Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 .Обзор литературы 10
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Критерии отбора больных 36
2.2. Клиническая характеристика больных 38
2.3. Протокол исследования 39
2.4. Методы исследования
2.4.1. Измерение офисного АД 41
2.4.2. Стандартная ЭКГ покоя 43
2.4.3. Суточное мониторирование АД 43
2.4.4. Суточное мониторирование ЭКГ 47
2.4.5. Эхо-Кардиография 47
2.4.6. Лабораторное определения сывороточных концентраций ММР-ІиТІМР-1 50
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Результаты исследования уровней ММР-1 и ТІМР-1: исходные значения, динамика на фоне лечения, связь с клиническими показателями ...52
3.1.1. Оценка исходных значений уровней ММР-1 иТ1МР-1 53
3.1.2. Анализ влияния гипотензивной терапии на уровни ММР-1, иТІМР-1 в общей группе 54
3.1.3. Оценка взаимосвязи уровней ММР-1 и ТІМР-1 с клиническими показателями 57
3.2. Результаты ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ: исходные значения, динамика на фоне лечения, корреляционные связи с уровнями ММР-ІиТІМР-1 . 59
3.2.1. Исходные показатели ЭКГ покоя и их динамика на фоне гипотензивной терапии 59
3.2.2. Оценка взаимосвязи показателей ЭКГ покоя с сывороточными концентрациями ММР-1 и TIMP-1 60
3.2.3. Исходные показатели суточного мониторирования ЭКГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии 61
3.2.4. Анализ взаимосвязи показателей суточного мониторирования ЭКГ и сывороточных концентраций ММР-1 иТ1МР-1 63
3.3. Результаты суточного мониторирования АД: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и TIMP-1 .65
3.3.1. Исходные показатели суточного мониторирования АД и их динамика на фоне гипотензивной терапии 65
3.3.2. Оценка взаимосвязи показателей суточного мониторирования-АД с уровнями ММР-1 иТІМР-l 67
3.4. Результаты эхокардиографии: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и ТІМР-1.
3.4.1. Исходные показатели эхокардиографии, традиционной и тканевой допплерографии и их динамика на фоне гипотензивной терапии 76
3.4.2. Взаимосвязь показателей эхокардиографии, традиционной и тканевой допплерографии суровнями ММР-1 и ТІМР-1 79
3.5. Оценка динамики сывороточных концентраций ММР-1 и ТІМР-1 в группах больных, принимавших верогалидЕР и сотагексал 87
Глава 4. Обсуждение результатов 97
В ы воды 112
Список литературы 114
Приложение 137
- Критерии отбора больных
- Результаты исследования уровней ММР-1 и ТІМР-1: исходные значения, динамика на фоне лечения, связь с клиническими показателями
- Результаты ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ: исходные значения, динамика на фоне лечения, корреляционные связи с уровнями ММР-ІиТІМР-1
- Результаты суточного мониторирования АД: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и TIMP-1
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гипертоническая болезнь является одним из самых распространенных заболеваний и представляет серьезную социальную проблему [2,30]. Проспективные исследования последних лет показали, что прогноз при гипертонической болезни (ГБ) во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов-«мишеней» и в первую очередь сердца [4,26,75,174]. Такое поражение сердца включает в себя гипертрофию и фиброз, морфологически проявляющиеся изменениями геометрии и массы миокарда, а так же увеличением содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани [34,66,181,193].
Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца. Но такая процедура требует инвазивного вмешательства, что значительно ограничивает ее применение. В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркеров синтеза и деградации миокардиального коллагена. Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровень сывороточного маркера деградации коллагена - матриксной металлопротеиназы 1 (ММР-1) и уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP-1) у больных ГБ. В проведенных исследованиях было продемонстрировано, что TIMP-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда [58,116,121,133].
