН к применению фуросемидадо настоящего времени однозначного отношения нет.
Патогенетические подходы к лечению ХПН сочетаются с применением предупреждающей и своевременно корригирующей терапии, направленной на замедление прогрессирования почечной недостаточности и уменьшение явлений уремической интоксикации. Лечебному питанию больных с ХПН как в додиализном периоде, так и при заместительной терапии придается важное значение (Кучер А.Г., 1997; SorokaN. etal, 1998). Широкое распространение получило использование соевых протеинов, оказывающих благоприятное действие натечениеХПН и замедляющих развитие ее осложнений. Несмотря на возрастающий интерес к применению соевых продуктов длительные исследования, в которых прослеживалась бы динамика функционального состояния сердечно-сосудистой системы как у пациентов с ХПН, так и у экспериментальных животных отсутствуют.
Цель работы: исследование состояния механической активности миокарда крыс при экспериментальной ХПН и оценка влияния на эту функцию фуросемидаи селективной высокобелковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760.
Задачи исследования:
1. Исследовать изменение сократительной активности миокарда крыс при формировании экспериментальной ХПН в режиме с физиологической последовательностью механических нагрузок.
2. Исследовать особенности процесса расслабления миокарда при формировании ХПН, как наиболее раннего признака функционального повреждения сердца.
3. Исследовать ритмоинотропные характеристики миокарда крыс с экспериментальной ХПН с целью оценки состояния внутриклеточных структур, ответственных за гомеостаз кальция в кардиомиоцитах.
4. Исследовать действие фуросемида на механическую активность миокарда крыс при формировании ХПН.
5. Исследовать механическую активность миокарда крыс с ХПН, содержащихся на диете с добавлением соевого изолята Supro-760.
Новизна полученных данных..
1. Использование режима с физиологической последовательностью нагрузок для оценки механической активности миокарда крыс с экспериментальной ХПН впервые позволило в однородной по изометрическим показателям группе животных с ХПН 1 степени выделить две подгруппы, отличающиеся по сократительной активности и способности миокарда к расслаблению.
2. В опытах in vivo установлен кардиоггротективный эффект фуросемида при экспериментальной ХПН, выражающийся в уменьшении степени типертр о фии миокарда и в улучшении показателей его механической активности.
3. В опытах in vitro впервые обнаружено, что фуросемид обладает способностью ускорять процесс расслабления миокарда.
4. У крыс с экспериментальной ХПН установлено нефропротективное действие селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят S"upro-76G.
5. Впервые обнаружено кардиопротективное свойство селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят Зцрто-760, обусловленное тенденцией к нормализации сократительной активности и восстановлением процессов релаксации миокарда крыс с эксперимента льной ХПН.
Научно-практическая значимость работы.
Результаты исследования способствуют углублению представлений о функциональном резерве миокарда и его компенсаторных механизмах при формировании уремической кардиомиопатии. Выявлен кардиотропный эффект хорошо известного диуретика фуросемида, что может быть дополнительным обоснованием для использования его в практике у больных с ХПН в качестве препарата с патогенетическим механизмом действия. Установленные в эксперименте кардионефропротективные свойства селективной белковой диеты с добавлением соевого изолята Supro-760 позволяют рекомендовать данную пищевую добавку к широкому использованию в рационе питания больных с ХПН. В работе получены дополнительные доказательства целесообразности ранней профилактики вторичного гиперпар атиреоз а при ХПН.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У крыс с экспериментальной ХПН функциональный резерв гипертрофии миокарда незначителен.
2. Нарушения расслабления миокарда отмечаются на раннем этапе развития уремической кардиомиопатии.
3. Фуросемид обладает кардиопротективным действием, заключающимся в восстановлении процесса расслабления миокарда укрыс сХПН 1 степени.
4. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят Supro-760, у животных с экспериментальной ХПН оказывает кардиопротективный эффект, проявляющийся в нормализации сократительной активности и улучшении процессов релаксации миокарда.
5. Применение селективной белковой диеты укрыс с экспериментальной ХПН замедляет темпы нарастания почечной недостаточности.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, Россия, 1997), на международной научной конференции "Актуальные проблемы современной медицины11 (Минск, Беларуссия, 1999), на IVконференции нефрологов северо-запада России с участием специалистов из западно-европейских стран (Имарта, Финляндия, 1995), на VI конференции нефрологов северо-запада России (Вологда, Россия, 2000), на съезде нефрологов России (Москва, 1999), на заседании проблемной комиссии кафедры пропедевтики внутренних болезней совместно с кафедрой патофизиологии СПбГМУ. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, представленных в шести главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Библиографический список литературы содержит49 источников на русском языке и 216 на иностранных языках.