Наиболее ранним предвестником гипертрофии левого желудочка и миокардиального фиброза, обусловливающего повышение ригидности стенки левого желудочка у больных ГБ считается нарушение диастолической функции левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка и диастолическая дисфункция способствуют повышению давления в левом предсердии, усилению проявлений естественных инволютивных фиброзных
изменений и увеличению дисперсии рефрактерных периодов в устье легочных вен, что, по современным представлениям, является одной из главных причин возникновения фибрилляции предсердий [109].
При оценке эффективности терапии АГ крайне важно оценивать состояние массы миокарда ЛЖ и ее изменения, которые могут быть обусловлены уменьшением выраженности фиброзных изменений или уменьшением размеров миоцитов с увеличением относительного содержания коллагена, жесткости миокарда, ведущих впоследствии к снижению сократительной функции сердца.
Таким образом, большой интерес представляет изучение взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями гипертрофии и диастолической дисфункции, а так же влияния различных групп гипотензивных препаратов на выраженность фиброзных процессов у больных гипертонией и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Цель исследования:
Изучение взаимосвязи между уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1 и поражением сердца, а так же оценка динамики этих показателей на фоне гипотензивной терапии у больных ГБ в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Задачи:
1.Определить уровни сывороточных маркеров фиброза ММР- 1 (матриксной металлопротеиназы-1), TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеиназы-1) у больных гипертонической болезнью в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Оценить показатели гипертрофии и диастолической дисфункции по данным двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ.
Изучить корреляционные связи между уровнями ММР-1, TIMP-1 и основными клиническими показателями, показателями ЭКГ покоя, суточного мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования АД.
Изучить взаимосвязь между уровнями ММР-1, TIMP-1 и показателями гипертрофии, диастолической дисфункции двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ.
Провести анализ динамики уровней концентраций ММР-1 и ее ингибитора на фоне гипотензивной терапии антагонистом кальциевых каналов и р-адреноблокатором.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые изучались уровни матриксной металлопротеиназы-1 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 у больных АГ, осложненной пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Впервые доказано наличие корреляционных связей уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями суточного мониторирования АД: с пульсовым АД, вариабельностыо САД, пульсового АД, индексами нагрузки АД, продолжительностью проведения возбуждения по предсердиям.
Доказана связь уровней TIMP-1 с индексом массы миокарда ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки, неблагоприятными типами ремоделирования миокарда. Оценена связь уровней ММР-1 и TIMP-1 с показателями ДДФ ЛЖ.
Впервые проведена оценка динамики уровней ММР-1 и TIMP-1 на фоне лечения верапамилом и соталолом.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Для достижения регресса поражений сердца, в частности, улучшения диастолической дисфункции левого желудочка требуется снижение среднесуточного артериального давления ниже 127/79 мм Hg.
Для лечения больных гипертонической болезнью и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий препаратами первого выбора могут служить верапамил и соталол, обеспечивающие как снижение АД, так и значительное уменьшение количества пароксизмов фибрилляции предсердий.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ. Автор осуществлял набор пациентов для научного исследования,
самостоятельно производил следующие исследования: ЭКГ покоя, суточное
мониторирование АД, суточное мониторирование ЭКГ, анализ данных
эхокардиографии и лабораторного определения уровней ММР-1 и TIMP-1
иммуноферментным методом. Интерпретация полученных результатов и их
статистическая обработка также осуществлена автором.
Критерии отбора больных
Обследовано 88 больных с гипертонической болезнью и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП). Диагноз гипертонической болезни ставился на основании критериев, предложенных комитетом экспертов ВОЗ. Частота пароксизмов фибрилляции предсердий составляла не менее 1-2 раз за 4 недели, предшествующие включению в исследование.
Критериями исключения являлись: постоянные формы нарушения ритма сердца, любые формы полиморфной желудочковой тахикардии или наличие эпизодов длительной (более 30 сек) мономорфной желудочковой тахикардии;
- наличие в анамнезе синкопальных состояний, вызванных приступом аритмии (суправентрикулярной или желудочковой);
- синдром WPW;
- постоянный прием амиодарона;
- наличие противопоказаний к приему верапамила и соталола (наличие АВ блокады 2-3 степени, систолическая форма сердечной недостаточности с фракцией выброса менее 40-45%, неблагоприятная наследственность по синдрому удлиненного QT, исходный QT корригированный 440 мсек, прием препаратов, удлиняющих интервал QT (атропин, антидепрессанты, эритромицин, фенотиазины, пробукол), бронхиальная астма, сахарный диабет, декомпенспровапная недостаточность кровообращения, тяжелые поражения периферических артерий и др.);
- заболевания печени, хронические заболевания легких, онкологические, системные и ревматические заболевания;
- ИБС, клинически значимая патология клапанов (критический стеноз аорты или митрального отверстия, выраженная недостаточность аортального или митрального клапана); некорригированные электролитные нарушения (гипо- или гиперкалиемия, пшомагниемия); гипертиреоидизм;
- высокий уровень трансаминаз (более 2-3 раз от верхней границы нормы) или мочевины ( 15 ммоль/л);
- психические заболевания, алкоголизм, наркомания.
После тщательного отбора больных с учетом критериев исключения в исследование вошло 53 больных. Исходное контрольное обследование осуществлялось в амбулаторных условиях по единому плану и протоколу у всех отобранных больных на фоне предварительной отмены гипотензивной терапии. Больным проводилось измерение артериального давления, электрокардиографическое обследование (ЭКГ), суточное мониторирование АД (СМАД), суточное (холтеровское) мониторирование ЭКГ (ХМ), эхокардиографическое исследование сердца с традиционной и тканевой допплерографией, измерение сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1.
Лечение гипотензивными препаратами проводилось в течении 12 недель. За этот период 11 больных досрочно прекратили лечение по социальным показаниям. Таким образом, исследование завершила группа больных из 42-х человек. Впоследствии после получения значений сывороточных концентраций ферментов было решено не включать в общие результаты показатели исследования 3-х больных (см. раздел «Результаты»). В связи с этим, представлена клиническая характеристика 39 больных, показатели исследования которых составили окончательные результаты.
Согласно «Рекомендациям Комитета Экспертов ВОЗ» выделялись больные с I, II и III степенями артериальной гипертонии (уровень САД = 140-159, 160-179 и 180, уровень ДАД = 90-99, 100-109 и 110 мм.рт.ст. соответственно). С АГ I степени было 20 больных (51%), со Н-й -17 (44%) и с III степенью - 2 человека (5%). Средний уровень САД составил 158±0,84 мм.рт.ст., средний уровень ДАД-94±0,77. Изолированная систолическая гипертония (САД 140, ДАД 90) наблюдалась у 4-х больных (10%). Средняя продолжительность пароксизмальной формы фибрилляции председий составила 4+1,54 года. Частота приступов ФП колебалась от ежедневных до 2 раз в месяц, продолжительность приступов составляла от нескольких минут до 24 часов. Средняя ЧСС в момент приступа была 93-99+1,28 ударов в минуту. При объективном исследовании избыток массы тела (индекс Кетле более 29,0) отмечался в 51% случаев.
Протокол исследования был одобрен экспертной комиссией по вопросам медицинской этики терапевтического факультета РМАПО ГОУ ДПО ФЗ и СР. Перед включением в исследование пациент знакомился с протоколом исследования и подписывал добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты исследования уровней ММР-1 и ТІМР-1: исходные значения, динамика на фоне лечения, связь с клиническими показателями
В группе больных, принимавших сотагексал (20 человек) через 3 месяца лечения препарат в дозе 320 мг\сутки получали 5 человек (25%), в дозе 160-240 мг\сутки-14 больных (70%), в дозе 160 мг\сутки-1 больной (5%). В группе больных, принимавших верогалидЕР (19 человек) через 3 месяца терапии препарат в дозе 480 мг\сутки получали 6 человек (31 %), в дозе 240-360 мг\сутки- 13 больных (69%). Основные клинические показатели до и после лечения в общей группе представлены в таблице 1. Оценка исходных значений уровней сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1.
Изначально было обследовано 42 пациента, однако после получения значений концентраций ММР-1 и ее ингибитора было решено не включать в результаты исследования значения уровней ММР-1 и TIMP-1 3-х больных. У этих больных показатели ММР-1 были в 3 раза выше средних значений и динамика их на фоне лечения отличалась от динамики ММР-1 других пациентов, что вероятно было обусловлено наличием не диагностированных заболеваний, которые вызывали резкое повышение активности металлопротеиназы-1.
Показатели сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1, полученные в нашем иследовании и референтные значения этих показателей представлены в таблице 2.
По данным, представленным в инструкциях наборов иммуноферментных анализов для определения концентраций ММР-1 и TIMP-1 фирмами - производителями, концентрации ММР-1 и ее ингибитора, определенные у 20 здоровых человек составляли 6,25-100 нг\мл и 92-116 нг\мл соответственно. Полученные значения концентраций ММР-1 в нашем исследовании приближались к нижним границам этих значений, в то время как уровни концентраций TIMP-1 оказались значительно выше.
При изучении взаимосвязи между исходными значениями концентраций ММР-1 и ТІМР-І в общей группе корреляционных зависимостей обнаружено не было: г = 0,27; р = 0,087. Результаты анализа влияния гипотензивной терапии на уровни сывороточных концентраций ММР-1 и ТІМР-І в общей группе. Показатели концентраций металлопротеиназы и ее ингибитора до и после лечения в общей группе представлены в таблице 3. Распределение значений концентраций ММР-1 и TIMP-1 до и после лечения в общей группе демонстрируют рисунки 1 и 2. После лечения, также как и до лечения, корреляционной связи между уровнями MMP-I и TIMP-1 выявлено не было: г = 0,08; р = 0,59.
При анализе связи между значениями концентраций ММР-1 до и после лечения были обнаружены достоверные прямые корреляционные зависимости: г = 0,58; р 0,001. Прямые зависимости были выявлены и при анализе связей уровней TIMP-1 до и после лечения: г = 0,58; р 0,001. Такие корреляционные связи указывают на воспроизводимость концентраций ММР-1 и ее ингибитора до и после лечения.
При исследовании изменений уровней концентраций ММР-1 на фоне гипотензивной терапии было выявлено, что среднее значение концентраций ММР-1 после лечения незначительно увеличилось (на 4,3%), значение медианы увеличилось в большей степени (на 10,7%). Однако, достоверных различий между уровнями концентраций металлопротеиназы до и после лечения в общей группе обнаружено не было: z=0,16 (критерий Вилкоксона), р = 0,86 (показатель достоверности).
Среднее значение уровней концентраций TIMP-1 после лечения увеличивалось (на 3,9%), значение медианы практически не изменилось (увеличение составило 0,26%). Различие между уровнями концентраций TIMP-1 до и после лечения оказалось статистически не значимым: z= 0,71, р = 0,47.
Так же, не было обнаружено достоверных различий между уровнями ММР-1 и ее ингибитора на фоне терапии отдельно в группах больных, принимавших верогалидЕР и сотагексал. Результаты этого анализа представлены в разделе 3.5. Оценка взаимосвязи сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1 с клиническими показателями.
При исследовании связей между уровнями концентраций ММР-1 и TIMP-1 и такими клиническими показателями как возраст, значения клинического САД и ДАД, длительность АГ, частота и продолжительность приступов фибрилляции предсердий, индекс массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер корреляционных зависимостей выявлено не было.
При сравнительном анализе уровней ММР-1 и ее ингибитора в группах больных с разными степенями АГ статистически значимых различий уровней ферментов не обнаружено . При проведении сравнительной оценки сывороточных уровней ММР-1 и TIMP-1 в группе мужчин и группе женщин достоверных различий выявлено не было (таблица 6).
Результаты ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ: исходные значения, динамика на фоне лечения, корреляционные связи с уровнями ММР-ІиТІМР-1
На исходной ЭКГ покоя у 38 больных выявлялся синусовый ритм со средней ЧСС-68±15 уд\мин., у 1-го больного была зарегистрирована фибрилляция предсердий со средней ЧСС-129 уд\мин. Средняя длительность QT корригированного составила 420±0,04 мсек. Суправентрикулярной или желудочковой экстрасистолии ни у одного больного выявлено не было. Гипертрофии ЛЖ по критериям Соколова-Лайона отмечена у 2-х больных (5%), по Корнельским критериям - у 5 больных (13%) и на основании обоих показателей- у 1-го больного (3%). Признаки гипертрофии левого предсердия наблюдались у 2-х больных (5%).
Динамика некоторых показателей ЭКГ покоя на фоне гипотензивной терапии представлена в таблице 7. Оценка взаимосвязи показателей ЭКГ покоя с уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1.
При анализе взаимосвязи между уровнями ММР-1, ее ингибитором и показателями ЭКГ, зарегистрированными в 12 стандартных отведениях (ЧСС, амплитудой зубцов R и S, продолжительностью интервалов и сегментов, индексами Соколова-Лайона, Корнельскими индексами) были выявлены лишь отрицательные корреляционные зависимости между уровнями ММР-1 и величиной интервала и сегмента PQ (г = - 0,3, р = 0,049; г = - 0,32; р = 0,049 соответственно).
Был произведен сравнительный анализ уровней концентраций ММР-1 и TIMP-1 между группами больных, имеющих ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка (7 человек) и больных, не имеющих таких признаков (32 человека). Различий в этих группах между значениями концентраций ММР-1 и ее ингибитора выявлено не было (таблица 8).
Таблица 8. Клинико-лабораторная характеристика больных в зависимости от наличия ЭКГ- признаков ГЛЖ.
Оценка исходных показателей суточного мониторированпя ЭКГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии.
Средняя продолжительность записи Холтеровского ЭКГ мониторированпя в контрольном периоде составила 23,2±0,31 часов. Средняя ЧСС за сутки среди всех больных - 79±1 ударов в минуту, максимальная ЧСС-127±1 и минимальная ЧСС-54+1 ударов в минуту. Пароксизмы фибрилляции предсердий были зарегистрированы у 11 больных (28%). Длительность приступов варировала от 30 минут до 6 часов. Минимальная ЧСС в момент приступа в среднем составляла 52±0,1 ударов в минуту, максимальная ЧСС- 136±2 ударов в минуту. Нарушения ритма сердца по типу наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС) отмечались у всех больных со средним количеством их наджелудочковые экстрасистолы, у 26 пациентов (66%)- одиночные и парные экстрасистолы. Эпизоды нестойкой наджелудочковой тахикардии (НЖТ) наблюдались у 19 больных (48%). Наличие желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) было отмечено у 27 больных (70%) со средним количеством их - 54+23. Из них у 24 больных (62%) были выявлены только одиночные желудочковые экстрасистолы, у 3-х пациентов (8%) зарегистрированы как одиночные желудочковые экстрасистолы, так и эпизоды парной экстрасистолии. Пароксизмы неустойчивой мономорфной желудочковой тахикардии (ЖТ) были 371+36 экстрасистолы. У 13 пациентов (44%) регистрировались только одиночные выявлены у 3-х больных (8%) со средним количеством их - 2,5±0,7. Ни у одного из пациентов признаков нарушения сшюатриалыюй, атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости выявлено не было. Периоды безболевой депрессии сегмента ST наблюдались у 6 больных (15%) в среднем 6±0,9 эпизодов за сутки. Динамика основных показателей суточного мониторирования ЭКГ представлена в таблице 9. Анализ корреляционных связей между показателями суточного мониторирования ЭКГ и уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и ее ингибитора.
При исследовании связей между уровнями концентраций металлопротеиназы-1 и ее ингибитора с показателями Холтеровского мониторирования (значениями ЧСС, депрессии сегмента ST, показателями эктопической активности) корреляционных зависимостей выявлено не было. Коэффициенты корреляций и показатели достоверности связей данного анализа следующие: 1 .Минимальная ЧСС за 24 часа:
ММР-1 - г = - 0,02; р = 0,91; TIMP-1 - г = - 0,06; р = 0,72; 2.Максимальная ЧСС за 24 часа: ММР-1- г = - ,02; р = 0,9; TIMP-1- г = - 0,2; р = 0,21; 3.Средняя ЧСС за 24 часа: ММР-1- г = - 0,004; р = 0,98; TIMP-1- г = - 0,2; р = 0,28; 4. Суммарная длительность пароксизмов ФП (час): ММР-1- г = - 0,06; р = 0,68; TIMP-1- г = - 0,07; р = 0,64; 5. Количество одиночных наджелудочковых экстрасистол за 24 часа: ММР-1 -г = - 0,02; р = 0,92; TIMP-1 - г = 0,26; р = 0,1; 6. Количество парных наджелудочковых экстрасистол за 24 часа: ММР-1- г = -0,14; р = 0,37; TIMP-1- г = 0,07; р = 0,67; 7.Суммарная длительность пароксизмов наджелудочковой тахикардии (час): ММР-1- г = -0,15; р = 0,35; TIMP-1- г = -0,1; р = 0,53; 8. Количество одиночных желудочковых экстрасистол за 24 часа: ММР-1- г = 0,07; р = 0,64; TIMP-1- г = 0,12; р = 0,45; 9. Количество парных желудочковых экстрасистол за 24 часа: ММР-1- г = -0,1; р = 0,53; TIMP-1- г = -0,26; р = 0,1; Ю.Суммарная длительность пароксизмов желудочковой тахикардии (час): ММР-1- г = 0,15; р = 0,34; TIMP-1- г = 0,06; р = 0,72; 10. Количество эпизодов депрессии сегмента ST: ММР-1- г = -0,07; р = 0,67; TIMP-1- г = -0,06; р = 0,7; 11. Суммарная длительность депрессии сегмента ST: ММР-1 - г = -0,06; р = 0,69; TIMP-1 - г = -0,06; р = 0,7.
При проведении сравнительной оценки сывороточных уровней ММР-1 и TIMP-1 в группе больных с выявленными депрессиями сегмента ST (п=6) и группе больных без наличия депрессий сегмента ST (n = 33) достоверных различий уровней ММР-1 и ее ингибитора выявлено не было: ММР-1- р = 0,57; TIMP-1- р = 0,69 .
Результаты суточного мониторирования АД: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и TIMP-1
Среди всех больных, участвовавших в исследовании (39 человек), большинство составили пациенты с сохраненным двухфазным ритмом АД («dipper»)-57%. У 31% больных отмечено недостаточное снижение АД в ночные часы («non-dipper»), у 3% - чрезмерное снижение АД в период сна («over-dipper»). У 9% больных отмечалось устойчивое повышение АД в ночные часы («night-peaker»). Среди больных, принимавших верогалидЕР 42% относились к группе «dipper», столько же к «non-dipper», 5% больных - к «over-dipper» и 11% составляли группу «night-peaker». Среди больных, принимавших сотагексал, 70% относились к группе «dipper», 20% - к группе «non-dipper», 10% больных составляли группу «night-peaker», больных с повышенным снижением ночного АД - «over-dipper» не наблюдалось.
Оценка взаимосвязи показателей СМАД с уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1.
При изучении взаимосвязи сывороточных концентраций ММР-1 с показателями суточного мониторирования АД в общей группе были выявлены отрицательные корреляционные зависимости с гипертоническим индексом времени ДАД в ночные часы и нормированным индексом площади ДАД в ночные часы (рисунок 3). При анализе значений сывороточных концентраций TIMP-1 с показателями СМАД были обнаружены следующие связи: - положительные связи со значениями пульсового АД в течении разных периодов суток (день, ночь, 24 часа) (рисунок 4); - прямые зависимости со значениями вариабельности систолического АД, пульсового АД (рисунок 5), двойного произведения за 24 часа; а так же со степенью ночного снижения ЧСС; - отрицательная корреляционная связь с ДАД за сутки (рисунок 6) и с ЧСС в ночной период. Коэффициенты корреляций и показатели достоверности выявленных связей представлены в таблице 12. Следует напомнить, что не было выявлено корреляционных связей между уровнями ММР-1 и TIMP-1 и значениями офисного АД. При измерении офисного артериального давления действует много случайных факторов, что может обуславливать плохую воспроизводимисть результатов.
После получения ряда корреляционных связей в общей группе все больные были разделены на 2 подгруппы в зависимости от средних уровней САД и ДАД ночью и днем в соответствии с классификацией по программе Dabl (программа обработки и интерпретации данных СМАД, распространенная в большинстве стран Европы) [38] (приложение 3). В первую подгруппу вошли 23 человека с АГ I степени (САДд=141-156, ДАДд=91-100, САДн=126-135, ДАДн=76-85 мм.рт.ст.). Вторую подгруппу составили 16 больных с АГ II и III степенями (САДд 156, ДАДц 101, САДн 136, ДАДн 86 мм.рт.ст. В этих подгруппах так же, были проанализированы связи между показателями СМАД и значениями содержания металлопротеиназы-1 и его ингибитора. В 1 подгруппе корреляционных связей обнаружено не было, в то время как во 2-й подгруппе были обнаружены несколько связей, найденных в общей группе, а так же новые корреляционные зависимости (таблица 14). Итак, в подгруппе больных со II и III степенью АГ были выявлены положительные связи уровня ТЇМР-1 со значениями пульсового АД за 24 часа (рисунок 7), пульсового АД в ночные часы, вариабельностью пульсового АД за 24 часа; отрицательные связи уровня ММР-1 с величинами индексов нагрузки давлением. Найденные корреляционные связи были сильнее аналогичных связей в общей группе, но разница между коэффициентами корреляций была не достоверной. С высокой степенью достоверности (р 0,01) были выявлены положительные связи концентраций ММР-1 со степенью ночного снижения САД (СНС САД) и ДАД (СНС ДАД) (рисунок 8,9).
Так же был произведен анализ взаимосвязи уровней концентраций ММР-1 и ее ингибитора с показателями СМАД в общей группе после 3-х месяцев лечения верогалидомЕР и сотагексалом. Аналогично результатам анализа связей исходных показателей СМАД с исходными уровнями ММР-1 и TIMP-1, при анализе связи этих данных после 3-х месяцев лечения были обнаружены прямые корреляционные зависимости между уровнями TIMP-1 и значениями пульсового АД за сутки, дневные часы, вариабельностью двойного произведения за сутки. Однако, разница между коэффициентами корреляций этих связей до лечения и после была статистически незначимой: р=0,46; 0,48 и 0,42 соответственно. Были найдены и новые связи, не выявленные при анализе исходных данных в общей группе, в частности, прямая взаимосвязь между уровнями TIMP-1 и величиной САД за сутки и дневные часы, гипертоническим индексом времени САД за сутки и гипертоническим нормированным индексом площади САД за сутки. Взаимосвязей значений концентраций ММР-1 с показателями СМАД обнаружено не было. Коэффициенты корреляций и показатели достоверности связей между уровнями TIMP-1 и показателями СМАД после 3-х месяцев гипотензивной терапии представлены в таблице 15.
